1、 制药工程教研室制药工程教研室 药物制剂工程技术与设备药物制剂工程技术与设备第二章第二章 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（GMPGMP）与制剂工程）与制剂工程第一节第一节 GMPGMP的发展及实施的发展及实施 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范，原名：，原名：Good Practice in Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs,the Manufacturing and Quality Control of Drugs,简称简称 Good Manufacturing Practice G
2、ood Manufacturing Practice，缩写，缩写GMPGMP。所谓所谓GMP 是指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产是指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生长厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产操作者的素质到生长厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直到成品的过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直到成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。一、国际上一、国际上GMPGMP的发展及实施的发展及实施 GMPGMP（Good Manufacturing Practices
3、for DrugsGood Manufacturing Practices for Drugs）是社）是社会发展中医药实践经验教训的总结和人类智慧的结晶会发展中医药实践经验教训的总结和人类智慧的结晶 WHOWHO指出，指出，GMPGMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部份，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各组成部份，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法。办法。第一节第一节 GMPGMP的发展及实施的发展及实施 2.GMP的中心思想
4、的中心思想n任何药品质量形成是设计和生产出任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。来的，而不是检验出来的。n解释解释：因此必须强调预防为主，在生产因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。量保证，确保药品质量。2002年某公司生产某液体制剂时年某公司生产某液体制剂时设备清洗装置掉落，被吸到泵中，导设备清洗装置掉落，被吸到泵中，导致过滤器被击穿，产品经过检验合格，致过滤器被击穿，产品经过检验合格，但是整批产品被判定为不合格，销毁。但是整批产品被判定为不合格，销毁。2.GMP的中心思想的中心思想2.GMP的中
5、心思想的中心思想n为什么任何药品质量形成是设计为什么任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来？和生产出来的，而不是检验出来？n因为取样有局限性，我们可以想因为取样有局限性，我们可以想像在像在500个红豆中加一个绿豆，个红豆中加一个绿豆，大家闭上眼睛将它取出的概率有大家闭上眼睛将它取出的概率有多少。多少。3.GMP的三个要素的三个要素 湿件湿件硬件硬件 软件软件4.GMP三大目标三大目标将人为的差错控制在最低限度；将人为的差错控制在最低限度；防止对药品的污染；防止对药品的污染；建立严格的质量保证体系，确保产品质量。建立严格的质量保证体系，确保产品质量。4.1 人为差错随时可能出现人为差
6、错随时可能出现n一种产品装入另外一种包装。一种产品装入另外一种包装。n生产产品的各种信息错误。生产产品的各种信息错误。n将不合格的产品混入了合格产品。将不合格的产品混入了合格产品。n错误的计算过程导致结果判定错误。错误的计算过程导致结果判定错误。在生产过程中最可靠的是技术可靠机器而不是人。在生产过程中最可靠的是技术可靠机器而不是人。4.2 对药品的污染随时可能发生对药品的污染随时可能发生n污染：包括微生物、其他活性成分。污染：包括微生物、其他活性成分。n直接接触物料时，你带手套了么？直接接触物料时，你带手套了么？n你的清洁操作彻底么？对于密封圈等难你的清洁操作彻底么？对于密封圈等难清洁部位重点
