1、1,高血压的诊断和治疗进展,青岛大学医学院附属心血管病医院 曹广智,个人主页：【杏林村】 电子信箱：Caogv 或 8517bz- 电话：办（0532）3863363或 3865385,3867284转8152,2,概况,高血压（ Hypertension ）是以体循环动脉压升高为主要表现的临床综合症，分为原发性高血压 （ Primary Hypertension，高血压病）和继发性高血压（ Secondary Hypertension ） ，在高血压患者中前者占95%以上，后者不足5%。原发性高血压的病因不明，目前认为是在一定的遗传背景下由于多种后天因素（包括血压调节异常、RAS异常、高钠、
2、精神神经因素、血管内皮功能异常、胰岛素抵抗、肥胖、吸烟、大量饮酒等）使血压的正常调节机制失代偿所致。它是世界上历史悠久、流行最广、危害最重、隐蔽最深的一种十分常见的心血管病。高血压和动脉硬化是引起人类心脑血管病的罪魁祸首。,3,我国高血压的患病率,我国是高血压大国，据1991年的调查结果推算目前高血压患者已达一亿五千万以上。高血压的患病率城市高于农村，北方高于南方，高原大于平原，青年期男性略大于女性，中年后女性稍高于男性。,4,青岛地区农村居民原发性高血压患病率2000年调查结果,共调查3700名，其中男1656名，女2044名。患病率随年龄增长而增长，39岁的女性患病率显著低于男性（P0.0
3、1）。中华心血管病杂志2001；29（3）：131.,5,高血压的诊断和分期,有关原发性高血压的诊断与分期，20年来国际上已有多次修订，国内自1979年第一版高等医学统编内科教材推荐采用1978年WHO标准以来，一致采用这个标准。最新的全国高等医药院校统编教材第五版已经采用1999年WHO及ISH（世界高血压联盟）关于高血压的诊断标准。,6,1999年WHO及ISH关于成年人高血压的诊断标准,注：当收缩压和舒张压分属于不同分级时，以较高的级别作为标准。,7,心血管病的危险因素,8,WHO1999决定治疗的危险度分级,注：10年内发生主要心血管病事件的危险性为：低危组15%，中危组15-20%，
4、 高危组20-30%，极高危组30%。,9,靶器官损害及与高血压有关的临床状况,10,高血压的急重症恶性高血压,1%5%中、重度高血压可发展为恶性高血压。 发病急骤，多见于中、青年。 血压显著升高，舒张压持续130mmHg. 头痛、视力模糊、眼底出血、渗出和视乳头水肿。 蛋白尿、血尿、管型尿及肾功能衰竭。 进展迅速，可死于脑卒中、心力衰竭及肾功能衰竭。,11,高血压的急重症高血压危象和高血压脑病,高血压危象：血压明显升高，表现头痛、烦躁、眩晕、恶心、呕吐、心悸、气急及视力模糊等，重者可出现心绞痛、急性左心衰竭（肺水肿）或高血压脑病。发作一般历时短暂，控制血压后可迅速好转，但易复发。 高血压脑病
5、：高血压病人发生急性脑循环障碍，引起脑水肿和颅内压升高产生的临床征象。临床表现为头痛、神志改变、烦躁、意识模糊，严重可出现抽搐、昏迷。,12,老年高血压的特点,60岁的高血压即为老年高血压。 50%以上为单纯收缩期高血压。 部分有中年时的高血压延续而来，属混合性高血压。 常有不同程度的靶器官损害，如：脑卒中、心力衰竭、心肌梗塞和肾功能衰竭。 易造成血压波动及体位性低血压，尤其服用降压药物时。,13,高血压危险性和抗高血压治疗必要性,长期血压升高9/5mmHg脑卒中发生率增加1/3；升高18/10mmHg增加1/2。 脉压80mmHg者脑卒中的相对危险性是脉压50mmHg的者的3-4倍 血压越低
6、，脑卒中危险性越小。不存在脑卒中危险性升高的阈值。 在血压正常范围内，血压水平亦与脑卒中的危险性呈正相关。其相关程度同高血压者无区别。 在已发生脑卒中的患者中，血压水平与再次卒中的发生也呈连续的正相关。,高血压与脑卒中,14,高血压危险性和抗高血压治疗必要性,血压水平与脑卒中相对危险性的关系在男性与女性之间无差别。 在脑卒中患者中脑出血占47-62%，脑血栓形成占21-46%，脑栓塞占9-20%，蛛网膜下腔出血占7- 12%。高血压脑出血50岁患者为多见，发病率约10.5%，国内病死率为44- 87%。脑出血的部位80%发生于大脑半球，20%发生于小脑和脑干，常见于大脑中动脉系统。 脑血栓的发
