1、反复感染-关节肿痛IgM升高,北京大学第三医院风湿免疫科 赵金霞,基本信息,患者刘XX，青年男性，22岁 主诉：双膝关节肿胀17年，再发4年,现病史,17年前(患者5岁)无明显诱因出现双膝关节肿胀，持续性、对称性，伴活动受限，无晨僵、关节畸形，无其他关节受累；无皮肤、口腔、眼部等全身结缔组织疾病表现；无其他不适。 当时于协和医院就诊，除外结核、类风湿关节炎及强直性脊柱炎，考虑为无菌性滑膜炎，曾服用强的松3月(具体剂量不详)。 后于当地医院就诊，考虑不除外结核，予以试验性抗结核治疗2周，无效。 6年前，于当地医院行关节镜下双膝关节滑膜切除术，滑膜活检提示慢性增生性滑膜炎，脂肪变；术后肿胀好转。
2、4年前膝关节肿胀再发。,既往史,自满月后反复出现呼吸道感染及结膜炎。呼吸道感染频率为每月2次，每次静点抗生素1周可治愈。严重肺部感染共3次，1次肺脓肿，2次肺炎(包括1周前的肺炎)。 1周前患肺炎、结膜炎，门诊予以左氧氟沙星静点，及左氧氟沙星滴眼液滴眼。 2年前行鼻中隔偏曲矫正术后。,个人史,待业、未婚。 曾吸烟3月，5根/日，戒烟1年。偶尔饮酒。 无药物、食物过敏史。 否认家族遗传病史。,体格检查,生命体征平稳。 头颈部查体：浅表淋巴结未触及肿大。双眼结膜充血，无分泌物；咽部充血。 心、肺、腹及神经系统查体未见异常。 关节查体：双膝关节髌骨下缘左右两侧膝眼处可见各一直径1cm手术疤痕；双膝关
3、节肿胀，可见膝关节处白色条状皮纹，无压痛，无关节畸形，屈曲受限，浮髌试验阳性。,辅助检查(1),实验室检测： 2014-06-04血常规：WBC 3.02*109/L、NEU 15.5%(0.47*109/L)、LYM 62.3%、MONO 21.2%、HGB 151g/L、PLT 199*109/L。 2014-6-10复查血常规： WBC 3.86*109/L、NEU 20%(0.77*109/L)、LYM 62.7%、MONO 16.8%、HGB 152g/L、PLT 208*109/L。 2014-06-04炎症活动指标：ESR 51mm/h、CRP 1.16mg/dL。 2014-0
4、6-10生化：LDH 369U/L、HBDH 254U/L、GT 85U/L，余未见异常。 2014-06-04 TB-SPOT：阴性。,辅助检查(2),实验室检测： 2014-06-04自身免疫疾病相关指标：ASO、RHF、AKA、CCP阴性；ACA、ENA谱、dsDNA、ANA、ANCA阴性。 2014-06-04免疫球蛋白七项：IgG 0.34g/L、IgA 0.07g/L、IgM 23g/L、IgE 0.1g/L、C3 0.76g/L、C4 0.14g/L。 2014-06-06免疫球蛋白固定电泳：2球蛋白 10.9g/L，未见单克隆条带。 2014-06-10 2MG：2.18mg/
5、L。 2014-06-10 血轻链：LAM 1080mg/dL、KAP 1150mg/dL。 2014-06-11 尿轻链：LAM 5mg/dL、KAP 11.1mg/dL 。,辅助检查(3),2014-06-01右膝关节MRI：右膝关节大量积液，异常混杂信号，树枝状脂肪瘤或其他；部分骨侵蚀，前交叉韧带损伤，部分撕裂？；内侧半月板撕裂；关节腔积液，滑膜炎。左膝关节MRI：树枝状脂肪瘤，大量关节积液，股骨及胫骨多发骨侵蚀；外侧半月板磨损。,辅助检查(4),骨髓涂片及活检： 2014-06-10骨髓涂片：骨髓粒系增生减低总占27%，可见0.5%噬血细胞。 2014-06-10骨髓流式细胞相关检测：
6、血液病基因分型及免疫分型未见异常(B细胞占有核细胞7.76%)。 2014-06-10骨髓活检：未见异常。,入院后检查,影像学检查(2014-07-03)： 2014-07-03胸片：对比2014-06-30日片，右肺中叶片状模糊影较前吸收，右上肺野新发小片模糊影。,入院后检查,影像学检查(2014-07-03)： 2014-07-03肺CT(平扫)：右肺渗出炎症？；纵膈淋巴结多发肿大；心影饱满；脾大，脾内低密度影？建议进一步检查。,入院后检查,影像学检查(2014-07-03)： 2014-07-04胸腺CT(平扫+增强)：右肺病变复查较7-3渗出吸收不明显，纵膈多发略大淋巴结同前。前纵隔少
7、许未退化胸腺组织。脾大，脾脏占位(5.8*5.0cm)，脉管瘤可能；腹膜后淋巴结肿大(1*1.6cm)。,入院后检查,实验室检测(2014-07-03)： 生化：DBil 7.7mol/L、LDH 424U/L、HBDH 305U/L、GT 127U/L、TG 2.84mmol/L、HDL-C 0.58mmol/L，余未见异常。 7-9复查生化：LDH 258U/L、HBDH 191U/L、GT 96U/L，余未见异常。 炎症活动指标：ESR 90mm/h、CRP 1.3mg/dL、hsCRP 11.39mg/L。 凝血功能：APTT 42.2s，D-Dimer 0.34g/ml，余未见异常。
8、 尿常规可见尿胆红素1+，复查后正常。 甲功、便常规、PCT正常。,入院后检查,实验室检测(2014-07-03)： 血轻链：LAM 1320mg/dL、KAP 1430mg/dL 。 尿轻链：LAM 5mg/dL、KAP 8.35mg/dL 。 2MG 2.66mg/L、铁蛋白 922.3ng/ml。 易栓组合：ndRVVT 1.02，正常。 肿瘤标记物：AFP、CEA正常，CA19-9 54.03U/ml。 骨标志物：OC 13ng/ml、VD3 15.5ng/ml、PTH 65.09pg/ml，余未见异常。 术免八项：HBsAb(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)。,入院后检查,入
9、院后检查,输注40g 丙球后,入院后检查,病原学检测(2014-07-04)： 军团菌抗体、肺炎支原体IgM、EB病毒IgM均为阴性；肺炎衣原体IgM：阳性。 TORCH IgM 阴性。 痰涂片、咽拭子涂片：未见细菌、真菌、结核杆菌。 细菌培养：甲型溶血链球菌奈瑟菌阳性。 免疫功能检测(2014-07-04)： TB淋巴细胞亚群：CD3+ 86.3%、CD3+CD4+ 22.6%、CD3+CD8+ 63.7、CD3-CD19+ 0.1%。 07-09TB淋巴细胞亚群：CD3+ 86.7%、CD3+CD4+ 32.5%、CD3+CD8+ 55.8、CD3-CD19+ 0.9%。 NK细胞：CD3
10、-CD16+CD56+ 6.6%。 其父母免疫球蛋白七项正常。,该患者的诊断思路,自幼反复感染 IgG/A/E明显降低 IgM升高 骨髓检查未见异常,免疫缺陷病？,高IgM综合征?,膝关节肿胀,B超引导下活检,MRI提示树枝状脂肪瘤,该患者的诊治经过,送检脂肪纤维结缔组织，可见小血管增生，周围少量淋巴单核细胞浸润，偶见浆细胞。未见类风湿关节炎改变。,治疗,提高免疫力： 丙种球蛋白输注：20g*3天。(0.4-0.6g/kg/月，患者体重75kg，需30-45g/月) 核酪口服液10mg tid p.o. 肺部感染治疗： 阿奇霉素0.5g qd ivgtt +罗氏芬2g qd 沐舒坦片30mg
11、tid p.o. 肺力咳合剂20mg tid p.o.,高IgM综合征,高IgM综合征(HIGM)是一组因基因突变导致免疫球蛋白类别转换重组(CSR)缺陷，同时伴或不伴有体细胞超突变(SHM)的综合征，免疫球蛋白检查主要表现为IgG、IgA和IgE明显降低，伴IgM升高或正常。,根据基因异常分类,一类为CD40信号系统基因缺陷所致HIGM，主要累及体液免疫及细胞免疫系统； 另一类为B细胞内CRS相关路径基因缺陷，仅累及体液免疫系统。 其他DNA修复缺陷或抗体缺陷综合征患者中也可表现为HIGM，如CVID，先天性风疹病毒感染，恶性肿瘤及抗癫痫药物应用等。,B 细胞发育,Ghia, P., ten
12、, B.E., Rolink, A.G. & Melchers, F. (1998). Immunology Today, 19, 480485.,HIGM根据基因缺陷类型分类,最常见的为性连高IgM免疫缺陷病。该疾病由T细胞膜上CD40L基因突变导致。,临床表现,细菌感染 机会感染 低白细胞血症 自身免疫性疾病（血清阴性关节炎、炎症性肠病、血小板减少症及自身免疫溶血性贫血等） 恶性肿瘤,CD40/CD40L与粒细胞生成,Irene Mavroudi and Helen A. The Scientific World JOURNAL (2011) 11, 20112019,治疗,免疫球蛋白(0.4-0.6g/kg/m) 重组可溶性CD40L 骨髓移植 干细胞移植 基因治疗研究阶段,谢谢！,
