1、内 容 1.概述概述2.肿瘤抗原肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制5.肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测和治疗和治疗概述概述概述概述小肠组织小肠组织/级良性肿瘤级良性肿瘤肿瘤恶变肿瘤恶变K-ras原癌基因活化原癌基因活化p-53基因突变基因突变其他改变其他改变血管生成因子血管生成因子蛋白水解酶蛋白水解酶protooncogeneantioncogene肿瘤形成What happens when Good Cells go Bad概述概述概述概述肿瘤中免疫系统存在的证据临床免疫缺陷病人高发肿瘤 较大或较小年龄 原发或继发于免疫缺陷 免疫抑制药物
2、诱发T细胞浸润的肿瘤预后较好肿瘤自限性的存在 黑色素瘤、乳腺肿瘤、肺部肿瘤概述概述肿瘤免疫反应存在的证据实验放射处理的A肿瘤细胞免疫小鼠注射A肿瘤细胞、B肿瘤细胞到之前免疫过的小鼠A肿瘤细胞注射小鼠不成瘤；B肿瘤细胞注射小鼠成瘤概述概述 概述概述内 容 1.概述概述2.肿瘤抗原肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制5.肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测和治疗和治疗 是肿瘤免疫的前提和基础肿瘤抗原肿瘤抗原 1 肿瘤抗原肿瘤抗原 肿瘤抗原肿瘤抗原-tum以往寻找该类抗原的方法：1 移植排斥 2 瘤细胞 Ab 分析瘤细胞表面Ag T 识别识别MHC-A
3、g-P 一级结构一级结构B Ag 三级结构 肿瘤抗原肿瘤抗原-肿瘤抗原肿瘤抗原-人类TSTA：MAGE-1 melanoma antigen,黑色素瘤抗原TSA诱导的主要是T细胞免疫，能被特异性CTL识别 用肿瘤特异性CTL+分子生物学技术证实TSTA的存在 移植给同基因小鼠 移植给小鼠移植给小鼠处理、克隆制备文库基因转染 (TSA)瘤细胞不表达TSTA肿瘤生长瘤细胞表达TSTA无肿瘤生长 瘤细胞表达无关基因肿瘤生长瘤细胞表达转染基因编码TSTA无肿瘤生长特异性特异性TCLTCL克隆克隆肿瘤抗原肿瘤抗原-肿瘤抗原肿瘤抗原-肿瘤抗原肿瘤抗原-肿瘤抗原肿瘤抗原 肿瘤抗原肿瘤抗原睾丸或卵巢畸胎瘤、胃
4、癌、肺癌孕妇、部分急性肝炎患者血清AFP含量也肿瘤抗原肿瘤抗原 肿瘤抗原肿瘤抗原内 容 1.概述概述2.肿瘤抗原肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制5.肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测和治疗和治疗 机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制 补体依赖的细胞毒作用(CDC,complement-dependent cytotoxicity)IgM、IgG1、IgG3瘤细胞 细胞 溶解 抗体依赖性细胞毒作用(antibody dependent cellular cytotoxicity)IgG瘤细胞 NK、Mac ADCC 抗体调理作用 IgG瘤细胞
5、 Mac-FcR 吞噬 封闭受体 转铁蛋白 受体 瘤细胞生长 抗体改变瘤细胞的粘附性 Ab 瘤细胞膜Ag 粘附 生长、转移 Ab机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制针对瘤细胞表面分子的抗体与NK，Mac或与补体协同杀伤瘤细胞T lymphocytesNK cellsDC cellsM cells机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制细胞免疫机制 细胞比体液免疫在肿瘤效应中发挥更重要作用 参加抗肿瘤的免疫细胞主要有 T、NK、Mac、DCT细胞抗肿瘤免疫效应机制 控制具有免疫原性肿瘤的生长 致敏T细胞特异杀伤溶解带有相应抗原的瘤细胞 MHC限制 MHC I类抗原限制的CD8+CTL MHC 类抗原
6、限制的CD4+Th 诱导、激活T细胞需要双重信号刺激机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制T细胞抗肿瘤免疫效应机制机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制NK细胞 非特异成分，不依赖胸腺/抗体，不需预先活化 杀伤作用无肿瘤特异性和MHC限制 同系、同种/异种瘤细胞、淋巴瘤、白血病免疫效应 早期抗肿瘤免疫的效应细胞 CK IFN、IL-2、IL-12 BCG及短小棒状杆菌体外 分泌 IFN-r，IL-I，IL-2 抗瘤效应 LAK细胞 (lymphykine activated killer cells)NK/TC培养 高剂量IL