7、病高峰在60岁左右，发生于大脑中动脉43%，大脑前动脉5%，基底动脉7%，椎动脉7%，大脑后动脉9%，其它部位29% 。 抗高血压治疗可使脑卒中病死率下降42%。,高血压与脑卒中,15,高血压危险性和抗高血压治疗必要性,高血压与左室肥厚,左室肥厚（LVH）是持续性高血压常见并发症，其发生率25-30%。LVH导致心室壁僵硬，加速冠状动脉粥样硬化的进展，引起和加重心肌缺血，发生心绞痛、心肌梗塞、心律失常（LVH患者28%患者发生发作性室性心动过速）、舒张功能不全、猝死、充血性心力衰竭等。,16,高血压危险性和抗高血压治疗必要性,尸检发现，40-49岁高血压患者冠状动脉的硬化程度与非高血压患者60
8、-70岁相当。 高血压患者较血压正常者冠心病的病死率（ 0.32% ）高出5倍，且与血压升高的程度成正相关。 50%的男性和75%女性冠心病患者合并高血压，透壁性心肌梗塞患者60%有原发性高血压史。 抗高血压治疗可使冠心病的病死率降低14%。,高血压与冠心病,17,高血压危险性和抗高血压治疗必要性,高血压理想治疗试验与心脑血管病,高血压理想治疗（Hypertension Optimal treatment , HOT）结果表明，降压治疗平均血压达到138.5/82.6mmHg主要心脑血管事件包括致命或非致命的心肌梗塞、所有致命或非致命的脑卒中及所有其他心血管病的死亡危险性降低最明显。对于心肌梗
9、塞的危险性减少无明确的最低舒张压，收缩压降至142.2mmHg心肌梗塞的危险性下降最明显。,18,高血压危险性和抗高血压治疗必要性,高血压心力衰竭可分为急性和慢性，但以慢性者居多。 慢性心力衰竭表现为舒张功能不全和/或收缩功能不全，单纯舒张功能不全占13-42%。 在美国高血压已是心力衰竭的主要病因，心力衰竭患者中91%有高血压。 高血压并充血性心力衰竭者，平均生存时间：男1.37年，女2.5年；5年生存率：男24%，女31%。 积极控制高血压可使高血压性充血性心力衰竭的发生率降低55%。,高血压与心力衰竭,19,高血压危险性和抗高血压治疗必要性,血压正常偏高（135/85mmHg）者发生终末
10、肾功能衰竭的危险性较正常血压（120/80mmHg）的个体高出两倍。 高血压3级（180/110mmHg）的病人发生终末肾功能衰竭的危险性较正常血压个体高出12倍。,高血压与肾脏,20,我国城乡居民十大死亡原因（2002.5.24新华社）,21,动态血压检测的应用,动态血压监测（ABPM）可每隔15、30或60分钟自动测量血压一次，客观反应实际血压水平。 正常人的动态血压曲线呈双峰一谷（勺型），即夜间血压最低，清晨起床后迅速上升，6-10am及4-8pm各有一高峰，继之缓慢下降。明显靶器官损害、严重高血压及继发性高血压者昼夜节律可消失。 动态血压检测目前尚无统一的正常值标准。参考的正常上限标准
11、如下：24小时平均血压白昼均值10%，如降低10%，可认为昼夜节律消失。 可用于“白大衣高血压”的诊断。 评价抗高血压药物疗效。,22,原发性高血压人降压治疗的目标,将血压降至140/90mmHg以下。 对于中青年患者（60岁），高血压合并糖尿病或肾脏病变的患者，治疗应使血压降至130/85mmHg以下。,目前认为原发性高血压是一综合征，包括高血压，靶器官损害（尤其心、脑、肾及血管），血脂、血糖代谢异常，胰岛素抵抗等，因此其治疗在有效地控制血压的同时，也要注意逆转靶器官损害以减少并发症，降低病死率。由于血压与心、脑、肾并发症发生率呈线性关系，因此有效控制血压非常重要。,23,高血压的治疗程序（
12、正常高值、级和级患者）,注：TOD为靶器官损害。ACD为伴发的临床情况包括心血管病和肾脏疾病。,24,高血压药物治疗的用药原则,对轻、中度高血压，任何药物开始治疗时应从小剂量开始，以减少副作用。 尽量应用每日一次，作用持续24小时的长效药物。 合理选择联合用药以达到最大的降压效应、最少的副作用，一般情况下宁可联合应用非同类的第二各药物，而不增加第一药物的剂量。,25,选择抗高血压药物应注意的问题：,病人存在的心血管危险因素。 有无靶器官损害、冠心病、脑卒中、肾脏病、糖尿病等。 有无其他伴随疾病影响某种抗高血压药物的使用。 注意联合用药的相互作用，避免使用影响降压效果的药物。 药物降低心血管危险
