1、h1肿瘤的抗血管生成治疗肿瘤的抗血管生成治疗王晓光王晓光h2 肿瘤的生长和存活依赖于生成的血管为它所提供的氧气和营养物质，没有血管的生成，肿瘤最大也只能长至1-2mm3。h3h4 血管生成包括五个阶段:(1)血管细胞分泌蛋白水解酶降解血管基底膜(2)内皮细胞穿过基底膜迁移到血管周围基质(3)内皮细胞增殖、相互黏附并连接(4)形成管腔样结构(5)基质重塑和平滑肌细胞的包绕及血管的相互吻合形成血管网h5肿瘤新生血管的形态结构和功肿瘤新生血管的形态结构和功能特点能特点h6肿瘤新生血管的形态结构和功能特点肿瘤新生血管的形态结构和功能特点 肿瘤新生血管的生长呈持续性,肿瘤组织内缺乏控制血管生成的调节机制
2、,肿瘤血管的10%20%的内皮细胞在任何时候都处于DNA合成状态。h7肿瘤新生血管的形态结构和功能特点肿瘤新生血管的形态结构和功能特点n肿瘤血管无平滑肌成分,不具有收缩功能。n肿瘤内血管缺乏神经支配。n肿瘤内新生微血管腔不规则,呈窦状扩张,壁薄,仅排列一层内皮细胞,基底膜缺乏或变薄,内皮细胞之间联接常开放,出现裂隙,这些使肿瘤微血管通透性增高，易于遭受癌细胞入侵。n肿瘤内微血管网丰富,但肿瘤微循环仍表现出低效和相对不足,肿瘤组织特别是中心部位常常因为缺血缺氧而坏死。h8 1971年，Folkman等提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长，防止肿瘤的转移。h9 Hanahan等于1996年
3、提出了血管生成的“开关平衡假说开关平衡假说”，认为血管生成受血管生成促进因子和血管生成抑制因子的共同调控。h10血管生成开关平衡学说血管生成开关平衡学说n在正常情况下,体内血管生成促进因子和血管生成抑制因子处于平衡状态，一旦这种平衡被打破，促进血管生成的调节因子占优势，就启动了新生血管的生成。h11血管生成促进因子血管生成促进因子 成纤维细胞生长因子(FGF)、VEGFs、血小板源生长因子(PDGF)、转化生长因子 (TGF-)、TNF-、IL-8、IL-6、胎盘生长因子、表皮生长因子、胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子和angiopoietin-1、angiogenin等,其中以VEGF作用最
4、强。h12 在血管生成过程中各种生长因子的作用不尽相同，人脐静脉内皮细胞增殖、迁移主要与VEGF和bFGF有关；形成管状结构与bFGF有关；血管通透性取决于VEGF；VEGF和bFGF均能增强内皮细胞抗凋亡能力。h13血管生成抑制因子血管生成抑制因子 包括血管生成抑素、内皮抑素、IL-12、IL-10、血小板因子-4(PF4)、凝血酶敏感蛋白(TSP)、干扰素-、干扰素-等,其中以血管抑素的作用最为突出。h14抑制肿瘤血管生成的策略抑制肿瘤血管生成的策略n利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖、迁移,抑制细胞外基质形成,诱导血管内皮细胞凋亡。n利用中和抗体、可溶性受体、
5、受体拮抗剂阻断血管生成因子传递。n利用反义核酸或生长因子抑制血管生成促进因子表达。h15正在研究的药物：正在研究的药物：n直接抑制血管内皮细胞增殖：TNP470、反应停、内皮抑素。n抑制血管生成因子表达和传递：SU5416、SU6668、PTK787/ZK22584、干扰素。n抑制细胞外基质形成：marimastat、bay12-9566、AG3340、COL-3、neovastat。n抑制血管内皮细胞特异黏附分子：vitaxin、EMD121974。n其他：CAI、白细胞介素12、IM862。h16血管生成抑制剂研究血管生成抑制剂研究及临床应用现状及临床应用现状h17直接抑制内皮细胞增殖的直
6、接抑制内皮细胞增殖的肿瘤血管生成抑制剂肿瘤血管生成抑制剂沙利度胺TNP-470血管抑素内皮抑素环氧化酶-2 抑制剂h18沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停）h19沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停）1994年发现其致畸作用与其抑制胎儿发育过程中肢芽的血管生成有关。研究发现，反应停具有免疫调节剂及抗血管生成作用,治疗复发性和顽固性的多发性骨髓瘤取得显著疗效。澳大利亚已同意反应停在本国上市，欧盟正在审批。h20 反应停期临床试验毒性大,属控制使用；期临床试验主要用于前列腺癌、乳腺癌、胶质细胞瘤、肺癌及Kaposi肉瘤,在期临床中，12例内分泌治疗不敏感性前列腺癌病人接受了反应停的治疗，4例中出现P
7、SA水平明显下降，1例AIDS引起的Kaposis肉瘤病人肿瘤出现明显消退，同时病人外周血中病毒DNA消失。反应停与卡铂/紫杉醇合用于晚期NSCLC，SCLC的期临床试验正在进行中。h21TNP-470(AGM-1470)TNP-470(AGM-1470)TNP-470可抑制内皮细胞增殖、迁移。在期临床试验中，TNP-470使1例头颈部鳞癌病人的肺转移灶完全消退，停药8月无复发，3例病情稳定，14例进展。主要毒副反应为疲劳和恶心，剂量限制性毒性为神经综合症。期临床试验1例晚期宫颈鳞癌病人完全缓解。TNP-470与放疗、5-Fu合用治疗无法切除的胰腺癌的期临床试验正在进行中。h22血管抑素血管抑
8、素 1994年 OReilly等发现接种于裸鼠体内的Lewis肺癌，能够抑制其远处的转移瘤生长，而在切除原发肿瘤后，转移瘤迅速生长。OReilly等认为是肿瘤本身产生“血管抑素”所致。后来发现是肿瘤产生或活化某些蛋白酶，使纤溶酶原分解而成。目前此药尚处于体外实验阶段。h23内皮抑素内皮抑素 内皮抑素为胶原18的降解产物，美国的三个癌症中心进行了重组人血管内皮抑素的期临床试验。结果证明：该药的安全性好；有1个患者达到PR，20的患者达到MR，30的患者SD，有的稳定时间达1年之久。但是期临床试验结果阴性。h24国产的内皮抑素（恩度）nYH-16则是用大肠杆菌表达载体生产的，对内皮抑素的蛋白质结构
9、做了一些修饰。n中国医学科学院肿瘤医院从2001年8月开始对该药进行了、期临床试验，无论是YH-16的单药还是YH-16与其他药物的联合化疗治疗晚期NSCLC患者都有一定的效果，可以有效提高临床疗效，延长生存期。h25环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)-2(COX-2)抑制剂抑制剂 目前研究较多的COX-2抑制剂是塞来考塞来考昔昔(西乐葆西乐葆)。西乐葆是第一个用于临床的特异性COX-2抑制剂，FDA已批准用于关节炎及骨关节病的治疗，治疗家族性腺瘤样息肉。期临床试验结果证明COX-2抑制剂能增加紫杉醇联合卡铂化疗治疗NSCLC的疗效。西乐葆用于治疗结肠癌的期临床试验已在进行中。其他的研究表明但
10、能使患者发生心血管事件的风险增加，因此建议慎用。h26血管生成因子及其受体阻断活血管生成因子及其受体阻断活性的药物性的药物 抗VEGF的单克隆抗体-Avastin 抗VEGFR抗体-抗flk1抗体VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂-SU11248h27h28h29h30Avastin治疗晚期结直肠癌期临床n813例未治疗过的晚期有转移的结直肠癌患者402例随机分配到IFL加Avastin组中，伊立替康125mgm-2,5-Fu 500mgm-2，CF 20mgm-2,qw,共4周，每6周重复；Avastin 5mgkg-1,q2w；411例随机分配到IFL加安慰剂组中。结果前者的中位生存期为20.3
11、月，中位无进展生存时间为10.6月；而对照组的中位生存期为15.6月，中位无进展生存时间为6.2月。h31h32Avastin联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌研究证实可以提高患者的生存率。h33Avastin治疗乳腺癌的临床试验n期临床试验12/75(16%)的病人达到SD。Avastin最佳剂量是10mg/kg，每2周1次，毒性反应可耐受。表明Avastin可以和化疗药物序贯治疗晚期乳腺癌。n期临床 Avastin联合希罗达单药化疗有很好的缓解率，但是不能延长TTP。n目前正在进行一个大规模的期临床试验以验证紫杉醇和Avastin作为一线用药治疗转移性乳腺癌的效果。h34Avastin
12、Avastin治疗治疗NSCLC NSCLC 期临床期临床 标准的卡铂/紫杉醇化疗方案中加入Avastin用于治疗晚期的NSCLC，Avastin可延长晚期或复发NSCLC的TTP，提高缓解率，特别在非鳞癌中治疗效果较好，风险较低。h35AvastinAvastin和和TarcevaTarceva联合治疗联合治疗NSCLCNSCLC的的临床实验临床实验n期临床实验确定了的Tarceva为每日口服150mg，Avastin为15mg/kg,静注。每21天为一周期。两药间无相互作用。n期的临床实验40个病人为B/期或者为复发的NSCLC。结果7例(17.5%)病人达到PR，2例病人有一定的效果但未
13、达到PR，14例(35%)病人为SD，中位缓解时间为4.6月，中位生存时间为9.3月。副作用为皮疹，腹泻，蛋白尿，全部为轻到中度。此表明联合用药有一定的效果，正在扩大研究。h36AvastinAvastin治疗肾癌临床试验治疗肾癌临床试验nAvastin治疗肾癌的期临床试验表明Avastin可显著延长转移性肾细胞癌的疾病进展时间。但不能延长生存时间。nAvastin和干扰素（IFN）联合治疗转移性肾癌期试验正在进行中。h37 目前正在进行 Avastin治疗胰腺癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、间皮瘤、前列腺癌、胃癌前列腺癌、胃癌的临床研究。h38抗VEGFR抗体 目前正在研究和
14、临床试验的抗VEGFR抗体有抗VEGFR-2的单抗-抗flk-1抗体、针对人KDR的单抗IMC-1C11、抗VEGFR-1单抗、一种针对鼠型VEGFR-3的中和抗体AFL4，但离临床应用还很远。h39VEGFVEGF受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶抑制剂抑制剂h40VEGFRVEGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 当生成因子与其相应的受体高亲和力结合后,VEGFR酪氨酸激酶就被激活,启动了细胞内活化信号的转导。选择性VEGFRVEGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂可通过干扰对内皮细胞增殖和VEGFR信号应答而阻断VEGF的血管生成作用。h41VEGFVEGF受体酪氨酸激酶抑制剂受体酪氨酸激
15、酶抑制剂n SU11248n BAY 43-9006n PTK787 n SU5416h42SU11248SU11248 可阻断涉及血管生成的4条信号通路，VEGF、PDGF、KIT和FLT3。期临床试验表明标准的IL-2免疫疗法或IFN-无效的63例转移性肾细胞癌患者接受SU11248治疗，其中15例（24%）患者显示对药物至少部分有效。6个月之后，SU11248继续有效。患者对药物的耐受性良好，大多数副作用的表现轻微。h43 另一项期临床试验表明，SU11248SU11248可以萎缩或减缓胃肠道间质细胞瘤。SU11248的疗效依患者的特殊遗传突变而不同：有KIT外显子9突变的患者显示疗效（
16、79%）大于KIT外显子11突变（33%）或者没有任何突变（50%）的患者。对于基因突变导致的Glivec耐药，SU11248均能够控制肿瘤进展。SU11248的期临床研究证实了这一点。h44BAY 43-9006BAY 43-9006 可阻断涉及血管生成的4条信号通路,即VEGF、PDGF、KIT和FLT3。在2004年ASCO年会上报道的期临床研究结果表明,晚期肾癌患者使用BAY43-9006治疗能够获得明显而持续的治疗作用。BAY43-9006目前已经进入期临床试验。拜耳制药公司和Onyx制药公司已宣布他们的实验性治疗肾细胞癌被FDA授予“快速通道”地位。h45PTK787PTK787
17、是Flt-1、KDR受体酪氨酸激酶抑制剂。一项涉及1170例转移性结直肠癌病人使用PTK787加FOLFOX的临床试验已于2004年底完成，初步统计的结果没有预期的好。h46SU5416SU5416 是VEGF受体Flk-1 KDR酪氨酸激酶的抑制物,对大规模期研究数据中期分析发现无临床益处。目前已停止SU5416治疗晚期结肠直肠癌、肺癌、kaposis肉瘤患者期临床试验。h47 SU6668 SU6668 是KDR/FGFR1/PDGFR的ATP竞争性小分子抑制剂。SU6668的期临床试验在多种恶性肿瘤的患者中进行。已初步显示它对非小细胞肺癌有较好的疗效。目前正处于期临床研究阶段。h48抑制
18、基底膜降解的肿瘤抑制基底膜降解的肿瘤血管生成抑制剂血管生成抑制剂h49MMP和TIMPn 基质金属蛋白酶(MMP)和金属蛋白酶抑制剂(TIMP)是细胞外基质合成和降解代谢平衡调节中两个重要的因素。MMP与其抑制剂调节失衡则促使肿瘤血管生成和转移。金属蛋白酶抑制剂能阻断这一过程，从而抑制肿瘤的转移和新生血管的产生。h50 在早期认为有开发价值的几个MMP抑制剂如：marimastat、prinomastat、batimastat、BMS-275291、Bay12-9956、neovastat和metastat在期临床试验中的结果显示不能改善生存。这些药物的期临床试验都已停止。h51 其他如内源性
19、抑制物:纤维蛋白溶酶原抑制剂(PAI)、血小板反应素-1(TSP-1)及高剂量的TNF等均可抑制基底膜降解,从而抑制血管生成。但是目前这些药物只在体外实验有一定的效果。h52抑制内皮细胞特异性整合素抑制内皮细胞特异性整合素 整合素参与细胞的增殖、分化、凋亡、细胞周期和淋巴细胞的归巢多种细胞活动。在体外实验和体内实验中，整合素可影响血管生成。肿瘤血管内皮的生成依赖整合素家族，而血管生成抑制物阻碍整合素的活性，通过这些整合素把药物导入肿瘤将展示一个新的抗肿瘤的前景。这是目前基础研究的热点。h53整合素抑制剂n抗整合素的单克隆抗体：LM609，Vitaxin，v3拮抗剂EMD121974。目前正在进
20、行/期临床试验。n解整合素：抗血小板多肽trigramin和thodostomin。抗肿瘤转移的功能认识不是很清楚。nRGD类肽拮抗剂:胞外基质蛋白的三肽识别序列RGD是众多整合素的识别位点，用基于RGD的类肽拮抗剂可抑制肿瘤血管的生成。如：SC68448，cRGDfy。h54非特异性TAI n白介素-12 n苏拉明 n克拉霉素 n鱼精蛋白 nCAI（一种合成的羧基咪唑衍生物，钙通道阻滞剂）h55抗肿瘤血管生成基因治疗抗肿瘤血管生成基因治疗 目前仍以实验研究实验研究为主。某些与血管生成相关的促血管生成因子及受体、促血管生成因子及受体、血管生成抑制因子、癌基因及抑癌基因血管生成抑制因子、癌基因及
21、抑癌基因产物产物等分子是基因治疗的靶分子，以促使或增加血管生成抑制因子的表达，封闭或抑制促血管生成因子及受体的表达，实现抗血管生成治疗的目的。h56抗肿瘤血管生成基因治疗抗肿瘤血管生成基因治疗 常选用的基因有：反义VEGF基因及突变型VEGF受体基因；EGF、TNF-、IFN-、IL-8，GM-CSF，血管抑素及内皮抑素基因；p53基因及反义c-myc，crbB-2基因等。常用腺病毒为载体及直接感染或注射法，其常选用的受体细胞是肿瘤细胞、血管内皮细胞及免疫效应细胞。h57联合应用抗血管生成药物和其联合应用抗血管生成药物和其他治疗方法是可行的方法他治疗方法是可行的方法n从目前的临床试验结果来看，
22、抗血管生成治疗与其他治疗手段联合应用联合应用才有可能取得较好疗效。除了与化疗联合使用治疗肿瘤以外，还有与放疗联合使用治疗肿瘤。h58为什么可以和放疗联合应用？缺氧促进血管生成和肿瘤转移h59h60抗血管生成治疗提高抗血管生成治疗提高放射治疗敏感性放射治疗敏感性h61 肿瘤细胞由于增殖生长迅速，新生的血管结构及功能异常，不能有效地为肿瘤供给氧气和养份，乏氧现象普遍。乏氧可诱导肿瘤细胞分泌VEGF，促进血管生成，VEGF表达水平增高或肿瘤组织内的微血管密度密度增加常提示乏氧严重，放射敏感性差，目前已作为临床评价放射疗效指标之一。h62 放射治疗促进VEGF表达和血管生成，无效的血管生成使乏氧细胞增
23、加，乏氧细胞增加又促进血管生成，如此恶性循环，最终导致肿瘤对放射治疗产生抗性。h63抗血管生成治疗提高放射治疗敏感性也是研究热点n已有十几种抗血管生成剂被证实有放疗增敏作用。n用抗血管生成治疗提高放射治疗敏感性的临床试验研究不多，至今，只有一例评估血管抑素安全性和药代动力学特性的临床期试验。n机制：抗血管生成治疗可以改善乏氧状况。在放射治疗前使用抗血管生成剂可以抑制血管生成和肿瘤细胞增殖，增加肿瘤灌注，改善氧合状态，提高对放射治疗的敏感性。h64抗血管生成药物临床抗血管生成药物临床实验的一些问题实验的一些问题 h65抗血管生成药物临床实验的问题抗血管生成药物临床实验的问题 大部分抗血管生成药物
24、并不具备细胞毒药物那样典型的剂量依赖性，并且其疗效往往需要几个月才能充分显现，所以使用接近药物的最大耐受剂量并无必要，应该使用小剂量。同样由于长期用药，观察其长期或累积毒性比观察急性毒性更有临床意义。h66抗血管生成药物临床实验的问题抗血管生成药物临床实验的问题 由于抗血管生成药物为细胞抑制型药物，不象细胞毒药物那样迅速使肿瘤消退，很难在较短的试验周期内客观评价其疗效，也不宜用肿瘤大小变化作为决定能否进入期临床的标准，而用存活时间和病情稳定时间作为评价其疗效的指标可能更合理。有不少学者认为在有些情况下抗血管生成药物可以由期临床试验直接进入期。h67抗血管生成药物临床试验的问题抗血管生成药物临床试验的问题 抗血管生成药物的期临床试验要求有更高的随机性，病例数要求更多，治疗周期和随访时间也要更长，在试验方案的设计上也应考虑更多的临床状况,例如：（1）作为常规疗法的辅助治疗；（2）用于那些病情已控制但易复发的病人；（3）用作一般意义的维持治疗；（4）与化疗或/和放疗联合治疗；（5）用作高危人群的化学预防药物。h68对影像诊断的新要求如何才能评价抗血管生成的效果？h69谢谢 谢谢
