1、恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究进展中国医学科学院肿瘤医院恩度联合放疗的理论基础肿瘤高度异常的微环境（持续异常血管生成）肿瘤高度异常的微环境（持续异常血管生成）Jain RK，Nat Rev Drug Discov 2011 Jun;10(6):417-27.IF:28.712肿瘤微环境三大异常特点：肿瘤微环境三大异常特点：1.High Interstitial Fluid Pressure（高组织间隙液压）（高组织间隙液压）2.Hypoxia (乏氧乏氧)3.Very low pH (低低pH值，酸中毒）值，酸中毒）血运好的组织静脉动脉空气纯氧放射敏感性氧分压（kPa）Gray LH.Brit
2、ish Journal of Radiology,1953,26:638 组织氧分压条件的改善有利于放射增敏组织氧分压条件的改善有利于放射增敏肿瘤乏氧会肿瘤乏氧会phenotypephenotypeImage courtesy of Rakesh K.Jain,PhD Image courtesy of Rakesh K.Jain,PhD J Clin Oncol.J Clin Oncol.2013 Jun 10;31(17):2205-182013 Jun 10;31(17):2205-18基因的不稳定性基因的不稳定性激活未折叠蛋白反应激活未折叠蛋白反应肿瘤细胞对凋亡及自噬的抵抗肿瘤细胞对凋
3、亡及自噬的抵抗上皮间质转化上皮间质转化 肿瘤肿瘤干细胞样细胞表型干细胞样细胞表型转换为转换为无氧酵解无氧酵解治疗抵抗治疗抵抗肿瘤微环境（血管的状态）的背后机制肿瘤微环境（血管的状态）的背后机制Exp Cell Res.2006 Mar 10;312(5):594-607Exp Cell Res.2006 Mar 10;312(5):594-607AntiAntiProProTong RT.Cancer Res,2004,64:3731-3736抗血管生成治疗：抗血管生成治疗：肿瘤血管肿瘤血管“正常化正常化”现象现象抗血管药物治疗后肿抗血管药物治疗后肿瘤血管动态变化瘤血管动态变化周细胞周细胞及及
4、IVIV胶原胶原覆盖覆盖内皮细胞动态变化内皮细胞动态变化促血管及抑血管生成促血管及抑血管生成因子动态变化因子动态变化肿瘤血管由杂乱变为有序；肿瘤血管直径趋于一致；肿瘤血管周细胞覆盖率增肿瘤血管由杂乱变为有序；肿瘤血管直径趋于一致；肿瘤血管周细胞覆盖率增加；肿瘤血管基底膜覆盖率增加。加；肿瘤血管基底膜覆盖率增加。双向平衡机制：内皮抑素起到重要的作用双向平衡机制：内皮抑素起到重要的作用Exp Cell Res.2006 Mar 10;312(5):594-607Exp Cell Res.2006 Mar 10;312(5):594-607EndostatinEndostatinAngiostati
5、nAngiostatin VEGF VEGF bFGFbFGFPDGF PDGF AntiAntiProProEndostatinEndostatin有效恢复血管生成平衡，有效恢复血管生成平衡，将有可能重塑肿瘤血管将有可能重塑肿瘤血管 9 9 个外加氨基酸个外加氨基酸EndostatinEndostatin恩度恩度复性从复性从1%21+12局部晚期局部晚期NSCLCNSCLC同步放化疗联合恩度主要机制同步放化疗联合恩度主要机制抗血管生成药物与放、化疗针对的靶点不同，且理论上两者联合并不增加治疗毒性。两项我国临床研究表明：恩度与化疗联合使用提高了晚期NSCLC的疗效。抗血管生成治疗与放射敏感性密
6、切相关：影响肿瘤血供和氧分压，改善药物浓度和肿瘤乏氧基础研究显示，使用恩度后5-7天，lewis肺癌移植瘤血管出现正常化现象（详见后续内容），表现为肿瘤乏氧细胞的比例降低，在此期间照射肿瘤的效应明显增强。中华放射肿瘤学杂志,2011,20(1):69-72.PLoS ONE,2012.7,e34646.11PPT课件controld1d3d7d5d9血管密度和直径正常化血管密度和直径正常化恩度处理后，恩度处理后，LewisLewis肺癌移植瘤血管直径趋于一致，以肺癌移植瘤血管直径趋于一致，以5 57 7天为显著天为显著CD31标记12PPT课件血管周细胞覆盖正常化血管周细胞覆盖正常化CD31C
7、D31NG2 NG2controlEndostar d5此图显示了对照组（图此图显示了对照组（图1 1、2 2、3 3）肿瘤血管周细胞（）肿瘤血管周细胞（NG2NG2标记）覆盖较少，而标记）覆盖较少，而d5 d5（图（图4 4、5 5、6 6）肿瘤血管周细胞覆盖明显增）肿瘤血管周细胞覆盖明显增加。从形态学初步分析，恩度能够使肿瘤血管改善，改善最明显是治疗加。从形态学初步分析，恩度能够使肿瘤血管改善，改善最明显是治疗5 5天后。天后。CD31+NG2CD31+NG213PPT课件恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究恩度联合放疗的确切疗效：临床研究证据恩度联合放疗的确切疗效：临床研究证据恩度与同步化放疗
8、联合治疗III期NSCLC临床试验Radiother Oncol.2015 Feb;114(2):161-6.ClinicalTrials：NCT 01218594研究设计Radiother Oncol.2015 Feb;114(2):161-6.入组病人Radiother Oncol.2015 Feb;114(2):161-6.入组患者(n=48)男/女38/10年龄55(3572)PS 0/121/27体重=3度不良反应：73.1%EPEP方案同步放化疗的研究结果方案同步放化疗的研究结果EP同步放化疗的疗效和副作用（同步放化疗的疗效和副作用（%/月）月）来源NMSTny OS食管炎肺炎血液
9、RTOG941059216-45-53SWOG0023571352y 5914318Schild234152y 40-HOG-USO20323.23y 27.117.2010IntGr013919422.25y 2023-41NPC950110016.34y 20.732548RTOG950483263y3717054S1828129.53y39.518.812.638RTOG91067618.92y35532557Park5415.35y1611753SWOG901950155y1520032总结-RCTRCT同步放化疗同步放化疗 vs vs 同步放化疗同步放化疗+恩度恩度 CCRTCCRT
10、+E CCRTCCRT+EMST15-35月34.7月 食管炎 3度11-53%11.9%2y-OS35-59%59.9%肺炎 2度0-25%12.0%3y-OS27-39.5%47.7%骨髓 3度10-57%44.8%MST和生存：达到或优于高限严重毒副作用无明显增加医肿同步放化疗医肿同步放化疗 vs vs 同步放化疗同步放化疗+恩度恩度 CCRTCCRT+E CCRTCCRT+EMST21月34.7月 食管炎 3度11.2%11.9%2y-OS42%59.9%肺炎 2度22.7%12.0%3y-OS31.2%47.7%骨髓 3度34.7%44.8%MST和生存：优于本院CCRT高限严重毒副
11、作用无明显增加对比同步放化疗对比同步放化疗 +其他靶向药物其他靶向药物RTOG 0617,同步放化疗+西妥昔单抗，147ptsRT(60/74Gy)+PC+C+巩固PC联合恩度毒副作用低，生存有一定优势联合恩度毒副作用低，生存有一定优势但是需要注意两个研究的化疗方案不同Lancet Oncol 2016.16:187199 CCRTCCRT+CCCRT+EMST24月25月32.3月2y-OS50%48%57.4%毒副作用（3度）70%86%73.1%参与国际交流情况参与国际交流情况2013：世界肺癌大会（WCLC）：Oral2014：美国放射肿瘤学年会（ASTRO）：Poster Discussion2015：美国放射肿瘤学年会（ASTRO）：Poster2017：美国放射肿瘤学年会（ASTRO）：Oral Best of ASTRO（BOA）Lancet-CSCO-CMT:中国原研专场：Oral总结和展望总结和展望理论机制：理论机制：恩度改善血管微环境，克服肿瘤乏氧，具有放化疗增敏的潜能。基础研究：基础研究：恩度联合放疗能产生1+12的疗效，提升放疗的效率。临床研究：临床研究：恩度联合放疗治疗NSCLC，具有良好的近期疗效和局部控制率，无明显不良反应，有延长总生存趋势。研究方向：研究方向：大规模随机对照的临床研究验证 筛选优势人群和分子标记
