医学精品课件:肿瘤标志物的临床解析.ppt

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1、肿瘤标志物的临床解析,恶性肿瘤,世界(WHO) 年新发恶性肿瘤患者 390万 年死亡恶性肿瘤患者 430万 每10个死亡者中就有1个死于恶性肿瘤 心、脑血管病 意外事故 恶性肿瘤,恶性肿瘤,国内 城市年总死亡率 588/10万/年 恶性肿瘤年死亡率 129/10万/年 21.87% 农村年总死亡率 646/10万/年 恶性肿瘤年死亡率110/10万/年 17.25% 呼吸系统疾病 心、脑血管病 恶性肿瘤,肿瘤标志物 (tumor markers,TM),1978年NCI提出 1979年确认并开始使用 TM是表示肿瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物质 TM主要是指那些在血液、体液及组织中可检测

2、到的与肿瘤相关的物质,这些物质达到一定的水平时能揭示某些肿瘤的存在。 TM的临床意义: (1)诊断 (2)复发(3)判断疗效(4)预后,常用肿瘤标志物,甲胎蛋白(AFP) 癌胚抗原(CEA) 糖类抗原(CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4) 2-微球蛋白( 2-MG) 铁蛋白(Ft) 细胞角质素片段抗原21-1(CYFRA21-1) 神经元特异性烯醇化酶(NSE) 鳞状上皮癌相关抗原(SCC-Ag) 前列腺特异抗原(PSA) 前列腺酸性磷酸酶(PAP) 核基质,甲胎蛋白(AFP),AFP 1963年 肿瘤胎蛋白 卵黄囊和肝细胞合成 妊娠100天高峰 出生后下

3、降 几个月-1年内降至正常水平 参考值 400ng/ml 原发肝癌 近20% AFP正常 (2)病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP400ng/ml,甲胎蛋白(AFP),(3)内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝转移者AFP可升高 (4)妇女妊娠3个月后,AFP开始升高,7-8个月时达高峰,一般在400ng/ml以下,分娩后3周恢复正常 妊娠期AFP异常升高,胎儿神经管缺损、畸形?,癌胚抗原(CEA),CEA 1965年 结肠癌血清中发现 具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白 最初被认为是结/直肠癌的特异性肿瘤标志物 CEA在消化道外的肿瘤:肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌等也存在。 参考值:

4、15ng/ml(RIA法),癌胚抗原(CEA),临床意义: (1)CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等,其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。 (2)肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高。 (3)癌症越晚期,CEA越高,阳性率不高 (4)体积越大,CEA越高 (5)转移者,CEA高,癌胚抗原(CEA),(6)腺癌敏感,其次是鳞癌和低分化癌,分化程度越高阳性率越高 (7)正常人吸烟者CEA升高 (8)癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高,糖类抗原50(CA50),1983年 广谱肿瘤标志物

5、参考值 20U/ml 临床意义: (1)肝、肺、胃、结/直肠、胰腺、胆囊、肾、子宫、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等 (2)肺炎、肾炎、胰腺炎、结肠炎等某些感染性疾病血清CA50升高 (3)某些溃疡性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的现象。,糖类抗原125(CA125),CA125 1983年 卵巢浆液性囊腺癌细胞免疫小鼠,+骨髓瘤杂交=单克隆抗体 OC125 OC125识别的抗原为CA125 参考值 35U/ml 临床意义: (1)卵巢癌血清CA125升高,阳性率61.4%; 治疗有效CA125下降;复发CA125升高先于症状;CA125是判断疗效和复发的良好指标。,糖类抗原

6、125(CA125),(2)其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率。 宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌 43% 胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 结/直肠癌34% 乳腺癌40% (3)其他非恶性肿瘤,也有不同程度的升高,但阳性率较低;如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等 (4)在许多良性和恶性胸、腹水中发现CA125升高 (5)早期妊娠,也有CA125升高,糖类抗原15-3(CA15-3),1980s,对乳腺癌的诊断和治疗随访有一定价值,但在乳腺癌的早期敏感性较低是其不足 参考值 28U/ml 临床意义: (1)乳腺癌患者CA15-3升高, 乳腺癌初期的敏感性 60% 乳腺癌晚

7、期的敏感性 80%,糖类抗原15-3(CA15-3),CA15-3对乳腺癌的疗效观察、预后判断,复发和转移的诊断有重要价值 (2)其他恶性肿瘤也有一定的阳性率 如:肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等 (3)肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病,阳性率一般10%,糖类抗原19-9(CA19-9),1979年 胚胎期间的胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织也存在这种抗原,但正常人组织中含量甚微。 检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标,对监测病情变化和复发有很大意义。 参考值 37U/ml,糖类抗原19-9(CA19-9),临床意义: (1)胰

