1、?提高溃疡愈合质量提高溃疡愈合质量 一个古老疾病的崭新观念?内内 容容?对消化性溃疡病因认识的3次飞跃?溃疡愈合质量的评估指标?溃疡的形成及愈合机理?溃疡治疗策略与达喜的促愈合作用?达喜提高溃疡愈合质量基础研究?达喜与PPI联合提高溃疡愈合质量临床研究?小结?消化性溃疡是人类最常见、最多发的疾病之一?1882年Quineke 首次提出“消化性溃疡 (PU)”一词替代以前的“腐蚀溃疡”的名称?估计人群中约10在其一生中患过消化性溃疡，我国7个城市内镜PU检出率在10.3332.58%之间?一般所谓的消化性溃疡主要指胃溃疡(GU)和十二指肠溃疡（DU）消化性溃疡：一个古老的常见疾病消化性溃疡：一个
2、古老的常见疾病 胃粘膜损伤与保护基础与临床,上海科学技术出版社，2004,P518 1910年 Prof.K Schwarz：“No acid,no ulcer”无酸无溃疡 消化性溃疡认识的第1次飞跃 无酸无溃疡 胃粘膜损伤与保护基础与临床,上海科学技术出版社，2004 1983年 Warren&Marshall：“No Hp,no ulcer”无幽门螺杆菌无溃疡 消化性溃疡认识的第2次飞跃 无Hp无溃疡 胃粘膜损伤与保护基础与临床,上海科学技术出版社，2004 消化性溃疡认识的第3次飞跃 提高愈合质量降低复发 “溃疡愈合质量(Quality Of Ulcer Healing，QOUH)”的概
3、念是由美国加利福尼亚大学 Tarnawski教授在1990年夏威夷国际消化病大会上首先提出 Dr.Andrzej S.Tarnawski Chief of Gastroenterology Section,Department of Veterans Affairs Medical Center,Long Beach,Calif.;Chief of Division of Gastroenterology and Professor of Medicine,University of California,Irvine.胃粘膜损伤与保护基础与临床,上海科学技术出版社，2004?现代抗溃疡药物对
4、消化性溃疡的治疗已不是问题?防治溃疡复发一直是临床难题14?近20年来，人们逐渐认识了导致溃疡复发的三大主要因素5：?Hp未被根除?停药后胃酸反跳?低愈合质量,受损黏膜防御功能未恢复 1)J Physiol Paris,2000,94:77-81 2)J of ZheJiang University,2000,1(2):227-8 3)Journal of Gastroenterology,2005,11(12):1802-5 4)Lancet,1987,14:1109-1111 5)姒健敏等.中国处方药,2006,50:33-6 消化性溃疡的治疗现状消化性溃疡的治疗现状?溃疡的复发常在原来部
5、位1?溃疡的原位复发被认为与愈合瘢痕的组织学和超微结构异常有关2,3，表现为再生黏膜欠成熟:?黏膜厚度比正常薄2545%?腺体减少、分化不良，胃腺扩张、排列紊乱?微血管网明显减少,无功能的结缔组织充填?这些异常反映愈合质量低下,影响了细胞氧气输送、能量供给及黏膜防御功能，是溃疡复发的基础之一2,3?“溃疡愈合质量”的概念：溃疡的愈合不仅需要大体上的愈合，还要力求恢复正常的组织学结构和功能,才能进一步降低复发3 溃疡愈合质量(Quality Of Ulcer Healing，QOUH)概念 1)中华内科杂志，1995，34（4）：2746 2)Tarnawski A,et al.J Clin G
6、astroenterol,1990,12(suppl 1):S139-47 3)Tarnawski A,et al.J Clin Gastroenterol,1991,13(suppl 1):S42-7 消化性溃疡认识的第3次飞跃 提高愈合质量降低复发 “溃疡愈合质量(Quality Of Ulcer Healing，QOUH)”的概念是由美国加利福尼亚大学 Tarnawski教授在1990年夏威夷国际消化病大会上首先提出 Dr.Andrzej S.Tarnawski Chief of Gastroenterology Section,Department of Veterans Affair
7、s Medical Center,Long Beach,Calif.;Chief of Division of Gastroenterology and Professor of Medicine,University of California,Irvine.胃粘膜损伤与保护基础与临床,上海科学技术出版社，2004?内镜下再生黏膜成熟度评价?再生黏膜组织学成熟度评价?再生黏膜功能成熟度评价 溃疡愈合质量的评估溃疡愈合质量的评估 1)Tarnawski A,et al.Aliment Pharmacol Ther,1991,5(supp 11):990 2)Tarnawski A,et al.