7、清洁了么？清洁部位重点清洁了么？n外来人员进入生产现场你严格控制了么？外来人员进入生产现场你严格控制了么？n你是否从来不带饰物进入生产区你是否从来不带饰物进入生产区?n你是否从来不将非工作物质带入生产区你是否从来不将非工作物质带入生产区?5、GMP赋予药品质量新的概念赋予药品质量新的概念 药品不仅要符合质量标准，而且药品不仅要符合质量标准，而且其生产全过程必须符合其生产全过程必须符合GMP，只，只有同时符合这两条件的药品，方有同时符合这两条件的药品，方可作为合格的药品放行、销售。可作为合格的药品放行、销售。5.GMP赋予药品质量新的概念赋予药品质量新的概念 案例：案例：2001年某公司采购一批
8、原料年某公司采购一批原料药葡萄糖，经过质量管理部检验合格，药葡萄糖，经过质量管理部检验合格，车间生产过程中使用，使用中发现原车间生产过程中使用，使用中发现原料中夹杂了一个不锈钢螺丝，公司决料中夹杂了一个不锈钢螺丝，公司决定对整批葡萄糖退货处理。定对整批葡萄糖退货处理。6.6.我国推行我国推行GMPGMP工作情况工作情况n19811981年由中国医药工业公司草拟年由中国医药工业公司草拟药品生产管理规范药品生产管理规范（试行稿），（试行稿），19821982年试行；年试行；n19881988年卫生部公布了我国第一个年卫生部公布了我国第一个GMPGMP文件，共文件，共1414章章4949条；条；n1
9、9921992年经调研，修订正式颁布实施，即年经调研，修订正式颁布实施，即9292年修订版；共年修订版；共1414章章7878条；条；n药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（19981998年修订）年修订）于于19991999年年3 3月月1818日经国家药品监督管理局局务会审议通过，并于日经国家药品监督管理局局务会审议通过，并于19991999年年8 8月月1 1日起施行，共计日起施行，共计1414章章8888条。条。药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（20062006年征求意见稿年征求意见稿）7.7.实施实施GMPGMP的目的与意义的目的与意义 确保药品质量确保药品质量 ，保
10、证人们的用药安全、有效，保证人们的用药安全、有效 ；使药品监督管理部门对药品生产企业的检查、监督有法可依使药品监督管理部门对药品生产企业的检查、监督有法可依 ；与国际接轨，参与国际医药市场的竞争。与国际接轨，参与国际医药市场的竞争。1 1、提高产品信誉，增强产品的竞争能力；、提高产品信誉，增强产品的竞争能力；2 2、给企业带来信誉及利润；、给企业带来信誉及利润；3 3、建立完善的质量体系；、建立完善的质量体系；4 4、供方取得需方信任的手段；、供方取得需方信任的手段；5 5、提高产品质量；、提高产品质量；6 6、保护消费者及环境安全；、保护消费者及环境安全；7 7、提高产品在国际市场上的地位，
11、促进对外贸易。、提高产品在国际市场上的地位，促进对外贸易。8.GMP8.GMP认证工作的作用和意义认证工作的作用和意义第二节第二节 GMP基本控制要求基本控制要求n完善的机构和训练有素的人员完善的机构和训练有素的人员（1）有明确机构，每人有相应的职责。）有明确机构，每人有相应的职责。（2）资历和职位适应，能够做出正确决策。）资历和职位适应，能够做出正确决策。（3）所有人员都经过相应的培训。）所有人员都经过相应的培训。1、机构和人员、机构和人员2、厂房与设施、厂房与设施n厂房设计合理防止对产品产生污染。厂房设计合理防止对产品产生污染。n所有设施结构合理方便清洁。所有设施结构合理方便清洁。n厂房各
12、个区域不得相互妨碍，绿化面厂房各个区域不得相互妨碍，绿化面积至少为建筑面积的积至少为建筑面积的30n设备所有的设施光洁易于清洁。设备所有的设施光洁易于清洁。n送到室内的空气经过过滤，防止微生送到室内的空气经过过滤，防止微生物污染。物污染。3、设备、设备生产设备材质易于清洁和消毒，设备无死角。生产设备材质易于清洁和消毒，设备无死角。4、物料、物料n防止混淆物料分区存放，待验、合格、防止混淆物料分区存放，待验、合格、不合格。不合格。n物料存放必须满足物料储存条件。物料存放必须满足物料储存条件。n防止物料混淆，物料标识明确。防止物料混淆，物料标识明确。5 5、卫生、卫生-n洁净室（区）内，所需工作人
13、员应满足最小数量，同时，洁净室（区）内，所需工作人员应满足最小数量，同时，洁净环境以外区域的工作人员也应尽可能监控。这在满洁净环境以外区域的工作人员也应尽可能监控。这在满足测试条件时尤其重要；足测试条件时尤其重要；n不得在洁净室（区）内佩戴腕表和饰物、不得化妆；不得在洁净室（区）内佩戴腕表和饰物、不得化妆；n洁净工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作的空洁净工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作的空气洁净度等级要求相适应。气洁净度等级要求相适应。n所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该定期接受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包含涉
