1、ADH 受体V2拮抗剂 在HF中的应用,孙宝贵 上海交通大学附属第一人民医院 上海远大心胸医院,一、利尿剂在HF 治疗中的意义,一.利尿剂在HF 治疗中的意义,CHF流行病 美国：CHF近500万人， 每年新增55万。75岁人患病率达到10%，大约80的心力衰竭住院病人年龄超过65岁 American Heart Association. Heart Diseas and Stoke Statistics-2008 Update,2008 中国：CHF发病率只有0.9%，但由于人口基数的原因，总的发病例数500万 顾东风，黄广勇，何江中国心力衰竭流行病学调查及其患病率J中华心血管病杂志，200
2、3，31（1）：3-6 曹雅旻，胡大一，王宏宇，等我国基层医院慢性心力衰竭药物治疗现状调查J中华内科杂志，2006，45（11）：907-909.,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,Probability of survival, %,Men (n = 237) Women (n = 230),Time after CHF diagnosis, years,0,2,4,6,8,10,1 Framingham Heart Study (1948 1988) in Atlas of Heart Diseases. 2 American Heart Associati
3、on. Heart Disease and Stroke Statistics2003 Update. 3.New England Journal of Medicine 2002,心衰患者死亡率高,80% 男性 70% 女性会在8年内死亡2,有症状的进展性心衰 患者一年的死亡率 可以高达45%3,HF21世纪心血管病领域主战场,心血管病为慢性非感染性疾病主要病种 人口老龄化心血管病 医学技术的“进步”,一.利尿剂在HF 治疗中的意义,HF的药物治疗 ACEI/ARB 金三角： RB (受体拮抗剂） MRA (醛固酮受体拮抗剂） ？利尿剂的应用 ,慢性HF-REF 的治疗,一般治疗 药物治疗
4、(一).利尿剂 (二).ACEI 非药物治疗,中国心力衰竭诊断和治疗指南2014,使用利尿剂维持干体重是其它心衰药物取得成功的关键因素之一 有液体潴留证据的所有心衰患者均应给予利尿剂,慢性HF-REF 常用利尿剂,中国心力衰竭诊断和治疗指南2014,袢利尿剂的危害,激活RAAS和交感神经系统，这对心衰进程是至关重要 降低肾小球滤过率降低 导致电解质紊乱(如低钠、低钾、低镁)可加重心率失常，增加心脏猝死概率 动物试验显示可加重左心室功能异常,Felker, G. M. et al.: Circ. Heart Fail., 2(1), 56-62, 2009,二ADH在HF中的作用,二. ADH在
5、HF中的作用,名称：血管加压素，精氨酸血管加压素(AVP)，抗利尿激素(ADH) 唯一主要影响水排泄激素 个氨基酸的肽类激素 在下丘脑的视上核和室旁核合成 通过神经干输送到垂体神经叶（后叶）中贮存， 需要时分泌至血液中,血管加压素(抗利尿激素),Adapted from The pituitary gland. Nussey SS, Whitehead SA. Endocrinology: an Integrated Approach. Taylor http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=endocrin&part=A1257. A
6、ccessed March 3, 2009.,二. ADH在HF中的作用,血管加压素在心衰病理中扮演重要角色,Nakamura T et al. Possible vascular role of increased plasma arginine vasopressin in congestive heart failure. International Journal of Cardiology 106 (2006) 191 195,(n=10),(n=10),(n=19),(n=23),(n=20),Vasopressin (pmol/L),1.7,4.9,5.5,Aged-Matche