8、J Clin Gastroenterol,1991,13(suppl 1):S42-7 3)Kimura K,et al.Gastroenterol Jpn,1993,28(suppl 5):178-185 4)姒健敏,等.中国处方药,2006,50(5):33-6 QOUH:内镜下再生黏膜成熟度评价内镜下再生黏膜成熟度评价?S1:红色瘢痕?S2:白色瘢痕?Sa:溃疡瘢痕中央凹陷?Sb:瘢痕中央凹陷消失，再生绒毛呈粗大颗粒状?Sc:瘢痕中央凹陷消失,再生绒毛呈细颗粒状，瘢痕黏膜平坦，接近正常黏膜形态?其中Sc（平坦型白色瘢痕）为高质量愈合 1)Kimura K,et al.Gastroente
9、rol Jpn,1993,28(suppl 5):178-185 2)姒健敏,等.中国处方药,2006,50(5):33-6 Poor QOUH vs Good QOUH：普通内镜较难区别 患者1（高愈合质量）普通内镜：愈合期溃疡 患者2（低愈合质量）普通内镜：愈合期溃疡 J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14 Poor QOUH vs Good QOUH：色素内镜可鉴别 患者1（高愈合质量）色素内镜：平坦型 患者2（低愈合质量）色素内镜：结节型 J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14 Poor QOUH
10、vs Good QOUH：超声内镜可鉴别 患者1（高愈合质量）超声内镜：粘膜肌层深部无低回声区 患者2（低愈合质量）超声内镜：粘膜肌层深部有低回声区 J Gastroenterol Hepatol.1997,12(2):109-14 QOUH:再生黏膜组织学成熟度评价再生黏膜组织学成熟度评价?黏膜层厚度?上皮细胞/结缔组织比值 上皮细胞/腺体宽度比值?腺体密度与形态?新生血管数量 1)Tarnawski A,et al.Gut 1994,35:895-904 2)姒健敏,等.中国处方药,2006,50(5):33-6 Poor QOUH vs Good QOUH：组织学可鉴别 低愈合质量 愈合
11、瘢痕薄 腺体少,腺管扩张,结构紊乱 血管数量少 大量结缔组织 高愈合质量：愈合瘢痕厚;粘膜腺体多,结构佳;血管网丰富;结缔组织少 Tarnawski A,et al.Gut 1994,35:895-904 QOUH:再生黏膜功能成熟度评价再生黏膜功能成熟度评价?微循环状况：黏膜血流测定?糖蛋白含量、黏液分泌、前列腺素PGs水平?生长因子及其受体表达 1)J Clin Gastroenterol,1991,13(suppl 1):S42-7 2)中华消化杂志,2005,25(2):127-8 3)中国处方药,2006,50(5):33-6 50 0 100 100 0 18 6 12 治疗结束后
12、月数(Months after therapy ended)平坦型（高愈合质量）(n=24)结节型（低愈合质量）(n=25)p粘膜防御能力 胃粘膜程序化损伤反应:?表层上皮细胞脱落?微血管内皮细胞损伤导致 粘膜局部缺血缺氧、坏死 1)胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社:2004 2)Hotta.Trends in Glycoscience and Glycotechnology.2000;12(63):59-68.3)Tarnawski AS,et al.The cellular and molecular mechanisms of gastric mucosal defense
13、,cytoprotection and ulcer healing 2007.糜烂 溃疡 Protective Factors Aggressive Factors 溃疡边缘 肉芽组织 完全性损伤(穿透粘膜肌层)溃疡 内镜下 组织学 溃疡的愈合细胞充填缺损 Tarnawski AS,et al.The cellular and molecular mechanisms of gastric mucosal defense,cytoprotection and ulcer healing 2007.?溃疡愈合受多种因子调控,其中比较重要的有表皮生长因子EGF,成纤维生长因子bFGF 等?Stan
14、ley Cohen 教授1986 年因发现表皮生长因子EGF获诺贝尔奖 细胞增生是由生长因子触发的细胞增生是由生长因子触发的 Tarnawski AS,et al.The cellular and molecular mechanisms of gastric mucosal defense,cytoprotection and ulcer healing 2007.溃疡愈合：溃疡愈合：EGF调控的再上皮化与腺体重建?早期修复:EGF 促进溃疡周边愈合带上皮细胞移行覆盖溃疡?晚期修复:EGF 促进愈合带上皮细胞分裂,分化,增殖，完成再上皮化。同时，某些低分化的细胞进入肉芽组织形成小管，重建腺体
15、。再上皮化 小管形成，迁移 及腺体重建 溃疡边缘 肉芽组织 1)Tarnawski A,et al.Scand J Gastroenterol 1995,30(Suppl 208):9-13 2)胃粘膜损伤与保护基础与临床,上海科学技术出版社，2004?溃疡区附近多能干细胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌大量EGF，在局部与EGF受体结合，通过一系列信号传 导途径启动上皮修复：新生血管生成新生血管生成 肉芽组织?溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放成纤维生长因子维生长因子(basic fibroblast growth factor,
16、bFGF)?bFGF 显著促进肉芽组织内新生血管生成，对保证足够血供，促进溃疡愈合至关重要 溃疡愈合：溃疡愈合：bFGF 调控肉芽组织内新生血管生成调控肉芽组织内新生血管生成 Tarnawski A,et al.Scand J Gastroenterol 1995,30(Suppl 208):9-13 肉芽组织内 新生血管生成 溃疡边缘 再上皮化 上皮 细胞增生 小管形成，迁移 及腺体重建 溃疡的愈合过程溃疡的愈合过程?溃疡愈合整个过程受生长因子及其受体的调控,这些生长因子在溃疡局部生成，通过自分泌或旁分泌途径发挥作用,主要包括：?EGF促进上皮组织修复，完成再上皮化与腺体重建?bFGF 促进
17、肉芽组织内微血管再生 Tarnawski A,et al.Scand J Gastroenterol 1995,30(Suppl 208):9-13 H+H+Hp Hp Hp 胃腔内损伤因子影响溃疡的愈合胃腔内损伤因子影响溃疡的愈合 胃腔环境：酸,Hp等损伤因子存在不利于溃疡愈合 H+Hp Hp Hp H+H+H+Hp根除 抑 酸 保护溃疡创面 促进溃疡修复 消化性溃疡治疗策略 达喜：层状网络晶格保护溃疡创面达喜：层状网络晶格保护溃疡创面 达喜咀嚼后崩解达喜咀嚼后崩解 释放活性成分释放活性成分 铝碳酸镁铝碳酸镁 形成层状网络晶格形成层状网络晶格 沉积在消化道黏膜表面沉积在消化道黏膜表面 与溃疡
18、组织结合力更强与溃疡组织结合力更强 达喜：活性铝剂促进溃疡组织修复达喜：活性铝剂促进溃疡组织修复?铝与溃疡组织结合力强，溃疡部位铝浓度下降非常慢(见右图)1?多种黏膜保护剂均因含铝而发挥细胞保护(Cytoprotection)作用2?铝在溃疡局部具有营养1(trophic action)或促修复作用，这种促修复作用由溃疡局部细胞分泌的生长因子介导1?铝碳酸镁的黏膜保护作用发生于消化道局部，其层状网铝晶格大分子不吸收入血3 铝碳酸镁给药后424小时 溃疡与非溃疡部位的铝浓度比值显著增高*P0.01 1）European J Gastroenterology&Hepatology,1993,5(S
19、uppl 3):S111-6 2）Gastroenterology,1989,96:730 3）SFDA批准达喜药品说明书 实验方法:?Sprague-Dawley大鼠64只?乙酸性胃溃疡造模?随机给予铝碳酸镁、奥美拉唑或生理盐水安慰剂灌胃治疗 14日后取胃 Tarnawski A,et al.J Physiol Paris,2000,94:93-8 达喜：活化达喜：活化EGF及其受体 促进溃疡再上皮化及腺体重建?检测胃溃疡面积，并行 HE染色组织学检查?免疫荧光染色检测 EGF及其受体EGF-R 实验结果:?奥美拉唑、达喜均比安慰剂显著加速溃疡的愈合?达喜组比奥美拉唑组瘢痕更厚,上皮细胞比例
20、高,结缔组织少,腺体形态更好 奥美拉唑组 达喜组 达喜：活化达喜：活化EGF及其受体 促进溃疡再上皮化及腺体重建 14天时溃疡直径*P0.001 达喜 奥美拉唑 安慰剂 Tarnawski A,et al.J Physiol Paris,2000,94:93-8 实验结论:?达喜能活化溃疡组织编码表皮生长因子(EGF)及其受体的基因，增加其表达?因为EGF 能促进再上皮化和腺体重建,认为这是达喜促溃疡愈合的分子学机制之一 Tarnawski A,et al.J Physiol Paris,2000,94:93-8 达喜：活化达喜：活化EGF及其受体 促进溃疡再上皮化及腺体重建 实验结论:?达喜
21、能活化溃疡组织编码 bFGF 及其受体FGFR-1的基因，增加其表达?因为bFGF 能促进溃疡底部肉芽组织内新生血管生成，保证血供，这被认为是达喜促溃疡愈合的分子学机制之一 Tarnawski A,et al.Gastroenterology 1996;110(Suppl 4):A276 达喜:活化bFGF 及其受体及其受体 促进微血管再生促进微血管再生?西咪替丁比安慰剂显著加快溃疡愈合时间，但愈合瘢痕血管生成不佳，同自发性愈合；新生血管的密度比周围正常组织少23倍；提示愈合质量不高1,2?奥美拉唑比安慰剂显著加快溃疡愈合时间,但愈合的瘢痕薄,腺体少、腺管扩张且结构紊乱,提示愈合质量不高3,4
22、?抑酸剂联合粘膜保护剂治疗，再生粘膜的组织学成熟度好于单用抑酸剂，且溃疡复发率低。提示联合用药可提高愈合质量5,6 抑酸剂提高愈合速度但不提高愈合质量 联合粘膜保护剂提高溃疡愈合质量 1）J Physiol Paris,2000,94:77-81 2）Gastroenterology,1994,106:1106-1111 3)J Physiol Paris,2000,94:93-8 3）4)Gut 1994,35:896-904 5)Gastroenterologia Japonica,1993,28(suppl 5):158-62 6)World J Gastroenterol,2005,1
23、1(22):3461-4 铝碳酸镁比奥美拉唑 更好地恢复 胃溃疡疤痕中的 腺体结构 Antacid provides better restoration of glandular structures within the gastric ulcer scar than omeprazole Tarnawski A,et al.Gut 1994,35:895-904 组织学成熟度评估:达喜提高QOUH 实验结果：达喜治疗组上皮细胞/结缔组织，上皮细胞/腺体宽度比值 显著高于安慰剂组和奥美拉唑组 Tarnawski A,et al.Gut 1994,35:895-904*P0.005 对安慰剂
24、 上皮细胞/结缔组织比值 上皮细胞/腺体宽度比值 达喜 奥美拉唑 安慰剂 组织学成熟度评估:达喜提高QOUH 达喜组 奥美拉唑组 奥美拉唑治疗组：溃疡瘢痕薄，腺体少且结构不佳，大量结缔组织 达喜治疗组：溃疡瘢痕厚，粘膜腺体结构佳，结缔组织少 实验结果：Tarnawski A,et al.Gut 1994,35:895-904 组织学成熟度评估:达喜提高QOUH 胃肠病学，1999,4(3):137-9.020406080100120140生理盐水对照组达喜组幽门结扎大鼠 胃黏膜前列腺素含量(pg/mg蛋白)P0.05*功能成熟度评估:达喜提高QOUH?放免法检测：达喜组胃粘膜 前列腺素水平提高
25、 吲哚美辛组 大 鼠 胃 粘 膜 血 流 量(U/mV)第二军医大学学报，2000，21（2）：1568?激光多普勒血流仪检测:达喜组胃粘膜血流量提高 100150200250300吲哚美辛达喜组 P0.05)?内镜下溃疡愈合率：二组无统计学差异（P0.05)?溃疡愈合质量组织学评估：试验组黏膜层厚度、腺体密度和腺管形态的恢复显著优于对照组（P0.05)?愈合溃疡1年内复发率：试验组2.8%(1/36);对照组25%(6/24),加用达喜组显著低于单用兰索拉唑组(P0.05)达喜与PPI联合提高QOUH 临床研究2 国际消化病杂志,2006,26(6):4257 例数 愈合 有效 无效 试验组
26、 38 36 2 0 对照组 30 24 6 0 研究结论 兰索拉唑联用铝碳酸镁 提高溃疡愈合质量，减少溃疡复发，显著优于单用兰索拉唑 达喜与PPI联合提高QOUH 临床研究2 国际消化病杂志,2006,26(6):4257?导致溃疡复发的主要因素：Hp未被根除；停药后胃酸反跳及低愈合质量等?溃疡的复发常在原来部位，认为与瘢痕愈合质量低下，黏膜防御功能未恢复有关，是复发的基础之一?愈合质量的评价方法包括：色素内镜/超声内镜下再生黏膜成熟度评价；再生黏膜组织学成熟度评价（为主）；再生黏膜功能成熟度评价?达喜是层状网络晶格结构的活性铝剂，有保护溃疡创面及促进溃疡修复作用?基础及临床研究证实对消化性溃疡的治疗：在Hp根除和PPI抑酸基础上，加用达喜不仅更快缓解症状，而且提高溃疡愈合质量，降低复发几率 小小 结结 PPI 无酸，无溃疡 胃粘膜保护剂 如达喜 无幽门螺杆菌，无溃疡 Hp根除 溃 疡 愈 合 质 量 谢 谢