14、定期接受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包含涉及到的卫生知识和基本微生物知识及到的卫生知识和基本微生物知识n洁净室（区）的测试人员应进行本专业的培训并获得相洁净室（区）的测试人员应进行本专业的培训并获得相应资格后才能履行对洁净室（区）测试的职责应资格后才能履行对洁净室（区）测试的职责。5 5、卫生、卫生-控制控制n在洁净室内尽量少走动，不允许跑动，在洁净室内尽量少走动，不允许跑动，尽量不要有大幅度的动作。尽量不要有大幅度的动作。n没有必要的事情，尽量不要交谈。没有必要的事情，尽量不要交谈。6、验证、验证n证明任何程序、生产过程、设备、物证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到
15、预期结果料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。的有文件证明的一系列活动。n验证是美国验证是美国19世纪世纪70年代形成，是年代形成，是GMP的升华。的升华。7、文件、文件n5W（作什么、怎么作、由谁作、在（作什么、怎么作、由谁作、在哪里作、什么时候作哪里作、什么时候作）8、生产管理、生产管理n必须按照生产工艺、岗位操作法、标必须按照生产工艺、岗位操作法、标准操作规程进行生产，不得擅自修改准操作规程进行生产，不得擅自修改生产工艺。生产工艺。8、生产管理如何添写记录、生产管理如何添写记录n要及时填写，字迹清晰，内容真实，数据完整，要及时填写，字迹清晰，内容真实，数据完整，并有操
16、作人及复核人签名。并有操作人及复核人签名。n记录用墨水书写。记录用墨水书写。n记录应保持整洁，不得任意撕毁或涂改。需要更记录应保持整洁，不得任意撕毁或涂改。需要更改时，应在更改处上面划一横线，在旁边重新填改时，应在更改处上面划一横线，在旁边重新填写正确的数据，在更改处签名，并使原数据仍清写正确的数据，在更改处签名，并使原数据仍清晰可辨。晰可辨。n按记录内容填写齐全，数据完整，除备注外，不按记录内容填写齐全，数据完整，除备注外，不得留有空格，如无内容可填写，要用得留有空格，如无内容可填写，要用“”表示。表示。n内容与前项相同时应重复填写，不得用内容与前项相同时应重复填写，不得用“”或或“同上同上
17、”等表示。等表示。8、生产管理如何添写记录、生产管理如何添写记录n品名不得简写，要填通用名称（或商品名）。品名不得简写，要填通用名称（或商品名）。n操作失误、数据偏移等不得掩盖，应如实填写。操作失误、数据偏移等不得掩盖，应如实填写。n填写日期一律横写，不得简写。如填写日期一律横写，不得简写。如2003年年5月月1日（或日（或2003.5.1）不得写成）不得写成03，1/5，5/1等。等。n操作者、复核者及其它签名应签姓名，不得只签操作者、复核者及其它签名应签姓名，不得只签姓或只签名。姓或只签名。n数据的修约应采用舍进机会相同的修约原则，即数据的修约应采用舍进机会相同的修约原则，即“4”舍、舍、
18、“6”入，入，“5”留双。留双。2.GMP2.GMP附录内容附录内容 表表2-12-1洁净室（区）的空气洁净度级别表洁净室（区）的空气洁净度级别表 洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数 0.5um 5um浮游菌/m3沉降菌/皿100级350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级105000006000015表表2-2 2-2 无菌药品及生物制品生产环境的空气洁净度级别表无菌药品及生物制品生产环境的空气洁净度级别表 药品种类药品种类洁净级别洁净级别可灭菌小容量注射液（可灭菌小容量注射液（50ml=5um）一个字母
19、一个字母“P”的发音可产生的发音可产生100个颗粒个颗粒（=5um）说话说话1分钟可产生分钟可产生15,000-20,000个颗粒个颗粒（=5um）咳嗽可产生咳嗽可产生700,000-20,000个颗粒个颗粒（=5um）打喷嚏可产生打喷嚏可产生1,400,000-20,000个颗粒个颗粒（=5um）四、四、GMP与车间卫生的处理措施与车间卫生的处理措施 1.空气处理措施空气处理措施（1）选址及总体规划、环境卫生）选址及总体规划、环境卫生 （2）洁净室空气净化）洁净室空气净化净化空调系统的基本流程：净化空调系统的基本流程：新风粗效过滤器冷却器加热器加湿器中效过滤器高效过滤器洁 净 室空气净化系统