13、的循证医学证据。 患者长期治疗的经济承担能力。,本着个体化的用药原则为病人选择适宜的药物，药物选择应考虑如下因素：,26,各类抗高血压药的临床应用,目前WHO和ISH推荐的抗高血压药有6种，即 利尿剂、受体阻断剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ATRA）和1受体阻断剂。其它抗高血压药由于副作用较多目前已较少应用，尤其不宜长期服用，如利血平（reserpine）、肼苯达嗪（hydralazine）、中枢性抗高血压药等。,27,WHO、ISH抗高血压药物选择的建议：,28,抗高血压药的临床应用利尿剂,1957年氯塞嗪（chlorothiazide）问世，30多
14、年来以氢氯噻嗪（双氢克尿塞,hydrochlorothiazide）为主的噻嗪类利尿剂一直是抗高血压药物的主力军之一，不论单用或与其他抗高血压药物联用，都有明确的疗效。 新型利尿剂吲达帕胺（寿比山,indapmide）的上市，使利尿剂在原发性高血压的治疗地位又有新的提高，它的特点是常用剂量仅表现为轻微的利尿作用，主要表现为血管扩张作用（该药具有钙拮抗作用），降压有效率在80%左右，且不具有传统利尿剂造成代谢异常的副作用，目前已在临床广泛应用。,29,抗高血压药的临床应用利尿剂的疗效,单药治疗：按一般推荐剂量，各类抗高血压药物的降压幅度大体相似，与安慰剂对比，通常单药治疗可进一步降低收缩压713
15、mmHg及舒张压48mmHg。 联合用药治疗：现有6类抗高血压药物，任何2种或几种联用，血压下降幅度大于任何一种药物单用。HOT试验证明联合用药十分有效。联合药物充分增加降压效应约比单药治疗大2倍，即血压16095mmHg患者若联合用药可使收缩压下降1222mmHg，舒张压下降812mmHg。 与利尿剂联用较好的组合是：利尿剂 受体阻断剂，利尿剂ACEI或ATRA，利尿剂钙拮抗剂。,30,抗高血压药的临床应用利尿剂的副作用,“心脏毒性” kaplan等认为氢氯噻嗪不能减少心肌梗塞发生率，美国多项危险因子干预试验发现原发性高血压人伴心电图异常者，用利尿剂后猝死增加。 低钾血症 大约减少血钾0.5
16、mmolL，有些病人可维持血钾在正常范围，但有10-15%的病人血钾可降至小于3.5mmol/L。 糖代谢异常 研究证明氢氯噻嗪可使空腹血糖增加，糖耐量下降并增加原发性高血压人的胰岛素抵抗。 脂代谢异常 氢氯噻嗪长期应用可引起脂肪代谢紊乱，主要是影响脂肪酶的活性，使甘油三酯分解代谢减少甘油三酯升高；也可引起轻度胆固醇增加。,31,抗高血压药的临床应用利尿剂应用注意事项,噻嗪类利尿剂治疗高血压，特别适用于轻中度原发性高血压人，老年人单纯收缩期高血压、肥胖及高血压合并心力衰竭的患者。 有糖耐量降低或糖尿病，伴有高尿酸血症或有痛风者及血肌酐大于290moll者不宜应用氢氯噻嗪。 在高血压急症时，用短
17、效利尿剂如速尿。长期治疗宜用吲达帕胺（indapmide）。氢氯噻嗪与钙拮抗剂或ACEI合用，可用小量，每日6.25-12.5mg日。螺内酯（安体舒通，spironolactone）常用于高血压合并心力衰竭的病人，氨苯蝶啶（triamterene）利尿作用较弱很少单独使用。 其副作用与剂量相关，因此，剂量宜小。 病人不可过度限钠，也不可高钠摄入，中度限钠，每天5-8克即可。 适量补钾，每天1-3克，或合并使用保钾利尿剂。服用吲达帕胺的病人一般不需要补钾。鼓励多吃富含钾的食物及水果，如芹菜，香蕉，桔汁等。,32,抗高血压药的临床应用 常用利尿剂基本情况汇总表(1),33,抗高血压药的临床应用 常
18、用利尿剂基本情况汇总表(2),34,抗高血压药的临床应用受体阻断剂,受体阻断剂降压安全、有效，价格便宜。单用一般能使收缩压下降1520mmHg, 可与利尿剂、钙拮抗剂及受体阻滞剂联合应用。但有心力衰竭的患者常用剂量的受体阻断剂应禁用，国外有报道用很小剂量对某些心力衰竭病人有效。国内尚少充分资料。对于有支气管肺部阻塞性疾患及周围血管病的病人，受体阻断剂亦应避免。,35,抗高血压药的临床应用受体阻断剂作用机制,受体阻断剂治疗原发性高血压的作用机制仍未完全明了，可能涉及中枢神经系统，抑制交感神经活性、肾素血管紧张素系统，血浆容量，血管扩张，前列环素，钙、心钠素及压力感受器的重新调整等。无内源性拟交感
19、活性（ISA，即在阻断受体的同时，具有部分受体激动作用）的降压效应是由于降低心脏排血量而不是降低周围血管阻力，具有血管扩张作用的受体阻断剂（即在阻断受体的同时，具有一定的受体阻断作用）如卡维洛尔降压作用则好于传统的受体阻断剂，具有中高度ISA的制剂如扎莫特罗（Xamoterol）降低心排血量的作用则较弱。非选择性受体阻断剂阻滞2受体导致周围血管阻力升高（不能对抗受体的血管收缩作用），在降血压作用上较1选择性阻断剂的效果差。,36,抗高血压药的临床应用受体阻断剂的作用过程,既往认为受体阻断剂生效时间较慢，需几周或几月，但近年用24小时动态血压监测证明如口服普萘洛尔在90分钟内即有明显血压下降。大
