1、系统性红斑狼疮和妊娠,2012 赵岩 北京协和医院风湿免疫科,SLE的预后明显改善：,1年存活率 9597% 5年存活率 87.2% 10年存活率 80.9% 10年存活率 65.2%,对生育提出更高的要求,妊娠生育曾经被列为SLE的禁忌症。而今经过内科和妇产科医师的共同努力已成为大多数SLE患者的现实，但是 ,狼疮妊娠：高危妊娠,狼疮妊娠围产儿死亡率： 19601965：43% ，2000-2003：17%,J Rheumatol 2005;32:1709,纳入：2000-2003，全国范围因生产住院患者16.7 million；SLE 13555 狼疮妊娠母亲相关死亡率为正常人妊娠20倍,
2、北京协和医院：96例次妊娠,18例次为治疗性引产和人工流产 78例次中：胎儿丢失7例次（9） 新生儿死亡3例 母亲死亡4例,宋亦军，刘冬舟，刘俊涛、赵岩等，中华内科杂志，2008,病情活动、大剂量皮质激素治疗者月经周期紊乱和无排卵周期 自身免疫反应或CTX引起卵巢早衰闭经 CTX治疗LN患者发生卵巢早衰比例为11%59% 风险取决于开始治疗年龄、药物累积剂量 合并APS者可并发卵巢静脉血栓影响受孕,妊娠率比普通人群降低： 疾病诊断前后分别降低2.1/%和3.4%,CTX治疗后发生持续停经的比例,short-CY： CYC (0.5 to 1.0 g/m2)/月，7次 long-CY： CYC
3、(0.5 to 1.0 g/m2)/ 1-3个月，15-24次 short-CY组，停止CY后，3名患者在1年内恢复月经,Ann Intern Med 1993;119:366-9,26岁之前接受CTX治疗女性，发生卵巢早衰可能性低于年长者,妊娠前的条件和用药 妊娠期病情活动的处理 妊娠期胎儿的监护 母亲分娩前后的内科处置 新生儿狼疮的处置,妊娠时机,无重要脏器受累 病情稳定至少半年、最好1年以上 泼尼松用量每日小于10mg（隔日用最好） 免疫抑制药(CTX、MTX、雷公藤等)停用半年以上 肾功能稳定(Scr正常、24h尿蛋白小于0.5 g/d) 原有APL阳性者，阴转3个月以上（部分永远阳性
4、）,免疫抑制剂,羟氯喹（200400mg/d）：无致畸作用 停用羟基氯喹：增加疾病活动性、狼疮复发和早产的发生 不增加胎儿异常发生率 硫唑嘌呤（2mg/kg/d）：相对安全 胎儿肝脏中没有能把硫唑嘌呤代谢为活化形式的酶：对胎儿毒性小；超过上述剂量：个案报道：胎儿发育异常,环孢素A 临床研究：无致畸作用 动物试验：25100mg/kg/d有胚胎毒性 随诊研究：少数婴儿期淋巴细胞成熟障碍和儿 童期智力发育迟缓 专家推荐：维持最低有效剂量；监测血压和肾功,环磷酰胺禁用 明显致畸作用 妊娠早期用药：可导致脑、颜面结构、肢体、内脏器官的广泛畸形 中晚期用药：可引起胎儿生长受限、造血抑制和神经系统发育受损
5、 儿童期发生恶性肿瘤,甲氨喋呤和来氟米特禁用 干扰叶酸代谢，影响CNS和骨骼发育，导致自发流产和先天畸形比例明显增加 吗替麦考酚酯禁用 流产率和活产胎儿中先天畸形明显增高 半衰期长，存在肝肠循环，孕前停药6w,逐渐过渡到安全的药物：,皮质激素 泼尼松，10mg/d以下 羟基氯喹 安全 依木兰 相对安全 环孢素A 相对安全 吗替麦考酚酯 停药6周以上 CTX、MTX、LEF 停药半年以上,带药妊娠更有利,影响排卵、胚胎植入和胎盘循环，引起不孕和流产 用药时间越长、越接近受孕期，流产风险越大 非选择性COX抑制剂 妊娠早期可安全应用 妊娠中后期：阻断前列环素合成，抑制其扩张血管和收缩平滑肌作用，导
6、致： 新生儿肺动脉高压 动脉导管早闭 肾脏灌注减少 孕期和产程延长,非甾体抗炎药,小剂量阿司匹林（100 mg/d） 整个孕期均可安全应用 尤其适用于合并APS的孕妇,妊娠前的条件和用药 妊娠期病情活动的处理 妊娠期胎儿的监护 母亲分娩前后的内科处置 新生儿狼疮的处置,妊娠前三个月病情明显活动终止妊娠 妊娠三个月后出现疾病活动加大GC剂量控制病情 轻度活动：小剂量强的松（小于20 mg/d） 中度活动：大剂量糖皮质激素+IvIg 重症：静脉甲强龙冲击+IvIg+依木兰（？） 强的松 10mg/d可增加先兆子痫、妊高征、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破发生率，应尽可能维持最小剂量,终止妊娠条件（母亲）