20、的一般性流程图空气净化系统的一般性流程图（3 3）洁净室的重要控制参数）洁净室的重要控制参数 1)温度温度：18 260C2)相对湿度相对湿度：45%65%（有特殊要求的产品除外）（有特殊要求的产品除外）3)洁净室压力洁净室压力：洁净室与室外至少保持：洁净室与室外至少保持10Pa的正压；洁净级的正压；洁净级别高的房间对洁净级别低的房间保持不小于别高的房间对洁净级别低的房间保持不小于5Pa的正压。的正压。4)新风量新风量的确定按下述方法计算后取最大值。的确定按下述方法计算后取最大值。非单向流洁净室总送风量的非单向流洁净室总送风量的10%30%，单向流洁净室总，单向流洁净室总送风量的送风量的2%4
21、%；保证供给洁净室内每人不小于保证供给洁净室内每人不小于 40m3/h；维持室内正压所需风量及补偿室内排风风量之和。维持室内正压所需风量及补偿室内排风风量之和。5)5)气流组织和换气次数的选择气流组织和换气次数的选择（3 3）洁净室的重要控制参数）洁净室的重要控制参数2.2.人员处理措施人员处理措施（1）人员卫生管理）人员卫生管理 建立健康档案建立健康档案 养成良好卫生习惯：勤洗手、洗澡、剪指甲、理发，勤换衣，养成良好卫生习惯：勤洗手、洗澡、剪指甲、理发，勤换衣，严禁吸烟等。严禁吸烟等。（2）人员净化）人员净化 进入洁净工作室的人员必须经过一系列的净化程序。进入洁净工作室的人员必须经过一系列的
22、净化程序。A.非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序 B.B.不可灭菌产品生产区人员净化程序不可灭菌产品生产区人员净化程序 3.3.原辅料处理措施原辅料处理措施 （1 1）GMPGMP规范对生产药品的原辅料，包装材料均作了相规范对生产药品的原辅料，包装材料均作了相 应的规范要求，如生产无菌分装的原料其精烘包车间必须应的规范要求，如生产无菌分装的原料其精烘包车间必须在有相应净化级别的条件下进行。在有相应净化级别的条件下进行。（2 2）进出洁净区的原辅料及包装材料必须设有净化措施。）进出洁净区的原辅料及包装材料必须设有净化措施。如：利用联锁式传递窗（柜）传
23、递物料。如：利用联锁式传递窗（柜）传递物料。洁 净 室物料吸尘脱外包如：利用双扉式灭菌柜传递物流如：利用双扉式灭菌柜传递物流传送带不能直接进入洁净区，必须切换传送带不能直接进入洁净区，必须切换。洁 净 室瓶子粗洗精洗 洁 净 室传送带风幕气闸式传递窗结构图（3）工艺用水）工艺用水一、一、工艺用水分类及水质标准工艺用水分类及水质标准（一）工艺用水分类（一）工艺用水分类工艺用水分三大类：饮用水、纯化水、注射用水。工艺用水分三大类：饮用水、纯化水、注射用水。纯化水又可分为去离子水和蒸馏水两种纯化水又可分为去离子水和蒸馏水两种（二）饮用水应符合卫生部生活饮用水标准（二）饮用水应符合卫生部生活饮用水标准
24、GB5749-85GB5749-85。去离子水电阻率应大于去离子水电阻率应大于0.5M0.5Mcm/251 Mcm/251 Mcm/25cm/25其他其他项参考中国药典蒸馏水标准。项参考中国药典蒸馏水标准。蒸馏水应符合中国药典蒸馏水标准。蒸馏水应符合中国药典蒸馏水标准。注射用水应符合中国药典注射用水标准。注射用水应符合中国药典注射用水标准。（3）工艺用水）工艺用水 二、工艺用水制备二、工艺用水制备 （一）饮用水（一）饮用水 一般宜采用城市自来水管网提供的符合国家饮用水标准一般宜采用城市自来水管网提供的符合国家饮用水标准的给水。的给水。（二）纯化水（二）纯化水 应用饮用水作纯化水制备的原水。采用
25、离子交换法、反渗应用饮用水作纯化水制备的原水。采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热水处理纯化水，一般又称去离子水。采透法、超滤法等非热水处理纯化水，一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。（三）注射用水（三）注射用水 注射用水是纯化水作原水，以特殊设计的蒸馏器、冷凝注射用水是纯化水作原水，以特殊设计的蒸馏器、冷凝冷却后经膜过滤制备而得。冷却后经膜过滤制备而得。（3）工艺用水）工艺用水 三、工艺用水储存和保护三、工艺用水储存和保护1 1纯化水储存罐宜采用不锈钢材料或以验证无毒、耐腐蚀不纯化水储存罐宜采用不锈
26、钢材料或以验证无毒、耐腐蚀不渗出污染离子的其他材料制作。储罐通气口应安装不脱落纤渗出污染离子的其他材料制作。储罐通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管口和焊缝不形维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管口和焊缝不形成死角或沙眼。不宜采用可能滞水污染的液位计和温度表。成死角或沙眼。不宜采用可能滞水污染的液位计和温度表。2 2注射用水储存罐应采用优质低碳不锈钢或其他经验证合格注射用水储存罐应采用优质低碳不锈钢或其他经验证合格的材料制作。储罐宜采用保温夹套，保证注射用水在的材料制作。储罐宜采用保温夹套，保证注射用水在8080以以上存放。无菌制剂用注射用水宜采用氮气保护。不用氮气