7、d,Control,NYHA,Class I,NYHA,Class II,NYHA,Class III,NYHA,Class IV,心衰越严重，AVP越高,* P0.05 vs control; *P0.001 vs control.,心衰患者AVP升高的机理和后果,Rosner MH. Hyponatremia in heart failure: the role of arginine vasopressin and diuretics. Cardiovasc Drugs Ther. 2009 Aug;23:307-15. Goldsmith SR. The role of vasopre
8、ssin in congestive heart failure. Cleve Clin J Med. 2006 Sep;73 Suppl 3:S19-23,二. ADH在HF中的作用,HF患者，低钠血症是病死率的独立危险因素 低钠血症还可激活RAAS系统 ICU患者血钠130mmol/l,住院期间死亡率增加一倍（RR1.95，P0.05),三、V2受体拮抗剂的作用机制,V2受体拮抗剂的作用机制,HF时， 精氨酸加压素AVP（Arginine vasopressin）,也称抗利尿激素，不适当增高 原因为HF时下丘脑前部的渗透压感受器，以及颈动脉窦、主动脉弓和心房和肺静脉压力感受器损伤，AVP释
9、放 上调的AVP，与肾脏集合管的V2受体结合，游离水吸收增加，引起水潴留和低钠血症,三. V2受体拮抗剂的作用机制,HF的药物治疗 ACEI/ARB 金三角： RB (受体拮抗剂） MRA (醛固酮受体拮抗剂） ？利尿剂的应用 ,ADH V2受体拮抗剂作用靶点-肾集合管,ADH V2受体拮抗剂靶点-微循环水平,Greenberg A,et al.Vasopressin receptor antagonists.Kidney Int.2006 Jun;69(12):2124-30. Verbalis JG.AVP receptor antagonists as aquaretics: revie
10、w and assessment of clinical data.Cleve Clin J Med.2006 Sep;73 Suppl 3:S24-33. deGoma EM,et al.Emerging therapies for the management of decompensated heart failure: from bench to bedside.J Am Coll Cardiol.2006 Dec 19;48(12):2397-409. Hoorn EJ,et al.Hyponatremia revisited: translating physiology to p
11、ractice.Nephron Physiol.2008;108(3):p46-59.,托伐普坦的作用机制,不同利尿剂在肾脏的作用位点合机制,单用排钠利尿剂可致肾损伤,三. V2受体拮抗剂的作用机制,HF的药物治疗 ACEI/ARB 金三角： RB (受体拮抗剂） MRA (醛固酮受体拮抗剂） ？利尿剂的应用 ,四、V2受体拮抗剂的临床应用,四. V2受体拮抗剂的临床应用,SALT-1和SALT-2 Tolvaptan, a Selective Oral VasopressinV2-Receptor Antagonist, for Hyponatremia 别名 Study of Ascend
12、ing Levels of Tolvaptan inHyponatremia 1 and 2（简称为SALT12099,四. V2受体拮抗剂的临床应用,SALT-1和SALT-2 这两项试验是完全相同、前瞻性、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、有效性研究 其中一个研究2003年4月11日至2005年12月20日在美国42个中心进行，另一个2003年11月20日至2005年7月6日在50个国际中心进行。 Robert W. Schrier, M.D., Peter Gross, M.D., Mihai Gheorghiade, M.D., Tomas Berl, M.D., Joseph G.