8、腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌,CA19-9明显升高,尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%,是重要的辅助诊断指标,但早期诊断价值不大。 (2)胃癌的阳性率 50% 结/直肠癌的阳性率60% 肝癌的阳性率65%,糖类抗原19-9(CA19-9),(3)其他恶性肿瘤也有一定的阳性率 如:乳腺癌、卵巢癌、肺癌等 (4)某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高,如:急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等 (5)CA19-9的检测对上述肿瘤的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断均有重要意义。,糖类抗原242(CA242),血清中的CA242在非鳞状组织中比鳞癌水平高 在小细胞肺癌中的分布与疾病状

9、态相关,与疗效有关 对腺癌的检出率CA242高于CEA,两者联合检测会提高肿瘤检测的敏感性 参考值: 12U/ml,糖类抗原242(CA242),临床意义: (1)胰腺癌、胆管癌CA242的阳性率高达88%-100% (2)肺腺癌阳性率76% 直肠腺癌阳性率79% 食管和乳腺癌阳性率为62% 小细胞肺癌的阳性率为50% 肺鳞癌的阳性率为9% (3)假阳性率较低,只有5%,糖类抗原72-4(CA72-4),CA72-4 1981年 参考值:6U/ml 临床意义: (1)胃癌的阳性率65-70%,有转移者更高 (2)结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率 (3)CA72-4

10、还可作为治疗后随访的指标 以及复发和预后的判断,2-微球蛋白( 2-MG),2-MG 1968年 在肾小管病变患者尿中分离而获得的。 2-MG是构成细胞膜上组织相容性抗原(HLA)的一部分,在正常细胞新陈代谢中与HLA分离后释放入血。 2-MG起源于人体间质、上皮细胞和造血系统的正常细胞以及恶性肿瘤细胞 参考值: 2.5mg/L 临床意义: (1)急、慢性单核细胞和慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌、胃癌、胰腺癌、结/直肠癌、肺癌、乳腺癌等血清2-MG 升高;,2-微球蛋白( 2-MG),(2)肾小球疾病血清2-微球蛋白( 2-MG)升高,肾小管病变尿2-微球蛋白( 2-MG)升高; (

11、3)免疫性疾病血清2-微球蛋白( 2-MG)升高,铁蛋白(Ft),铁蛋白(Ft) 1937年分离得到的含铁蛋白质 生理作用:具有强大的结合和储备铁的能力 由人体网状内皮细胞分泌,人体内的2/3的铁在肝、脾、骨髓和肠黏膜细胞中 某些肿瘤细胞也可合成并释放铁蛋白 铁蛋白(Ft)的含量能反映肝脏储铁量和体内储铁总量,铁蛋白(Ft),参考值:男性 20-280 ug/L 女性 12-145 ug/L 临床意义: (1)肝癌、肺癌、胆管癌、胰头癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系肿瘤、脑肿瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、非何杰金氏病等SF升高 (2)输血或铁剂治疗SF升高 (3)再障、溶血性贫血

12、、地中海贫血SF升高 (4)原发性含铁血黄素沉积症SF升高,铁蛋白(Ft),(5)结缔组织病SF升高 (6)各种肝脏疾病及慢性肾衰SF升高 (7)感染性疾病SF升高 (8)脑脊液Ft的测定有助于脑部疾病的诊断 (9)缺铁性贫血SF下降,细胞角质素片段抗原21-1(CYFRA21-1),血清CYFRA21-1是指细胞角蛋白19的片段(CK19),角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物。 CK19主要分布在单层上皮细胞,如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜、输尿管及肺泡上皮。 参考值: 3.3 ug/L,细胞角质素片段抗原21-1(CYFRA21-1),临床意义: (1)鳞状上皮细胞癌、非小细胞肺癌、大细

13、胞肺癌、肺癌、腺癌、小细胞肺癌,转移性肺癌血清CYFRA21-1升高 (2)子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌血清CYFRA21-1升高 (3)血清CYFRA21-1值与肿瘤的进展程度和组织分型相关,神经特异性烯醇化酶(NSE),NSE是神经母细胞瘤的肿瘤标志物 NSE也是小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物 参考值 15 ug/L 临床意义: (1)小细胞肺癌的鉴别诊断、监测效果、复发 (2)神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等 (3)神经内分泌肿瘤 NSE升高 如:嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等,鳞状上皮癌相关抗原(SCC-