27、保上存放。无菌制剂用注射用水宜采用氮气保护。不用氮气保护的注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌护的注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐宜采用球形或贺柱形，内壁应光滑，接管和焊缝滤器。储罐宜采用球形或贺柱形，内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示液面、不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度、压力等参数的传感器。温度、压力等参数的传感器。3 3纯化水储存周期不宜大于纯化水储存周期不宜大于2424小时，注射用水储存周期不宜小时，注射用水储存周期不宜大于大于1212小时。小时。4 4储存纯化水和注射用水的储罐要定期清洗、
28、消毒灭菌，并储存纯化水和注射用水的储罐要定期清洗、消毒灭菌，并对清洗，灭菌效果验证。对清洗，灭菌效果验证。（3）工艺用水）工艺用水 四四、工艺用水输送、工艺用水输送1 1纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁，应避免盲纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁，应避免盲管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒、耐腐蚀、不管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒、耐腐蚀、不渗出污染离子的其他管材。阀门宜采用无死角的隔膜阀。渗出污染离子的其他管材。阀门宜采用无死角的隔膜阀。2 2注射用水应采用循环管路输送。管路应保温，注射用水在注射用水应采用循环管路输送。管路应保温，注射用水在循环中应控制温度不低
29、于循环中应控制温度不低于6565。管路设计简洁，应避免盲管。管路设计简洁，应避免盲管和死角，从供水主干线的中心线为起点，不宜具有长于和死角，从供水主干线的中心线为起点，不宜具有长于6 6倍倍直径的死终端。管路应采用优质低碳不锈钢管。阀门宜采用直径的死终端。管路应采用优质低碳不锈钢管。阀门宜采用无死角隔膜阀。无死角隔膜阀。3 3纯化水和注射用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不锈钢泵输纯化水和注射用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不锈钢泵输送。在需用压缩空气或氮气压送纯化水和注射用水的场合，送。在需用压缩空气或氮气压送纯化水和注射用水的场合，压缩空气或氮气必须净化处理。压缩空气或氮气必须净化处理。4 4输送纯
30、化水和注射用水的管道、输送泵应定期清洗、消毒输送纯化水和注射用水的管道、输送泵应定期清洗、消毒灭菌，验证合格投入使用。灭菌，验证合格投入使用。第五节第五节 工艺布局与厂房工艺布局与厂房1 1工艺布局应按生产流程要求做到布置合理、紧凑，有利工艺布局应按生产流程要求做到布置合理、紧凑，有利于生产操作，并反保证对生产过程进行有效果管理。于生产操作，并反保证对生产过程进行有效果管理。2 2工艺布局要防止工艺布局要防止人流人流、物流物流之间的混杂和交叉污染，并之间的混杂和交叉污染，并符合下列要求。符合下列要求。（1 1）分别设置人员和物流进入生产区域的通道，必要时应）分别设置人员和物流进入生产区域的通道
31、，必要时应设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出入口；设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出入口；（2 2）进入洁净区的人员必须有相应的净化用室和设施，其）进入洁净区的人员必须有相应的净化用室和设施，其要求应与生产区洁净级别相适应；要求应与生产区洁净级别相适应；工艺布局与厂房工艺布局与厂房（3 3）进入洁净区的物料必须有与生产区洁净级别相适应的净）进入洁净区的物料必须有与生产区洁净级别相适应的净化用室和设施，根据生产实际情况可采用物料清洁室、货淋化用室和设施，根据生产实际情况可采用物料清洁室、货淋（气闸室）或传递窗（柜）进入洁净区，进入非最终灭菌无（气闸室）或传递窗（柜）进入洁净区，进入非最终