7、,病情严重，为保证母体安全，无论孕周大小：及时终止妊娠 合并以下并发症： 重度妊娠高血压综合征 精神异常 脑血管表现 心力衰竭 弥漫性肺间质变伴呼吸衰竭 24h尿蛋白大于3g伴重度浮肿,APS患者妊娠的推荐方案,妊娠前的条件和用药 妊娠期病情活动的处理 妊娠期胎儿的监护 母亲分娩前后的内科处置 新生儿狼疮的处置,最严重的并发症:先天性心脏传导阻滞,抗SSA/抗SSB阳性孕妇CHB发生率12%，生产过CHB患儿，再次妊娠，新生儿CHB发生率增加10倍 CHB往往不可逆转，死亡率高达20% 存活新生儿中，67% 需植入永久性心脏起搏器，10%发展为严重心肌病变 半数新生儿狼疮患儿的母亲并未诊断CT
8、D，但有近一半在未来10年后发生SS或SLE,母体抗SSA/抗SSB在妊娠16w后可经胎盘由母体传递给胎儿 与18-24w胎儿的心脏(传导系统细胞)、皮肤、肝、肾等组织有相同抗原性，导致心脏传导系统纤维化、心肌炎和新生儿皮肤及其他系统损害,IVIG并甲基强的松龙防治CHB再发,生产过CHB患儿孕妇 再次妊娠时，孕期第14w和18w，IVIG 1 g/kg 孕期第14w，甲基强的松龙32mg/d， 第16 w减至16mg/d，第24w 减至8mg/d并维持 Arthritis Rheum 2003;48:280,孕期胎儿监管,Rheum Dis Clin N Am 31 (2005) 29931
9、3,宫内诊断CHB后治疗方案,Rheum Dis Clin N Am 31 (2005) 299313,终止妊娠条件（胎儿）,孕期监护发现胎盘功能低下，而胎儿已成熟 胎儿宫内有缺氧征象或出现胎儿生长受限，治疗无好转 根据病情及产科指征决定终止妊娠的方式：可适当放宽剖宫产指征,妊娠前的条件和用药 妊娠期病情活动的处理 妊娠期胎儿的监护 母亲分娩前后的内科处置 新生儿狼疮的处置,孕期达28w、7d内可能分娩者，为促胎肺成熟 Dex 6mg im Q12h4次 或倍他米松 12mg im Q24h2次 后行剖宫产术,围手术期治疗,围手术期用药,“应激剂量”GC方案：术前氢考100 mg，后100 m
10、g，Q6h，共3d 小剂量方案：术前氢考100 mg，后2550 mg Q8h，共3d 通常3d后GC快速减量至术前维持量 对于小手术应激状态，通常把维持量翻倍或增加到相当于强的松15 mg/d治疗13天即可,围手术期抗凝策略,评价DVT危险因素，进行危险分层 妊娠本身即是高凝状态 增大的子宫压迫静脉扩张引起血流瘀滞 LN引起肾病综合征，尤其当ALB2g/dl时 APS患者 术后卧床12小时 既往有DVT史和家族史 抗凝的抉择： 预防DVT的益处 vs 分娩时大出血的风险 低分子肝素的围手术期应用,治疗药物对哺乳的影响,激素：安全 在乳汁中分泌量极少，强的松大于40mg/d，推荐服药4小时后哺
11、乳；地塞米松和倍他米松，无相关数据 多数NSAID、HCQ：无明确不良反应 IVIG：安全 CTX不推荐用：在乳汁内有分泌，可抑制婴儿造血功能，潜在远期致癌作用 MMF、MTX、AZA、环孢素A：安全性未达成共识,产后狼疮复发的防治,产后常出现病情加剧，体内泌乳素和雌激素水平较高有关 流产、死产、过度劳累等均使病情复发、恶化 产后12小时内开始口服溴隐亭2.5 mg, 2/d, 连续14d，人工喂养新生儿 产后全面评价SLE疾病活动度,妊娠前的条件和用药 妊娠期病情活动的处理 妊娠期胎儿的监护 母亲分娩前后的内科处置 新生儿狼疮的处置,母体抗SSA/抗SSB在妊娠16w后可经胎盘由母体传递给胎
12、儿 与18-24w胎儿的心脏(传导系统细胞)、皮肤、肝、肾等组织有相同抗原性，导致心脏传导系统纤维化、心肌炎和新生儿皮肤及其他系统损害,表现：一过性狼疮样皮疹、完全性房室传导阻滞、血细胞减少、肝功异常 皮疹： 最常见，可被紫外线照射诱发，典型表现与成人SCLE类似的环状/椭圆形脱屑性红斑 胎儿出生后6月内，母体来源自身抗体完全降解，病情缓解,新生儿狼疮综合征,新生儿红斑狼疮诊断,主要表现：发热、皮疹 血小板减少 肝功能损伤 血清梅毒抗体假阳性 自身抗体：ANA、抗SM、 抗SSA抗体阳性 母亲ANA及抗SSA/SSB阳性,新生儿狼疮的治疗：,丙种球蛋白 400mg/kg 5天 强的松0.5mg/kg/d,Thanks,