14、Ag),1977年 子宫颈鳞状细胞癌中获得 参考值: 2.5 ug/L 临床意义: (1)SCC-Ag在子宫颈癌、肺癌、食道癌、头颈部癌等各种鳞癌中升高 子宫颈癌的阳性率 80% 肺鳞癌的阳性率 46.5% 食道癌的阳性率 31% 监测疗效、复发、转移、预后等 (2)肝炎、肝硬化、肺炎、肾衰、结核等,有一定的SCC-Ag阳性率,前列腺特异抗原(PSA),1973年 PSA存在于前列腺上皮细胞的胞浆中 参考值: 35岁 1.6 ug/L 36-45岁 2.0 ug/L 46-55岁 3.1 ug/L 56-66岁 5.4 ug/L,前列腺特异抗原(PSA),临床意义: PSA是目前广泛应用于前列

15、腺癌的肿瘤标志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺产生,是组织特异性抗原,而非癌特异抗原。 良性前列腺增生症(BPH)时,血清PSA可增高;小型前列腺癌时PSA可无明显增高,即血清PSA在前列腺癌诊断中的敏感性和特异性仍有待提高。 目前常把总PSA的阈值定为4.0 ug/L,采用相关指标来改善PSA的特异性。如:,前列腺特异抗原(PSA),PSA密度(PSAD) 移行区PSA密度(PSA-TZ) 游离和结合PSA分别测定 PSA产生速率(PSAV) 分龄PSA参考值 良性前列腺增生相关性PSA(BPSA) 前列腺特异性膜抗原(PSMA) 综合评价指数(IPCa),前列腺特异抗原(PSA),

16、PSA的分龄参考值,前列腺特异抗原(PSA),虽然妇女没有前列腺器官,PSA也存在于几种女性组织和体液中,具有临床应用价值。PSA阳性乳腺癌患者治愈率较高。乳头溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危险性。 (1)前列腺癌血清PSA升高,阳性率在50%-80% (2)前列腺增生、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统的疾病也可见血清PSA升高 良性前列腺增生血清中游离PSA的比例是显著增高的。,前列腺特异抗原(PSA),(3)PSA水平随年龄的增加而增加,一般以每年0.04ug/L的速度递增。 (4)PSA水平与前列腺的体积有关,但两者并不具有相关性。 (5)有关前列腺损伤的各种检查均可引起PSA的明显升高。

17、,前列腺酸性磷酸酶(PAP),PAP是前列腺分泌的唯一酶类 参考值: 2.5ug/L 临床意义: (1)前列腺癌血清PAP升高,是前列腺癌诊断、分期、疗效观察及预后的重要指标。 (2)前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。,核基质,核基质(NM)是指间期细胞核经非离子去垢剂、高盐抽提及核酸酶消化等处理,依次去除胞核脂质、可溶性组蛋白及染色质后的参与亚核结构。 核基质对染色质的组成、DNA复制、转录及基因表达等具有重要调控作用。 核基质蛋白(NMPs)具有组织细胞特异性及肿瘤相关性。 前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、头颈部肿瘤、宫颈癌、骨肉瘤、肝细胞癌、肾癌、膀胱癌等肿瘤均有NMPs的变化。,

18、常见恶性肿瘤的实验室诊断,胃癌的实验室诊断 肠癌的实验室诊断 肝癌的实验室诊断 肺癌的实验室诊断 卵巢癌的实验室诊断 甲状腺癌的实验室诊断 乳腺癌的实验室诊断 膀胱癌的实验室诊断 前列腺癌的实验室诊断 胰腺癌的实验室诊断 垂体瘤的实验室诊断,胃癌的实验室诊断,肺癌、胃癌 目前缺乏特异性的血清学诊断方法。血清学诊断多采用多指标的联合测定,进行综合判断 常用于诊断胃癌的标志物 CEA 、CA724、CA19-9、CA50、AFP、CA242、 2-MG、胃癌抗原、组织多肽抗原等,胃癌的实验室诊断,单一标志物的应用 阳性率60%的TM:CEA、CA724、CA19-9、 2-MG、CA50、胃癌抗原

19、 其余TM的阳性率50% 除CA72-4和胃癌抗原外,其他特异性差 单独作为胃癌的诊断、鉴别诊断、疗效及预后评估的指标尚难满足临床应用的要求,联合检测能提高胃癌的检出率,可达80%以上。,胃癌的实验室诊断,多项TM的联合检测 联合检测 检出胃癌的阳性率 MG-Ag+CA72-4 86.5% CEA+CA19-9+CA72-4 70%-95% CEA+CA50 56.7%-81.2% MG-Ag+CA19-9 70% CEA+CA19-9 60%-64.4% CEA+CA24-2+CA50 83.8% CEA+CA19-9+CA50 68%-77.3% CA50+AFP+CEA+ 2-MG 82

20、.4%,胃癌的实验室诊断,CA72-4、CA242、CEA、MG-Ag 四种TM联合检测为最佳组合,必要时可增加检测CA19-9,以其中两种阳性即判为阳性,或其中一种为阳性,结合影象学检查即可诊断。,肠癌的实验室诊断,肠癌是严重威胁人类健康的一种疾病,近年发病率逐年上升。 大肠癌的发病率仅次于肺癌、胃癌居第三位。在西方国家居恶性肿瘤死亡率的第二位,中国的第五位。 常用的诊断结/直肠癌的TM CEA CA50 CA242 TPA CA19-9 2-MG SF等,肠癌的实验室诊断,单一TM的应用 CEA 52.5% TPA 82% CA50 64% SF 60% CA19-9 58% 2-MG 6

21、0% CA24-2 50%,肠癌的实验室诊断,多项TM的联合检测 CEA+CA50+CA19-9 其中两种阳性即判为阳性,或其中一种为阳性,结合影象学检查即可诊断。,肝癌的实验室诊断,肝细胞癌或原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一,肝癌恶性度大,死亡率高,提高5年生存率的关键是早发现、早治疗。 单一TM的应用 AFP的特异性和敏感性较高 ,可高达85%-90% CA50 50% SF 77% CEA 62%-75% 2-MG 72%,肝癌的实验室诊断,多项TM的联合检测 AFP+AIF+AFU联合测定可使肝癌的检出高达96%以上,若结合影象学检查即可明确诊断。,肺癌的实验室诊断,肺癌是常见的恶性肿

22、瘤,属于最难治的实体瘤之一,发病率逐年上升,死亡率在各类恶性肿瘤中居首位。5年生存率仅为13%,其中近60%的患者不能手术,大部分腺癌对化疗、放疗不敏感。 常用的与肺癌有关的TM SF CEA HCG ACTH CA125 NSE CYFRA21-1 SCC CA199 CA50 2-MG等,肺癌的实验室诊断,单一TM的应用 多项TM的联合检测 无法确定病理类型时: CEA NSE CYFRA21-1 ACTH SF CA125 CA50 SCLC:CEA ACTH NSE CA50 NSCLC:CYFRA21-1 CEA SCC 鳞癌:CYFRA21-1 SCC 大细胞肺癌:CYFRA21-

23、1 CA125 肺腺癌:CYFRA21-1 CEA 支气管肺癌:ACTH HCG,卵巢癌的实验室诊断,卵巢癌是女性生殖系统肿瘤仅次于宫颈癌、宫体癌的第三位妇科肿瘤,居女性恶性肿瘤的第六位,死亡率居妇科恶性肿瘤的第一位。 由于卵巢癌发病率逐年增高以及早、晚期预后差异显著,在临床上缺乏特异性的早期诊断方法,5年生存率仅15%-20%. 单项检测 CA125 75%-82% CEA 25%-58% CA19-9 CA72-4 2-MG有一定的阳性率,卵巢癌的实验室诊断,联合检测 CA125+CEA CA125在浆液性卵巢癌中常为阳性 CEA在黏液性卵巢癌中常为阳性CA125/CEA比值 卵巢癌916

24、+2564 非卵巢癌0.94+0.82 CA125+CA19-9+SF,甲状腺癌的实验室诊断,与甲状腺癌有关的肿瘤标志物 甲状腺滤泡细胞癌的TM:TG 甲状腺髓样癌的TM:CT CEA NSE,乳腺癌的实验室诊断,CA153 CEA SF TPA CA27-29 乳腺癌的实验室诊断 CA153+CEA+TPA+SF,膀胱癌的实验室诊断,NMP22,前列腺癌的实验室诊断,血清PSA及F-PSA测定无疑是前列腺癌肿瘤标志物的首选项目,特别是F-PSA/PSA比值意义最大。 当F-PSA/PSA比值F-PSA 10倍以上)是前列腺癌确诊的概率明显增高。,胰腺癌的实验室诊断,CA19-9 CA199+CA242+CEA,垂体瘤的实验室诊断,PRL LH FSH ACTH TSH GH,

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