32、灭菌无菌药品生产区的原辅料、包装材料和其他物品必要时还应设菌药品生产区的原辅料、包装材料和其他物品必要时还应设置灭菌室或灭菌设施，但不得对洁净环境产生不良影响；置灭菌室或灭菌设施，但不得对洁净环境产生不良影响；（4 4）洁净区内物料传递输送路线尽量要短，减少折返；）洁净区内物料传递输送路线尽量要短，减少折返；（5 5）生产中的废弃物不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗）生产中的废弃物不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜）；（柜）；（6 6）洁净区内的半成品不宜直接进入一般生产区，可采用传）洁净区内的半成品不宜直接进入一般生产区，可采用传递窗（柜）、气闸或设置相应的设施进入一般生产区，传输递窗（
33、柜）、气闸或设置相应的设施进入一般生产区，传输带不得穿越不同洁净级别区域。带不得穿越不同洁净级别区域。工艺布局与厂房工艺布局与厂房3生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮存的区域不得作为非本区域内工作人员的通道。贮存的区域不得作为非本区域内工作人员的通道。4 4人员和物料使用的电梯宜分开。电梯不宜设施在洁净区内，人员和物料使用的电梯宜分开。电梯不宜设施在洁净区内，必须设置时，电梯前设气闸室或采取确保洁净区空气洁净度必须设置时，电梯前设气闸室或采取确保洁净区空气洁净度的其他措施。的其他措施。5 5在满足工艺条件的前提下，为了提高
34、净化效果，节约能源，在满足工艺条件的前提下，为了提高净化效果，节约能源，有空气洁净度要求的房间戽量做到以下要求：有空气洁净度要求的房间戽量做到以下要求：（1 1）空气洁净度相同的房间或区域相对集中；）空气洁净度相同的房间或区域相对集中；（2 2）空气洁净度高的房间面积合理布置；）空气洁净度高的房间面积合理布置；（3 3）不同空气洁净度房间之间相互联系应有防止污染措施，）不同空气洁净度房间之间相互联系应有防止污染措施，如气闸室或传递窗（柜）等。如气闸室或传递窗（柜）等。工艺布局与厂房工艺布局与厂房6 6在药品洁净生产区域内应设置与生产规模相适应的备料室、在药品洁净生产区域内应设置与生产规模相适应
35、的备料室、原辅材料、中间体、半成品、成品存放区域。存放区域内应原辅材料、中间体、半成品、成品存放区域。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区，并按下列要求布置；安排待验区、合格品区和不合格品区，并按下列要求布置；（1 1）备料室、原辅材料存放区、中间体存放区、半成品存放）备料室、原辅材料存放区、中间体存放区、半成品存放区其空气洁净度与生产区空气洁净度相同；区其空气洁净度与生产区空气洁净度相同；（2 2）备料室可视生产规模设置在仓库或生产车间内，并配备）备料室可视生产规模设置在仓库或生产车间内，并配备相应的称量室（区）；相应的称量室（区）；（3 3）不合格中间体、半成品需设置专用回收间，其
36、空气洁净）不合格中间体、半成品需设置专用回收间，其空气洁净等级宜同生产区的等级；等级宜同生产区的等级；（4 4）原辅材料、中间体、半成品存放区尽可能靠近与其相联）原辅材料、中间体、半成品存放区尽可能靠近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂和污染；系的生产区域，减少运输过程中的混杂和污染；（5 5）成品待检区与成品仓库区应有明显区别标志，不得发生）成品待检区与成品仓库区应有明显区别标志，不得发生混杂。成品待检区可布置在生产区或入库前区。混杂。成品待检区可布置在生产区或入库前区。第五节第五节 GMPGMP与制剂生产设备与制剂生产设备一、一、GMPGMP对制剂生产设备的要求对制剂生产设备的要求
37、 1.1.设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错或消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错或减少污染。减少污染。2.2.与药品直接接触的设备应光洁、平整，耐腐蚀、不与药与药品直接接触的设备应光洁、平整，耐腐蚀、不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。不得对药品或容器造成污染。3.3.纯化水、注射用水的制备、贮存和输送应能防止微生物的滋生纯化水、注射用水的制备、贮存和输送应能防止微生物
38、的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤期。注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。器。4.4.设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。5.5.对生产中发尘量大的设备如：粉碎、过筛、混合、制粒、对生产中发尘量大的设备如：粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、包衣等设备宜局部加设捕尘，吸粉装置和防尘围帘。干