20、多数制剂的充分作用在1-2天之内即出现，而在停药后，（短期治疗）大约2周左右血压恢复到基线水平,37,抗高血压药的临床应用受体阻断剂的选择,血浆肾素活性（PRA）增高的病人应用受体阻断剂的效果最好，随年龄增长血浆肾素活性下降，对老年高血压患者受体阻断剂的效果较差。 血压取决于心排血量、血容量及周围血管阻力。因此，有中高度ISA的受体阻断剂对心排血量下降较小，其降血压效果亦较差。从理论上降压效应以无ISA的高度1选择性受体阻断剂最有效，比索洛尔（康可，博苏）就符合这个特点。,38,常用的受体阻断剂,39,抗高血压药的临床应用受体阻断剂的联合用药,在控制安静情况下血压方面，受体阻断剂的降压效应与利
21、尿剂、钙拮抗剂、受体阻滞剂及ACEI同样有效，但控制运动情况下的血压，优于其他制剂。据某些报导，受体阻断剂与ACEI联用，其效应不很满意，可能由于这两类药物在降血压机制上有共同之处，即作用于肾素血管紧张素系统的同一水平。通常受体阻断剂与二氢吡啶类钙拮抗剂联用，可以增加降压效应而且可以减少彼此的副作用。,有急症！,40,抗高血压药的临床应用受体阻断剂的副作用,常见副作用 疲劳的发生率约10-20%，在非选择性受体阻断剂中更为常见。肢体寒冷的发生率为10-20%，在寒冷季节尤其易恶化，但这种反应在有ISA的受体阻断剂较少见。在心功能不全及心脏传导系统功能障碍的患者可引起或加重心力衰竭和传导阻滞。
22、不常见的副作用 各种受体阻断剂都可能在哮喘患者发生支气管痉挛，但选择性越差可能性也越大。也可有胃肠不适、闪烁及视觉盲点等。 少见的副作用 肌肉痉挛及血浆CPK水平增高、皮疹、过敏、细微肌肉颤动，应用受体阻滞剂也可发生首剂综合征和停药综合征。,41,钙拮抗剂的临床应用前言,前几年关于钙拮抗剂的争论已基本平息，其引起胃肠出血、癌症和自杀的发生率增加没有充分证据，但短效制剂硝苯地平（每日大于30mg时）引起心肌梗塞病死率增加应引起临床的重视。目前，钙拮抗剂在原发性高血压及其它心脑肾血管病变防治中仍具有重要地位，它包括一大族化学结构、功能、对组织选择性及不同钙通道与结合位点各异的药物。,42,钙拮抗剂
23、的临床应用药理作用,对血管作用：新的第二代二氢吡啶类有高度血管选择性，舒张血管平滑肌，扩张冠状动脉，并改善侧枝循环，保护血管内皮细胞结构和功能完整、抗动脉硬化、抑制血管平滑肌细胞增生的作用。 对心脏作用：以非二氢吡啶类地尔硫卓和维拉帕米最为明显，具有负性肌力、负性频率和负性传导作用，对缺血心肌有保护及抗心肌肥厚作用。 对血流动力学影响：用药前血压越高，则降压幅度越大。二氢吡啶类尤其短效硝苯地平反射性引起交感神经兴奋最明显，长效制剂则较轻。非双氢吡啶类由于抑制窦房结自律性及房室结传导而减慢心率。还可抑制血小板聚集，增加肾血流。亲脂性的二氢吡啶类尼莫地平、尼卡地平在未明显降压时即可改善脑血流。 对
24、代谢效应：对钾无影响，但严重高血压大剂量应用硝苯地平可发生低血钾，长期应用可增加肾排钠，对血脂无明显影响。偶有报道，维拉帕米、地尔硫卓及硝苯地平在剂量较大或糖耐量下降的患者升高血糖。,作用于血管平滑肌及心肌组织中细胞膜上特异L型钙通道选择性阻滞Ca2+内流。,43,钙拮抗剂的分类,Ia类，二氢吡啶类，包括硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、尼索地平、尼伐地平、氨氯地平、非洛地平、拉西地平、伊拉地平等地平类药物； Ib类，苯噻氮唑类，包括地尔硫卓，克伦地平、二氯呋利； Ic类，苯烷胺类，维拉帕米、加洛帕米、噻帕米。,Ib及Ic类亦称非二氢吡啶类等。,按国际药理学联合会分类，选择性作用于L型钙通道的钙拮
25、抗剂，多数药物的结合部位在分子结构的1亚单位，根据1单位上不同的结合位点分为三个亚类：,44,钙拮抗剂的临床应用常用的钙拮抗剂,45,钙拮抗剂的临床应用常用钙拮抗剂的特点,硝苯地平：主要作用是血管扩张，特别是周围血管及冠状动脉，对心脏传导系统及心肌收缩无明显作用。最常见的副作用因血管扩张引起头痛、脸面潮红及心悸。因对肾小管作用，有抗钠利尿作用。踝部水肿并非体液贮留而是局部微循环的效应。主要适应症是高血压和心绞痛。不宜治疗心律失常。 维拉帕米：虽然也是血管扩张剂，但对房室传导，心率及心脏收缩力均有抑制作用。头痛、脸面潮红的副作用较二氢吡啶类少见，常引起便秘，因钙内流被阻滞肠道平滑肌高度松弛的结果
26、。房室传导阻滞及负性肌力作用，亦为可能的副作用，特别在房室传导障碍及心力衰竭病人。维拉帕米主要用于室上性心动过速，亦有效治疗心绞痛、高血压及肥厚型心肌病。 地尔硫卓：其药理作用于介于二氢吡啶类及维拉帕米之间，主要用于治疗心绞痛，也用于治疗室上性心动过速和控制慢性房颤的心室率。,46,钙拮抗剂在原发性高血压治疗中的适应症：,适用于各种类型的原发性高血压人； 尤其适用于高血压合并冠心病心绞痛、周围血管疾病； 老年原发性高血压； 高血压合并糖耐量异常者最好与ACEI合用； 原发性高血压合并肾脏损害。 妊娠期高血压（仍有争议）；,试验证明以钙拮抗剂为主长期治疗，加利尿剂、ACEI或受体阻断剂达到最佳控
27、制血压，可降低心脏、血管并发症和死亡率。,47,钙拮抗剂的临床应用新的二氢吡啶类钙拮抗剂,新的钙拮抗剂大多属于二氢吡啶类，也有少数新的苯烷胺类或苯噻氮唑类制剂。近20年出现的二氢吡啶类新药达20余种，同时还有缓释及控释硝苯地平、维拉帕米及地尔硫卓等。,氨氯地平血管选择性Ca2+阻滞剂 ，治疗剂量对心脏收缩力及房室传导作用无影响。其特点是：作用时间长，血浆半衰期35-50小时,每天一次用药即可。极少出现快速血管扩张的反射性心动过速耐受性好。生物利用度高，剂量间血浓度峰值波动少，血压波动少。主要用于治疗高血压和慢性稳定型心绞痛。可与受体阻断剂及/或利尿剂合用。对心力衰竭病人降低血浆去甲肾上腺素水平
28、，可用于心力衰竭的治疗。,48,钙拮抗剂的临床应用新的二氢吡啶类钙拮抗剂,控释硝苯地平为硝苯地平的控释剂型，口服利用度55 65%，2小时血浆浓度升高，6小时达最大血药浓度。其特点：口服降压可维持24小时，每日一次用药即可；起效快，降压平稳，较小血压波动；不容易引起反射性心动过速，长期用药不增加血浆去甲肾上腺素水平；明显改善高血压患者的生活质量。主要用于治疗高血压和心绞痛。长期用药可以显著抑制动脉粥样硬化进程，减少新生粥样硬化病灶的出现。,49,钙拮抗剂的临床应用新的二氢吡啶类钙拮抗剂,非洛地平 对血管也有高度选择性的钙拮抗剂，对冠脉、脑血管及外周血管均有扩张作用，作用强度与硝苯地平相似。缓释
29、剂型可每天服用一次，主要用于治疗轻、中度高血压，亦可用于重症原发性高血压。其效果已在高血压理想治疗国际性研究HOT试验中被证实。 拉西地平高度血管选择性，二氢吡啶类钙拮抗剂，特点是高脂溶性，能透过细胞膜内脂质，缓慢释放至周围的受体群，扩张周围血管及冠状动脉，温和降压，无心肌抑制作用。,50,钙拮抗剂的临床应用新的二氢吡啶类钙拮抗剂,尼卡地平对冠脉及外周血管都有较强的扩张作用，对冠脉血流增加44%，对心脏抑制作用较弱。适于治疗高血压合并冠心病，静脉制剂可用于高血压急症及术后高血压，数分钟之内即可起效。 尼索地平血管选择性比硝苯地平强100倍，扩张血管作用强4 16倍，对心脏及传导系统无作用，对冠
30、脉的扩张比外周更强，且增加侧支循环，可有效治疗慢性稳定型心绞痛及高血压。对心肌晕厥、冬眠心肌有保护作用。,51,钙拮抗剂的临床应用新的二氢吡啶类钙拮抗剂,伊拉地平:血管选择性为二氢吡啶中对钙通道结合部位亲合力最强的，对钙通道亲合力强弱顺序依次为伊拉地平、尼索地平、尼伐地平。 尼伐地平:该药与受体结合牢固，血浆半衰期与药物半衰期之间差距大，在血药浓度降得很低时，钙通道阻滞作用仍持续，每日一次，作用持续可达24小时。 尼莫地平:亲脂性比硝苯地平大，穿过血脑屏障选择作用强，对蛛网膜下腔出血、改善神经损伤有益。可用于缓解脑血管痉挛、保护脑细胞。特别适用于高血压合并脑血管疾病的患者。,52,血管紧张素转
31、换酶抑制剂（ACEI）,ACEI能安全有效地降低血压，目前种类较多。其对降低高血压患者心力衰竭发生率及病死率、延缓胰岛素依赖型糖尿病患者肾损害的进展尤其有蛋白尿时特别有效。主要副作用为干咳，发生率1530%，偶有致命性血管性水肿。,53,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）在高血压的应用作用机理,抑制循环中RAS； 抑制组织中的RAS； 减少神经末稍去甲肾上腺素的释放； 减少内皮细胞形成内皮素； 增加缓激肽和扩血管性前列腺素的形成； 醛固酮分泌减少和/或肾血流量增加，减少水钠潴留。,肾素血管紧张素系统（RAS)在高血压发生、发展中起重要作用，其中血管紧张素是主要的效应肽。ACEI抑制血管紧张素转
32、换为血管紧张素，抑制缓激肽的降解，产生降压效应。机理如下：,54,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的种类及剂量,目前投入临床应用的ACEI有20余种之多，这组药物尽管作用机理相同，但与酶结合的方式、强度、前体状态、作用时间及消除或排泄方式各异。其中卡托普利作用时间最短，需每日23次。其它ACEI可每日一次。,55,常用血管紧张素转换酶抑制剂在高血压的应用,各种ACEI等效剂量如下：卡托普利 50mg依那普利 10mg，苯那普利 7.5mg，培哚普利 4mg，西拉普利 2.5mg，奎那普利15mg，雷米普利 2.5mg，螺普利 6mg，福辛普利 15mg。,56,血管紧张素转换酶抑制剂-在高血
33、压的临床应用,ACEI单药治疗，其降压效应相当于利尿剂或受体阻断剂单药治疗。单药治疗大约6070%原发性高血压人都有效。大多1小时内出现降压效应，但可能需要几天甚至几周才能达到最大降压效应，限盐或加用利尿剂可增加ACEI的效应。ACEI也可与钙拮抗剂及1受体阻滞剂联合增加效应，但与受体阻断剂联合增加降压作用很少。 ACEI可用于轻、中度及严重的原发性高血压人，对于治疗严重或急进性高血压，ACEI与钙拮抗剂联用特别有效。 ACEI对老年性高血压治疗效果较好，无体位性低血压。由于这类药物不损害植物神经系统，血压下降的同时，重新恢复脑血流自动调节而能保持脑组织。,57,ACEI应用的临床优点,已知
34、ACEI对中枢神经和植物神经功能没有影响，亦不影响性功能。与其它直接血管扩张剂不同， ACEI产生降压效应并无反射性心动过速。 ACEI 能防止由利尿剂产生的继发性高醛固酮血症。 ACEI对代谢亦无影响，血钾稳定，尿酸可能下降，血脂无明显改变。因此对冠心病及血管性损害的危险因素的影响是中性的或者有利。有些研究 ACEI可减少胰岛素抵抗并对糖代谢有益。对下列伴随疾病的病人可以安全使用：哮喘或慢性阻塞性呼吸道疾病；周围血管疾病，包括雷诺现象；抑郁；糖尿病。,58,ACEI的特殊指征,高血压合并左室肥厚； 左室功能不全或心力衰竭； 心肌梗塞后及心室重构； 糖尿病并有微量蛋白尿； 原发性高血压人伴有周
35、围血管病或雷诺现象，慢性阻塞性呼吸道疾病、抑郁； 硬皮病高血压危象； 透析抵抗的肾性高血压。,ACEI不仅能用以治疗轻中度或者严重的高血压，而且对某些情况特别有用：,59,ACEI的特殊指征,心室肥厚：左室肥厚为原发性高血压人心血管事件的一项重要的独立危险因素，因此不仅要降血压也要减少心室肥厚。在一项不同的高血压治疗方案荟萃分析中，ACEI 减轻左室肥厚的作用，较其它抗高血压药物大2倍。此种效应也对血管性肥厚有效。 心力衰竭：在一项ACEI的研究中，依那普利使症状性充血性心力衰竭病死率降低27%。在左室功能不全的研究中对轻度有症状的心衰病人，亦明显降低心血管病病死率及死亡率。因此，ACEI 对
36、轻度充血性心力衰竭病人也明显有益。在左室功能不全的预防研究及生存和心室扩大的研究中都证明在心肌梗塞后，无症状病人而有LVEF40%者，用依那普利或卡托普利得益很大。,60,ACEI的特殊指征,糖尿病 及糖尿病肾病：ACEI能安全用于治疗胰岛素依赖或非依赖性高血压合并糖尿病的病人，卡托普利已证明可增加胰岛素敏感性。有几项研究（卡托普利、赖诺普利、培多普利及雷米普利）可降低原发性高血压及正常血压而有糖尿病肾病病人的微量蛋白尿， ACEI能减缓此种病人肌酐清除率的下降。长期的临床试验亦显示可使糖尿病病人减缓慢性肾功能衰竭的进展。 肾脏病： ACEI对肾小球滤过率减少的其它类型肾脏病人减少蛋白尿。已有
37、报道长期 ACEI治疗可增加滤过率及肾血浆流量。但是对原因不明的肾功能衰竭病人使用要特别小心，因为若双侧肾动脉狭窄可促使急性肾功能衰竭。,61,ACEI 应用的禁忌症及各项慎用的情况,妊娠高血压绝对禁用 ACEI ，因可使胎儿畸形。所以育龄妇女尽量慎用。对严重血容量下降或低盐及血浆肾素水平很高的病人（利尿过度），常首次服用 ACEI时发生过度血压下降。此种病人提前12天停用利尿剂。 下列的情况下慎用：重度血容量减少；重度主动脉瓣、二尖瓣窄；限制性心包炎；肾性高血压尤其是双侧肾血管病变或孤立肾伴肾动脉狭窄；原因未明的肾功不全； 老年病人常有肾功能损害并可因伴随关节炎而应用非甾体抗炎药，若与 AC
38、EI 联用可发生高钾血症、ACEI 与非甾体抗炎药联用常加剧肾功能衰竭。 ACEI 与保钾利尿药合用应注意血钾变化，尤其肾功能障碍时。,62,ACEI 的副作用,在大规模临床研究中，不良反应发生率低于10 %，较其它药物低。 干咳最常见，发生率1530 %、常在用药早期（几天至几周），也可能有蓄积作用。最严重而罕见的副作用为血管神经性水肿。这两种副作用各种 ACEI 都可发生，故认为与缓激肽有关。 因为 ACEI 无中枢及植物神经效应，而且交感神经活性亦无影响，因此，ACEI对生活质量无不良影响。实际上，有报道治疗的患者可改善生活质量。,63,血管紧张素受体拮抗剂,血管紧张素（AT）在高血压、
39、动脉硬化、心脏肥大、心力衰竭、糖尿病肾病等的发生、发展中起重要作用。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI)部分阻断AT的形成，对上述的心、肾疾病产生了显著的治疗效应，但对ATII的抑制并不充分，部分病人的疗效并不满意，且部分病人由于干咳等副作用难以耐受，从而研制出阻断AT效应的血管紧张素受体拮抗剂（ATRA）。,64,血管紧张素受体拮抗剂作用机制,目前已知AT的受体亚型有4个即AT1、AT2、AT3、和AT4，简称AT1、AT2、AT3、AT4，但目前对AT3、AT4的研究较少。AT1主要分布于人体的血管、心脏、肾脏、脑、肺及肾上腺，其作用包括：平滑肌收缩，醛固酮、儿茶酚胺、精胺酸加压素释放，调节
40、体液量，促进细胞增殖。AT2主要分布于人的胚胎组织，部分分布于脑和肾上腺髓质，AT2的作用则恰恰相反，调节组织生长，促进分化，使血管扩张。,65,血管紧张素受体拮抗剂分类,现有的 ATRA 都是 选择性AT1受体亚型拮抗剂（ ATRa1），其AT1：AT2的作用比值在1000：1以上，ATRA可分为三类：（1）二苯四咪唑类：以Losartan（洛沙坦，氯沙坦，商品名科素亚，默沙东生产）为代表。（2）非二苯四咪唑类：以 Arbesartan为代表。（3）非杂环类：以Valsartan（缬沙坦，商品名代文Norvatis生产）。目前已有临床应用报告最多的是氯沙坦，其次是缬沙坦，两药的不同在于后者不
41、是前体药可用于肝功能不全的病人。,66,血管紧张素受体拮抗剂适应证,轻、中度原发性高血压，因ACEI副作用而不能耐受者。 高血压合并左室肥厚、冠心病、心力衰竭。 高血压合并肾脏病变，尿蛋白24小时大于1克。 高血压合并糖尿病或糖耐量减低及有胰岛素抵抗者。 高血压合并动脉粥样硬化，血脂异常。 高血压合并支气管肺疾患。,67,血管紧张素受体拮抗剂疗效,氯沙坦50mg100mg/d与缬沙坦80mg160mg/d对轻中度高血压的降压幅度等同于受体阻滞剂、氯噻嗪、钙拮抗剂（控释硝苯地平及氨氯地平）、ACEI如依那普利。氯沙坦与缬沙坦降压效果相似。 对心力衰竭，保护肾功能、延缓肾病进展，逆转左室肥厚，抗血
42、管重塑等都与ACEI相似或是更强。,68,血管紧张素受体拮抗剂副作用与禁忌症,副作用：有轻微头痛、头晕4%，干咳与安慰剂相仿3%，比ACEI显著减少。头痛及水肿比钙拮抗剂少，偶有高血钾。 禁忌症：妊娠合并高血压，有致胎儿畸形的危险性。高血压合并高钾血症或严重肾功能衰竭，血肌酐大于265.2umol/L，肾小球滤过率进行性下降的病人。,69, 1 受体阻断剂,1 受体阻断剂能安全有效降低血压，其主要副作用为体位性低血压，对老年病人是个特殊问题，所以必需评定站立时的血压。这些药物对有血脂及糖耐量异常的病人有其独到的优点。,70, 1 受体阻断剂作用机制,1 受体阻断剂 选择性阻滞血管平滑肌突触后膜
43、1 受体，舒张小动脉及静脉，降低外周阻力，心输出量略升或不变。长期应用改善脂代谢，降低TCH,TG,LDL -C,升高HDL -C，对糖代谢无影响。还能减轻前列腺增生病人的排尿困难。 节后受体对肾上腺素能神经兴奋的敏感性改变是高血压状态下交感活性增加的主要原因。1 受体阻断剂 抑制节后受体对儿茶酚胺的反应，可通过高血压发病的基本机理而降低血压，这种药物对于在小动脉结构性改变前，血管平滑肌痉挛血管阻力增加的患者尤其有用。,71, 1 受体阻断剂药理特点,各种 1 受体阻断剂的降压作用按其药代动力学尚有所不同，现有药物，哌唑嗪（Prazosin），特拉唑嗪（Terazosin）及近年来问世的多沙唑
44、嗪（Doxazosin）,曲马唑嗪（Trimazosin）等，后三者较哌唑嗪脂溶性差，与1 受体亲合力只有1/2或更少，血压下降缓和，作用时间长，直立性低血压较少。通常24小时持续降压，哌唑嗪每12小时一次， 特拉唑嗪或多沙唑嗪只需每日一次。,72, 1 受体阻断剂临床应用,这类药物临床应用的不够广泛，其原因主要两条其一是它可导致直立性低血压，故要求首次减半睡前服，其实直立性低血压的发生率不足1%。其二是单独长期服用易导致水钠潴留降低疗效，因此临床较少单独使用。,73, 1 受体阻断剂临床应用,哌唑嗪（prazosin） 充血性心力衰竭、肾衰患者药物半衰期延长。对妊娠、肾功不良、合并糖尿病、呼
45、吸道疾病及前列腺肥大的高血压患者尤为适宜。通常0.51mg/ 次，2 3次/日（首剂0.5mg,睡前服）连用两周，渐增加剂量至2 20 mg/日。 特拉唑嗪（terazosin）作用比哌唑嗪稍弱，其特点是消除t1/2较长，约12小时，因此可一日给药1次，1 mg/次，可用2 20 mg/日。 多沙唑嗪（doxazosin）1 受体阻断剂作用强度为哌唑嗪的1/2。但作用时间较长。口服1 16mg/次，1次/日，维持量2 4mg/日。 曲马唑嗪（ttimazosin) 高血压患者口服曲马唑嗪后，降低立位性高血压较卧位更显著、口服50mg/次，2次/日，根据血压水平调整剂量，200350mg/日。,
46、74,抗高血压药物的联合用药,单用一种药物治疗高血压其有效率即使在轻度原发性高血压人也仅有50-60%，虽然加大剂量可提高疗效，但同时也增加了不良反应的发生率，因此临床上通常采用联合药物疗法来治疗高血压。联合用药的优势如下：,提高血压控制率 减少副作用 改善对靶器官的保护作用 使用方便 提高治疗依从性 简化药物调整过程 有时比单一用药更便宜,75,两种药物联合的一些治疗原则,以利尿剂为基础的联合用药 利尿剂ACEI或ATRA 利尿剂受体阻断剂或受体阻断剂,以钙拮抗剂为基础的联合用药 钙拮抗剂ACEI 钙拮抗剂受体阻断剂 二氢吡啶类钙拮抗剂非二氢吡啶类钙拮抗剂 二氢吡啶类受体阻断剂,可能不适当的
47、联合 二氢吡啶类利尿剂 受体阻断剂非二氢吡啶类钙拮抗剂 受体阻断剂ACEI,76,三种药物联合的一些治疗原则,经典三联：肼苯达嗪（hydralazine）普萘洛尔氢氯噻嗪（目前不推荐使用） ACEI噻嗪类利尿剂水溶性受体阻断剂 钙拮抗剂ACEI利尿剂 ACEI钙拮抗剂利尿剂受体阻断剂,77,国内应用的复方制剂,复方降压片（利血平双肼苯达嗪氢氯噻嗪） 复方罗布麻片（胍乙啶双肼苯达嗪氢氯噻嗪） 珍菊降压片（可乐定氢氯噻嗪） 降压片（可乐定氢氯噻嗪肼苯达嗪） 北京降压0号（利血平双肼屈嗪氢氯噻嗪氨苯蝶啶氯氮卓） 复方卡托普利片（氢氯噻嗪卡托普利） 海捷亚（氢氯噻嗪洛沙坦） 对高血压伴高血脂、高血糖、
48、高尿酸血症及低钾者要慎用。,78,FDA批准上市的复方制剂,依那普利非洛地平 氨氯地平苯那普利 依那普利地尔硫卓 川哚普利缓释维拉帕米,79,几种特殊情况的“个体化”用药,中年单纯收缩期高血压：宜选择长效的二氢吡啶类如氨氯地平、非洛地平等或非二氢吡啶类的缓释维拉帕米及缓释地尔硫卓；长效的1受体阻断剂如特拉唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔（压宁定）等；也可两者合用。 老年高血压：可选择利尿剂（最好选择吲达帕胺）、ACEI、二氢吡啶类钙拮抗剂及受体阻断剂。为控制老年人的清晨高血压可采用长效与短效药物联合用药。 按昼夜节律选择用药：对应激状态高血压（即有明显的昼夜节律者）适用于受体阻断剂、受体阻断剂受体阻断
49、剂、二氢吡啶类非二氢吡啶类钙拮抗剂，对无明显昼夜节律者宜选择二氢吡啶类钙拮抗剂、ACEI及利尿剂。 肥胖：对肥胖的高血压患者宜选择脂溶性好的抗高血压药如美托洛尔、普萘洛尔、尼莫地平、福辛普利、雷米普利等。有胰岛素抵抗者首选ACEI、ATRA、受体阻断剂等。,80,高血压急症的治疗,硝普钠：动静脉均衡扩张剂，避光静脉滴注，开始10g/分，依据血压每隔5-10分钟可增加5g/分，停止滴注3-5分钟作用即消失。 硝酸甘油：扩张静脉为主，量大也扩张动脉。从5-10g/分开始，然后依据血压5-10分钟增加5-10g/分，至20-50g/分， 40g/分即扩张动脉，停药数分钟作用即消失。 乌拉地尔：对于高血压危象10-50mg（