7、-2 杀伤NK不敏感瘤CNK杀瘤效应机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制Mac：APC，效应细胞 杀瘤细胞机制:活化Mac-瘤细胞 溶酶体酶 直接杀伤瘤细胞 活化Mac TNF、NO 间接杀瘤细胞 Fc-R-ADCC 杀伤瘤细胞 处理、提呈Ag IL-1、12 激活T细胞，特异性细胞免疫 致敏T细胞/CK 特异/非特异激活Mac 非特异刺激物 LPS、BCG、短小棒状杆菌 灵芝、黄芪等 异质性强：双重性 非活性状态无杀瘤作用 产生EGF，TGF-促瘤生长、转移 Mac活性机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制内 容 1.概述概述2.肿瘤抗原肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤
8、的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制5.肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测和治疗和治疗肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制 Proposed originally in 1909 by Paul Ehrlich Refined in late 1950s by Burnet and ThomasIFN and lymphocytes preventprimary tumour developmentand shape tumur immunogenicityVijay Shankaran*,Hiroaki Ikeda*,Allen T.Bruce*,J.Michael White*,Paul E.S
9、wanson*,Lloyd J.Old&Robert D.Schreiber*.Definitive evidence of immune surveillance published by Schreiber et al in 2001肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制内 容 1.概述概述2.肿瘤抗原肿瘤抗原3.机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制4.肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制5.肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测和治疗和治疗肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测 1肿瘤普查：AFP
10、 原发性肝癌 EBV IgA 鼻咽癌 2肿瘤诊断：肿瘤标志物早期诊断，阳性率一般较低 常采用：多种标志物联合应用 测肿瘤附近体液，如：胸、腹水、胃液 +B超、X线、CT、MRI、内窥镜、活检 体内放射显像诊断 癌细胞 TAA浓度，放射标记 McAb 标记物：131I、125I、99mTe 3疗效及预后判断：肿瘤标志物含量升降，与疗效相关 早于临床发出信息 肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测肿瘤标志物检测的应用：对肿瘤患者免疫功能状态的评估 常用免疫指标：1抗肿瘤免疫效应细胞定量及功能检测 2CK诱生水平测定 3细胞免疫功能体内试验(如PPD等)评估意义：指导免疫治疗 判断肿瘤发展和预后 一般：免
11、疫功能正常预后较好 缓解期免疫功能等骤 可能复发 晚期肿瘤或广泛转移者免疫功能常肿瘤的免疫学检测肿瘤的免疫学检测 已有近百年历史 80年代，免疫治疗并列于手术、放疗、化疗抗瘤疗法 激发和增强机体的免疫功能，控制和杀灭瘤细胞 清除少量、播散的肿瘤细胞 对晚期实体瘤效果有限 *辅助疗法、联合应用 肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗概况肿瘤的免疫治疗分类肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗 肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗理论：不增殖，抗原 切瘤、消除免疫抑制，瘤苗 宿主免疫 残瘤 近年研究：瘤细胞缺共刺激信号 T细胞 anergy 异体同组织类型肿瘤，供、受者HLA差异“瘤苗
12、免疫 70年代 切除的肿瘤 X线灭活 患者皮下肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗基因修饰的“瘤苗 人肿瘤免疫原性较弱除黑色素瘤、肾癌 瘤细胞免疫原性 有效肿瘤免疫治疗的关键 具有免疫学意义的“瘤苗 成瘤性消失 能激发宿主的全身性特异的抗肿瘤免疫反应种类：基因转导/修饰:IL-4，G-CSF，IL-2，GM-CSF，B7基因 IL-2和B7，LFA-3和B7 联合导入瘤细胞、活化B细胞融合：无需基因转导 提供多种共刺激因子转导了基因的瘤细胞在接种前可用X线处理 肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗瘤抗原免疫 用瘤细胞膜抗原/抗原肽-合成抗原肽免疫 基本条件：受者肿瘤须表
13、达相同抗原 受者是抗原多肽匹配的HLA I类分子型 分子瘤苗：合成/重组Ag多肽、T细胞表位多肽、瘤抗原+佐剂 核酸/DNA疫苗 APC为基础的瘤苗：DC、Mac、B细胞 +合成/重组Ag多肽、T细胞表位多肽、肿瘤抗原肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗Provenge(Sipuleucel-T)2010年年4月月FDA批准批准生存时间延长生存时间延长4 4个月个月三年生存率提高三年生存率提高9%9%治疗性前列腺癌疫苗肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗提高单抗对肿瘤杀伤力提高单抗对肿瘤杀伤力原理：原理：单抗单抗 放射性核素放射性核素 偶联剂偶联剂 针对肿瘤针对肿瘤 +
14、抗癌药和酶抗癌药和酶 “生物导弹生物导弹 表面抗原表面抗原 植物、细菌毒素植物、细菌毒素 定向瘤灶定向瘤灶 优点：优点：相对特异，相对特异，全身副作用全身副作用 药物浓度瘤灶局部药物浓度瘤灶局部 缺点：缺点：McAb:体内半衰期短体内半衰期短 m-McAb:异种蛋白反应异种蛋白反应 发展方向：发展方向：新型导向载体：基因工程抗体如人源化、双特异新型导向载体：基因工程抗体如人源化、双特异 新型弹头：新型化学药物、新核素新型弹头：新型化学药物、新核素被动免疫治疗免疫导向疗法肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗被动免疫治疗免疫导向疗法【Sc
15、ience】Breakthrough of the year 2013：Cancer immunotherapy.(年度十大科学突破“癌症免疫治疗荣登榜首)肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗PD-1单抗：单抗：FDA于于2014年年9月批准月批准Pembrolizumabkeytruda，默沙东用于不可切除性或转移，默沙东用于不可切除性或转移性黑色素瘤患者的治疗性黑色素瘤患者的治疗【Science】Breakthrough of the year 2013：Cancer immunotherapy.(中国免疫学会第九届全国免疫学学术大会 2014 年10 月18 日)Specific Passi
16、ve Immunotherapy-Anti-tumor Antibodies肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗3.CK基因治疗 IL-2 生物效应 CK基因 瘤细胞或 CK：TNF 组织细胞 CSF 修饰瘤细胞 IFN 2.CK导向治疗 毒素 放射性核素 +CK 表达相应受体 化疗药物 瘤细胞 “生物导弹 1.外源性外源性CK治疗治疗 CK如如IFN，CSF，IL-2 等等 通过一定的途径注入荷瘤机体通过一定的途径注入荷瘤机体肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗被动免疫治疗细胞因子疗法(cytokine therapy)l 取患者自身/健康人骨髓回输l 干细胞进入体内定居、分化、繁殖l 帮助患者恢复
17、造血能力和产生免疫力l 治疗白血病和某些实体肿瘤肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗被动免疫治疗骨髓移植分类：1自体骨髓移植 大剂量照射/化疗后 骨髓细胞 HSC增殖分化 各系血细胞(包括淋巴细胞)，重建造血/免疫系统 易混杂白血病细胞清除残留淋巴细胞/CD34HSC回输2异体骨髓移植 供者与受者HLA配型相同、GVHR3脐血干细胞 免疫原性较弱，来源方便 部分代替同种异体骨髓移植 肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗被动免疫治疗骨髓移植被动免疫治疗过继性免疫疗法(adoptive immunotherapy)肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗 1980年，Rosenberg 小组 溶新鲜瘤细胞 小鼠脾
18、细胞 IL-2培养3 4d 不溶正常淋巴细胞 人外周血淋巴细胞 LAK IL-2诱导 杀瘤LAK疗法：肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗LAK细胞 与NK细胞和CTL细胞不同的一群细胞 表型：CD3+/CD3，E玫瑰花结实验阴性，具有NK样标记CD16和CD56 LAK所识别的抗原决定簇尚未确定 广泛存在于新鲜瘤细胞、培养的瘤和正常细胞表面，新鲜正常细胞不表达 应用：LAK+IL-2，抗瘤作用优于单用IL-2 维持LAK活性和体内刺激LAK增殖 临床应用：肾细胞癌和黑色素瘤 不良反应：与大剂量IL-2有关 重要器官中淋巴样细胞浸润 血管通透性，液体潴留、间质水肿，器官功能 IFN-等CK释放，不
19、良反应肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗 应用：分离TIL实体瘤、恶性渗出液 与IL-2联合使用 同时使用TNF-和IFN-等CK，以提高疗效 举例：LAK细胞、TIL与IL-2合用治疗晚期肿瘤 免疫活性细胞基因修饰 如TNF、IL-2 基因 TILTIL 实体瘤的浸润实体瘤的浸润LC黑色素瘤、肾细胞癌、结肠癌、膀胱癌、神经母细胞瘤淋巴瘤等分离的TIL 特异杀伤 自身肿瘤 肿瘤组织 IL-2，培养、扩增 TIL中 分离的TIL 3 4周 杀灭 混杂的瘤细胞肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗细胞因子诱导的杀伤细胞CIK 抗CD3mAb活化 IL-2、IFN-及TNF-等细胞因子支持 PBMC 增殖分
20、化 CD3CD56杀伤细胞 杀伤靶细胞作用较LAK强肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗Specific Passive Immunotherapy-Adoptive cellular therapy 肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗 患者外周血分离患者外周血分离T细胞，通过逆转录病毒、慢病毒载体、转座系细胞，通过逆转录病毒、慢病毒载体、转座系统或直接转导统或直接转导 mRNA至至T细胞，使之表达嵌合抗原受体细胞，使之表达嵌合抗原受体CAR，扩增后回输，杀伤靶细胞。，扩增后回输，杀伤靶细胞。Maude SL,et al.N Engl J Med.2014 Oct 16;371(16):1507-1
21、7肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗3rd generation CARChimeric Antigen Receptors (CARs)2013年第年第55届美国血液学届美国血液学(ASH)年会，诺华公布年会，诺华公布CAR-T治疗白血病研究治疗白血病研究结果结果CTL019 ALL：86%儿童，儿童，100%成年痊愈；成年痊愈；CLL：47%治疗响应，治疗响应，22%患者痊愈；患者痊愈；2014年年4月美国斯隆月美国斯隆-凯特琳癌症中心，用重组凯特琳癌症中心，用重组T细胞治疗非霍奇金氏淋细胞治疗非霍奇金氏淋巴瘤的早期研究因出现患者死亡事件而被迫暂停。主要原因是进行巴瘤的早期研究因出现患者死亡
22、事件而被迫暂停。主要原因是进行CAR-T细胞治疗过程中，细胞因子释放综合征细胞治疗过程中，细胞因子释放综合征CRS所致。所致。2014年年7月，月，Novartis CTL019获得获得FDA突破性疗法认定突破性疗法认定 Juno Therapeutics公司公司JCAR015获得获得FDA突破性疗法认定突破性疗法认定 2014年年10月，北京大学邓宏魁，月，北京大学邓宏魁，307医院陈虎获得医院陈虎获得CAR-T针对针对CD28和和CD137治疗急性淋巴细胞白血病治疗急性淋巴细胞白血病I、II期临床批件期临床批件肿瘤的免疫学肿瘤的免疫学治疗治疗谢谢谢谢思考题：1.何谓肿瘤特异性抗原？试述其特点。2.何谓胚胎抗原？试述临床常用的类型 及其临床意义。3.试述在抗肿瘤免疫中的主要效应细胞 及其效应机制的特点。200532.肿瘤的特异性免疫治疗是 A.注射麻疹疫苗 B.注射短棒状杆菌疫苗 C.注射异体肿瘤免疫核糖核酸 D.注射干扰素 E.注射转移因子2004A.自身抗原 B.异种抗原 C.异嗜性抗原 D.肿瘤相关抗原 E.肿瘤特异性抗原 141.甲胎蛋白 142.甲状腺球蛋白确诊肿瘤最可靠的方法是 检查 检查 超检查 D.肿瘤标记物检查 E.病理学检查肿瘤标志物相关内容 09 07 06 05