39、燥、包衣等设备宜局部加设捕尘，吸粉装置和防尘围帘。6.6.无菌药品生产中，与药液接触的设备、容器具、管路、阀无菌药品生产中，与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。禁止连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。禁止使用含有石棉的过滤器材。使用含有石棉的过滤器材。第五节第五节 GMPGMP与制剂生产设备与制剂生产设备二、设备的安装应遵循的原则二、设备的安装应遵循的原则 1.1.联动线和双扉式灭菌器等较新式设备的安装可能要穿越联动线和双扉式
40、灭菌器等较新式设备的安装可能要穿越两个洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采两个洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采用适当的密封方式。保证洁净级别高的区域不受影响用适当的密封方式。保证洁净级别高的区域不受影响 2.2.不同洁净等级房间之间，如采用传送带传递物料时，为不同洁净等级房间之间，如采用传送带传递物料时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，而应在隔墙两边分段防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，而应在隔墙两边分段传送。对送至无菌区的传动装置则必须分段传递传送。对送至无菌区的传动装置则必须分段传递 。4.4.生产、加工、包装青霉素等强致敏性药物、某些甾体药物、生产、加工、包装青霉
41、素等强致敏性药物、某些甾体药物、高活性、有毒害药物的生产设备必须分开专用。高活性、有毒害药物的生产设备必须分开专用。5.5.设备安装、保养的操作，不得影响生产及质量（距离、位设备安装、保养的操作，不得影响生产及质量（距离、位置），设备控制工作台的设计应符合人体工程学原理。置），设备控制工作台的设计应符合人体工程学原理。3.3.对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，动态测试时，洁净室内噪声不得超过动态测试时，洁净室内噪声不得超过70dB70dB。三、生产设备贯彻三、生产设备贯彻GMPGMP的措施的措施 1.1.从设备源头抓起从设备
42、源头抓起 ，重视制药生产设备的研制、设计和生产，重视制药生产设备的研制、设计和生产与与GMPGMP认证相结合。认证相结合。2.2.制药生产设备材质的选择。制药生产设备材质的选择。3.3.加强制药生产设备的验证制度。加强制药生产设备的验证制度。4.4.设备的自动化、一体化发展。设备的自动化、一体化发展。四、设备的清洗四、设备的清洗 设备的清洗规程应遵循以下原则。设备的清洗规程应遵循以下原则。1.1.明确洗涤方法、洗涤周期和清洗验证方法。明确洗涤方法、洗涤周期和清洗验证方法。2.2.清洗过程及清洗后检查的有关数据应记录并保存。清洗过程及清洗后检查的有关数据应记录并保存。3.3.无菌设备的清洗，尤其
43、是直接接触药品的部位必须灭菌，无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学验证。经灭菌的并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学验证。经灭菌的设备应在三天内使用。设备应在三天内使用。4.4.某些应移动的设备可移到清洗区进行清洗、灭菌。某些应移动的设备可移到清洗区进行清洗、灭菌。5.5.同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产品时，至少每周或每生产三批同一设备加工同一非灭菌产品时，至少每周或每生产三批后要按清洗规程全面清洗一次。后要按清洗规程全面清洗一次。五、设备的管理五
44、、设备的管理 1.1.设备技术资料要登记造册。设备技术资料要登记造册。2.2.应建立动力管理制度。应建立动力管理制度。3.3.制订标准操作规程（制订标准操作规程（SOPSOP）及安全注意事项。操作人员须）及安全注意事项。操作人员须经培训、考核，确证能掌握时才可操作。经培训、考核，确证能掌握时才可操作。4.4.要制订设备保养、检修规程。要制订设备保养、检修规程。5.5.保养、检修的记录应建立档案并由专人管理，设备安装、保养、检修的记录应建立档案并由专人管理，设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。维修、保养的操作不得影响产品的质量。6.6.不合格的设备如有可能应搬出生产区。未搬出前应有明不
45、合格的设备如有可能应搬出生产区。未搬出前应有明显标志。显标志。第六节第六节 GMPGMP与制剂洁净厂房的设计与制剂洁净厂房的设计 一、对厂房布局的要求一、对厂房布局的要求 1.1.厂房应按生产工艺流程及厂房应按生产工艺流程及GMPGMP所要求的空气洁净级别所要求的空气洁净级别合理布局，做到人、物流分开，流程顺畅、短捷、不交叉。合理布局，做到人、物流分开，流程顺畅、短捷、不交叉。2.2.生产区应有足够的面积和空间，用以安置设备、物料等，生产区应有足够的面积和空间，用以安置设备、物料等，便于操作，（如原辅料暂存，中间物中转，中间体化验室，洁便于操作，（如原辅料暂存，中间物中转，中间体化验室，洁具室