13、Verbalis, M.D., Frank S. Czerwiec, M.D., Ph.D.,and Cesare Orlandi, M.D.，SALT investigators。N ENGL J MED 2006；355;2099,四. V2受体拮抗剂的临床应用,四. V2受体拮抗剂的临床应用,四. V2受体拮抗剂的临床应用,四. V2受体拮抗剂的临床应用,四. V2受体拮抗剂的临床应用,明显的低钠血症定义为血清钠小于130 mmol/L,四. V2受体拮抗剂的临床应用,轻度低钠血症定义为血清钠在130至134 mmol/L,四. V2受体拮抗剂的临床应用,四. V2受体拮抗剂的临床应用,
14、对于各种原因导致的正常容量性或高容量性低钠血症患者，托伐普坦（一种口服血管加压素V2-受体拮抗剂）可有效升高并维持血钠浓度 托伐普坦安全耐受良好，常见的与试验药物相关的不良事件主要是基于托伐普坦药理作用机制引起的口干和口渴,托伐普坦降低体重,37,Circ J 73 (Suppl.1): 127,2009,Day,+1,+2,随访,治疗期,0,1,2,3,4,5,6,7,体重自基线的变化 (kg),MeanS.D.,*,*,*,*,*,*,*,* P0.01,*,苏麦卡明显改善心衰症状,n=1835,n=1600,n=1595,P0.001,P=0.02,16.Cyr PL,et al.Eff
15、ect of serum sodium concentration and tolvaptan treatment on length of hospitalization in patients with heart failure.Am J Health Syst Pharm.2011 Feb 15;68(4):328-33.,托伐普坦缩短HF低钠血症患者住院时间,Subjects with Baseline Sodium 130 mEq/L (ITT Population),Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04; 95%CI (.95-
16、1.14),TLV,PLC,p0.05 Hazard Ratio: 0.603 95% CI Limits: 0.372, 0.979,Months in Study,0,3,6,9,12,15,18,21,24,38,23,14,12,10,7,5,3,1,54,19,13,9,8,4,2,2,2,Subjects with Baseline Sodium 130 mEq/L (ITT Population),Hazard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973,1.165),托伐普坦降低低钠患者心血管患病率和出院后死亡率,托伐普坦对左心室重构无不良影响,METE
17、OR,LVEDVi,LVESVi,54周,左室舒张末容积指数(LVEDVi)和左室收缩末容积指数( LVESVi )变化,与安慰剂相差%,*,*,*,*,* p0.05 与安慰剂相比; *p0.001安慰剂相比,Costello-Boerrigter et al, AJP 2005,托伐普坦对肾功能的影响,(pg/ml),(ng/ml/hr),服用前和服用后小时差别,n=6, Mean + SEM, * p0.05, * p0.01 vs. control, # p0.01 vs. Furosemide 1 mg/kg,0,5,10,15,0,5,10,15,0,5,10,15,0,5,10,
18、15,0,50,100,150,200,250,0,50,100,150,200,250,0,0.1,0.2,0.3,0,0.1,0.2,0.3,托伐普坦 (mg/kg),呋塞米 (mg/kg),0.3,1,3,10,0.3,1,3,0,0.3,1,3,10,0.3,1,3,0,AVP, 血浆肾素活性,肾上腺素, 醛固酮,(pg/ml),(ng/ml),*,*,*,*,*,*,托伐普坦 (mg/kg),呋塞米 (mg/kg),Miyazaki,T.et al; Cardiovascular.Drug Review 25(1),1-13,2007,托伐普坦对神经激素的影响,Matsue Y,et
19、 al.Tolvaptan reduces the risk of worsening renal function in patients with acute decompensated heart failure in high-risk population.J Cardiol.2013 Feb;61(2):169-74.,托伐普坦显著降低急性失代偿性心衰危险人群的肾损伤风险,五、V2受体拮抗剂简介,五. V2受体拮抗剂简介,2005 首个抗利尿激素受体拮抗剂经FDA批准上市考尼伐 (Conivaptan) 此类药物也称vaptan类药物 开辟了低钠血症治疗的新纪元 2007年第一个指
20、南问世 2013年第二个指南发表,五. V2受体拮抗剂简介,托伐普坦 是一种新型的、口服有效、选择性、非肽类拮抗剂 阻断精氨酸血管加压素与远端肾小管的V2受体结合，引起不含电解质的水排泄，而不改变电解质的总分泌水平。 在心衰患者中，托伐普坦可以降低体重和水肿，升高血清钠浓度，而不对血清电解质水平、生命体征或肾功能产生不良作用,苏麦卡 （托伐普坦）,分子式：C26H25ClN2O3 分子量：448.94,15mg X 5s,托伐普坦的药物特点,普坦类药物是合理选择,托伐普坦 世界上首个口服普坦类药物， 世界上首个高选择性V2受体拮抗剂 中国市场第一，也是迄今唯一普坦类药物,啊！啊！ 忘记谢谢您了,