46、，工具清洗间，工器具存放间，不合格器存放间等）空间具室，工具清洗间，工器具存放间，不合格器存放间等）空间高度一般以人的适宜为准，高度一般以人的适宜为准，2.7m2.7m左右。左右。3.3.在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置。间按下列要求布置。（1 1）洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员最少到）洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达达 的地方，并宜靠近空调机房。的地方，并宜靠近空调机房。（2 2）不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级）不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级的高低由里及外布置。的高低由里及外布置。（
47、3 3）空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中。）空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中。第六节第六节 GMPGMP与制剂洁净厂房的设计与制剂洁净厂房的设计 10000级 洁净室（4）不同洁净级别的洁净室之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施，如设置更衣 间、缓冲间，传递窗等。300000级洁净 室一般生 产区更衣缓冲更衣人流物流4.更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净区产生不良影响。5.厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。6.6.洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界
48、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁；处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁；7.7.洁净室（区）内的水池、地漏不得对药品产生污染。洁净室（区）内的水池、地漏不得对药品产生污染。8.8.输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净室（区）输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其他确保洁净区空气洁净度等级的措施。气洁净度等级的措施。9.9.厂房必要时应有防尘及捕尘设施。厂房必要时应有防尘及捕尘设施。10.10.动物房应与其它
49、区域严格分开。动物房应与其它区域严格分开。二、对特殊品种的需求二、对特殊品种的需求 1.生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房和设施，生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房和设施，分装应保持相对负压，排风应经净化处理，并远离空调系统的分装应保持相对负压，排风应经净化处理，并远离空调系统的进风口。生产进风口。生产-内酰胺类药品必须是专用设备和独立的空气净内酰胺类药品必须是专用设备和独立的空气净 化系统，并与其他药品生产区严格分开。化系统，并与其他药品生产区严格分开。2.避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用空气
50、净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避立的专用空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统。放射性药品的生免与其他药品使用同一设备和空气净化系统。放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区空气不应产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区空气不应循环使用，排气时应注意安全、防止循环使用，排气时应注意安全、防止 辐射污染。辐射污染。3.3.生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒
