1、药药 物物 毒毒 理理 学学第第 二二 章章药物的毒物代谢动力学药物的毒物代谢动力学(toxicokinetics,TK)毒物代谢动力学毒物代谢动力学(toxicokinetics,TK)(toxicokinetics,TK)：运用药物代谢动力学的原理和方法，定量运用药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内地研究在毒性剂量下药物在动物体内吸收和吸收和消除的消除的过程和特点过程和特点,探讨药物毒性的发生和探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。发展规律的一门科学。3第一节第一节药物体内过程与毒性药物体内过程与毒性5一、药物吸收环节的毒性一、药物吸收环节的毒性吸收吸收（）：
2、药物自给药部位透过机体的生物药物自给药部位透过机体的生物膜转运进入血液循环的过程。膜转运进入血液循环的过程。影响药物吸收的因素：机体、影响药物吸收的因素：机体、药物本身药物本身、给药途径、给药途径6（一）经消化道吸收（一）经消化道吸收:影响消化道对毒物吸收速度的因素：影响消化道对毒物吸收速度的因素：1.1.毒物的理化性质毒物的理化性质2.2.胃肠道存留食物的质、量胃肠道存留食物的质、量3.3.毒物在胃肠道各部位的停留时间毒物在胃肠道各部位的停留时间4.4.胃肠道的吸收面积和吸收能力胃肠道的吸收面积和吸收能力5.5.胃肠道局部的胃肠道局部的pHpH6.6.首过效应首过效应7胃酸 stomachA
3、cid微生物群 microflora蠕动度 motility消化酶 digestive enzymes稀释 dilution8代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物9胃肠道血液（二）（二）经肺吸收经肺吸收 气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入吸入麻醉麻醉)、喷雾给药、喷雾给药 (喷雾剂喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面
4、积性作用。呼吸道表面积3030100M100M2 2，毛细血管网的总长度约，毛细血管网的总长度约2000km2000km鼻鼻咽咽支支气气管管肺泡肺泡毒物毒物10（三）（三）经皮肤吸收经皮肤吸收成人的体表面积约成人的体表面积约1.81.8平方米平方米毒物通过皮肤吸收的途径毒物通过皮肤吸收的途径1.1.单纯扩散单纯扩散 （大部分亲脂性毒物）（大部分亲脂性毒物）2.2.附属器官吸收：毛囊、汗腺、皮脂腺附属器官吸收：毛囊、汗腺、皮脂腺3.3.经破损皮肤部位吸收经破损皮肤部位吸收影响毒物通过皮肤吸收的因素影响毒物通过皮肤吸收的因素1.1.毒物的性质和浓度毒物的性质和浓度2.2.皮肤的酸碱度、水分含量、面
5、积和厚度。皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。3.3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种属有关）属有关）11 静脉注射静脉注射(Vein injection)肌肉注射肌肉注射(Intramuscular injection):简单扩散滤过简单扩散滤过,吸收快而全吸收快而全 皮下注射皮下注射(subcutaneous injection)(subcutaneous injection)(四）注射给药四）注射给药特点是吸收迅速、完全。特点是吸收迅速、完全。影响因素：局部循环情况影响因素：局部循环情况 12二、药物分布环节的毒性二、药物分布环节的毒性分布（分
6、布（distribution）：）：药物自血液中随血液循环经过一系药物自血液中随血液循环经过一系列生物膜的转运到达各组织器官中的过程。列生物膜的转运到达各组织器官中的过程。取决于取决于药物的药物的理化性质理化性质药物与药物与血浆蛋白结合能力血浆蛋白结合能力药物的药物的pKa值及体液的值及体液的pH值值组织器官组织器官血流量血流量药物和组织的药物和组织的亲和力亲和力体内体内屏障屏障现象（现象（barrier）13（一）表观分布容积（一）表观分布容积 distribution volume体内毒物总量和血浆药物浓度之体内毒物总量和血浆药物浓度之比，比，Vd非体内生理空间，因此非体内生理空间，因此也
7、叫表观分布容积也叫表观分布容积(Apparent volume of distribution)/()(LmgCmgAVdA：体内药物总量：体内药物总量 C：平衡时血药浓度：平衡时血药浓度推测药物在体内分布情况推测药物在体内分布情况:VdVd小，小，C0大，进入组织少，分布窄大，进入组织少，分布窄；VdVd大，大，C0小，进入组织多，分布广小，进入组织多，分布广。药物（毒物）在人体内的分布情况药物（毒物）在人体内的分布情况区域 总量的%70kg人的体液（L）给1g化合物后血浆浓度（mg/L）血浆 4.5 3 333总细胞外液 20 14 71总体液 55 38 26组织结合 -02515在血液
8、中蓄积，血浆蛋白结合在血液中蓄积，血浆蛋白结合在肝肾蓄积在肝肾蓄积在脂肪组织中蓄积在脂肪组织中蓄积在骨骼中蓄积在骨骼中蓄积（二）毒物在组织储存（二）毒物在组织储存161 1、药物与血浆蛋白的结合、药物与血浆蛋白的结合可逆的可逆的结合型药物的药理活性暂时消失，结合型药物的药理活性暂时消失，暂时暂时“储存储存”于血液中，于血液中，影响被动转运；但不影响主动转影响被动转运；但不影响主动转运过程。运过程。两个药物可能两个药物可能竞争竞争与同一蛋白结与同一蛋白结合而发生置换现象。合而发生置换现象。17unbound90mg10mg boundunbound90mg+5mg10mg-5mg bound95
9、mg bound5mg unbound95mg 5mg bound5mg+5mg unboundsignificantnegligible18与血浆蛋白结合率比较高的药物与血浆蛋白结合率比较高的药物192.药物在肝脏和肾脏的储存药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移酶转移酶药物、毒物药物、毒物有机酸有机酸肝脏、肾脏中的肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属硫蛋白金属金属离子离子203.药物在脂肪组织中的储存（保护作用）药物在脂肪组织中的储存（保护作用）高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。4.药物在骨骼组织的储存药物在骨骼组织的储存机
10、制：药物与骨组织中的无机盐经磷灰岩结晶的互换吸附机制：药物与骨组织中的无机盐经磷灰岩结晶的互换吸附含有氟、铅等金属的化合物含有氟、铅等金属的化合物21血脑屏障血脑屏障 Blood Brain Barrier胎盘屏障胎盘屏障 Placental barriers血眼屏障血眼屏障生物转化生物转化（Biotransformation）药物在机体内发生化药物在机体内发生化学结构的改变并形成其衍生物以及分解产物的过程，学结构的改变并形成其衍生物以及分解产物的过程，是药物在体内消除的重要途径是药物在体内消除的重要途径.三、药物生物转化环节的毒性三、药物生物转化环节的毒性 1.药物代谢的部位药物代谢的部位
11、肝脏：肝脏：肝外部位：肝外部位：肠、肾、脑肠、肾、脑 等等23极性增强，水溶性加强；极性增强，水溶性加强；24I相相II相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄253.生物转化酶的特点及种类：生物转化酶的特点及种类：26CYP2D6家族家族亚家族亚家族酶酶是是相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。27Fe3+-O DP-450HOH P-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-HFe2+-O2 DDDDFe2+Fe3+Fe3+DHHHHO
12、2 e e 2H+H2O(1)(2)(3)(4)D（结合结合）（活化活化）（加氧加氧）（药物氧化药物氧化）282930 四、药物排泄环节的毒性四、药物排泄环节的毒性药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程器官排出体外的过程排泄途径排泄途径尿液尿液粪便粪便肺脏肺脏汗腺汗腺乳汁乳汁32 1.1.经尿液排泄经尿液排泄 绝大部分药物经肾脏排出体外绝大部分药物经肾脏排出体外只有不与血浆蛋白结合的药物（分子只有不与血浆蛋白结合的药物（分子量小于量小于6000的化合物）可被的化合物）可被肾小球滤过肾小球滤过 肾小管肾小管主动主动分泌：分泌：如
13、丙磺舒，同类药物之间有竞争性如丙磺舒，同类药物之间有竞争性 肾小管的重吸收：肾小管的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身、尿量的多少、血再吸收（与药物本身、尿量的多少、血和尿的和尿的pHpH有关）有关）3334水杨酸 水杨酸苯丙胺 苯丙胺A、酸性尿时酸性尿时 B、碱性尿时碱性尿时血血液液血血液液尿液尿液尿液尿液临床意义？临床意义？35被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入长枪，然后随粪便排泄。进入长枪，然后随粪便排泄。肝肠循环肝肠循环（hepato-enteral circula
14、tion）：有些药物在肝细有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁，随后排泄到小肠被水到胆汁，随后排泄到小肠被水解，游离型药物可经肠粘膜吸解，游离型药物可经肠粘膜吸收，由门静脉重新进入全身体收，由门静脉重新进入全身体循环，使循环，使药物作用时间明显延药物作用时间明显延长。长。36挥发性高的有机溶剂如乙醇等挥发性高的有机溶剂如乙醇等铅、砷等重金属和某些生物碱等铅、砷等重金属和某些生物碱等许多金属、毒品、有机氯农药等可许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。某些重金属可排泄到头发中。第二节第二节毒物代谢动力
15、学毒物代谢动力学(toxicokinetics,TK)毒物代谢动力学毒物代谢动力学(toxicokinetics,TK)(toxicokinetics,TK)：运用运用药物代谢动力学的原理和方法，药物代谢动力学的原理和方法，定量定量地研究地研究在毒性剂量下药物在动物体内在毒性剂量下药物在动物体内吸收吸收、分布、代谢、排泄分布、代谢、排泄的的过程和特点过程和特点,进而进而探讨探讨药物毒性的发生和发展的规律，药物毒性的发生和发展的规律，了解了解药物在药物在动物体内的分布及其靶器官，为进一步进行动物体内的分布及其靶器官，为进一步进行其他毒性试验提供依据，并为今后临床用药其他毒性试验提供依据，并为今后
16、临床用药以及药物过量的诊断、治疗提供依据。以及药物过量的诊断、治疗提供依据。39(1)(1)有助于毒理学研究的设计；有助于毒理学研究的设计；(2)(2)了解毒性作用机制；了解毒性作用机制；(3)(3)明确重复用药的动力学特征明确重复用药的动力学特征;(4)(4)探讨毒性反应种属间差异的关系探讨毒性反应种属间差异的关系 (5)(5)分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值一、毒代动力学研究目的一、毒代动力学研究目的40二、二、毒物代谢动力学研究内容毒物代谢动力学研究内容（一）房室概念和房室模型：（一）房室概念和房室模型：动力学的房室动力学的房室(compart
17、ment)(compartment)概念是抽象的数学概念，概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。或转化速率。为反映药物分布状况的假设空间，凡摄取或消除药物为反映药物分布状况的假设空间，凡摄取或消除药物速率相似的组织器官均可划为同一房室。速率相似的组织器官均可划为同一房室。41一室模型一室模型分三类：分三类：静脉注射染毒；非静脉注射和重复染毒静脉注射染毒；非静脉注射和重复染毒 药物药物tlogC吸收吸收 消除消除42一室模型一室模型（First-order compartment model）药物药物吸收吸收消除消除kt0teCC 一室模
18、型计算公式一室模型计算公式：43二室模型二室模型 多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器官，多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器官，然后在分布到血流较少的组织器官，故可设想机体是由然后在分布到血流较少的组织器官，故可设想机体是由两个相互贯通的两个相互贯通的中央室中央室和和周边室周边室组成。组成。药物药物吸收吸收 消除消除中央室中央室周边室周边室分布分布logClogCt t分布曲线分布曲线消除曲线消除曲线44二室模型二室模型药物药物中央室中央室周边室周边室吸收吸收消除消除分布分布45 二室模型计算公式二室模型计算公式：C=Ae t+Be t C:t 时血浆药物浓度时血浆药物浓度 :分布速
19、率常数分布速率常数 :消除速率常数消除速率常数 B 相外延至纵轴的截相外延至纵轴的截距距 A 分布相初始浓度分布相初始浓度e:自然对数之底自然对数之底2.718斜率斜率=-/2.303 斜率斜率=-/2.303 A+B 461 1、半衰期、半衰期（half-life time,t1/2 ）指指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。血浆中药物浓度下降一半所需的时间。意义意义：药物分类的依据药物分类的依据确定给药间隔时间确定给药间隔时间预测达到稳态血药浓度的时间：预测达到稳态血药浓度的时间：通常恒速经脉滴注或通常恒速经脉滴注或分次恒量给药，经过分次恒量给药，经过5 5个半衰期，消除速度与给药速度个半衰
20、期，消除速度与给药速度相等即达到稳态血药浓度相等即达到稳态血药浓度预测药物基本消除的时间：预测药物基本消除的时间：通常停药时间达到通常停药时间达到5 5个半个半衰期，药量消除衰期，药量消除96%96%以上即达到基本消除以上即达到基本消除（二）毒物消除动力学参数（二）毒物消除动力学参数472 2、表观分布容积、表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd ）指在药物充分均匀分布的假设前提下，按血药浓度指在药物充分均匀分布的假设前提下，按血药浓度C推算体内全部药物推算体内全部药物A在在理论上理论上应占有的体液容积。应占有的体液容积。Vd=A/C0C CC C0
21、 0t0 推测药物在体内分布情况推测药物在体内分布情况 推测药物排泄速度推测药物排泄速度483 3、血浆、血浆清除率清除率（plasma clearance，CL）指单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净指单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，即单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数。即单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数。CL=keVd 单位为单位为L Lh h-1-1。意义意义：反映清除药物的主要器官肝、肾的功能状态反映清除药物的主要器官肝、肾的功能状态速率常数速率常数 K：可定量比较药物转运速度的快慢，速率常数越大，可定量比较药物转运速度的快慢，速率常数越大，转运过程进行得越
22、快。转运过程进行得越快。49CpCmaxMTC-最低中毒浓度最低中毒浓度MEC-最低有效浓度最低有效浓度tTpeakAUC单位：单位：ngng h/mLh/mL50 药物的药物的消除消除（elimination）指药物进入血液循环后进指药物进入血液循环后进行分布、代谢、和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。行分布、代谢、和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。药物消除的药物消除的规律规律：dC/dt=-kCn n=1n=1，一级消除动力学一级消除动力学 （first-order kinetics）n=0n=0，零级消除动力学零级消除动力学 （zero-order kinetics）k k：消除速率常数：
23、消除速率常数(Rate constant for elimination)(Rate constant for elimination)k越大，消除过程进行的越快越大，消除过程进行的越快5、毒物消除动力学、毒物消除动力学51一级消除动力学一级消除动力学dC/dt=-kCCt=C0e-kt lnCt=lnC0-kt当当Ct/C0=0.5 时，有时，有t1/2=ln0.5/k =0.693/k 指血中药物消除速率与血中药物指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多时间内消除的药量多,当血药浓当血药浓度降低后，药物消除速率也按比度降低后，药
24、物消除速率也按比例下降，也称恒比消除。例下降，也称恒比消除。零级消除动力学零级消除动力学dC/dt=-k Ct=C0-kt 当当Ct/C0=0.5 时，有时，有t1/2=0.5C0/k 指血药浓度按恒定消除指血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的速度（单位时间消除的药量）进行消除药量）进行消除,与血与血药浓度无关，也称恒量药浓度无关，也称恒量消除。消除。52一级消除动力学的一级消除动力学的特点特点1.1.体内药物浓度较低，完全在代谢排泄体内药物浓度较低，完全在代谢排泄的控制能力之内，此时药物按的控制能力之内，此时药物按恒比消除恒比消除2.2.时量曲线时量曲线用普通坐标时为指数曲线，用普通坐标时
25、为指数曲线，纵坐标用对数时则为直线纵坐标用对数时则为直线3.3.t t1/21/2 恒定恒定4.4.一次用药，通常停药时间达到一次用药，通常停药时间达到5 5个个t t1/21/2，药量消除药量消除96%96%以上，可以认为药物已经以上，可以认为药物已经基基本消除本消除如如K=0.5100mg 50 25 12.5 6.25 3.1353一级消除动力学的时量曲线一级消除动力学的时量曲线C C 0 0 t tt tC C 0 0 54零级消除动力学的特点零级消除动力学的特点1.1.体内药物浓度较高，超过了代谢排体内药物浓度较高，超过了代谢排泄的能力范围，机体只能按最大量即泄的能力范围，机体只能按
26、最大量即恒量消除恒量消除2.2.时量曲线时量曲线用普通坐标时为直线，纵用普通坐标时为直线，纵坐标用对数时则为曲线坐标用对数时则为曲线3.3.t t1/21/2 不恒定不恒定4.4.一次用药，药物在体内基本消除的一次用药，药物在体内基本消除的时间随用药量的加大而延长时间随用药量的加大而延长600mg 3.13 500 6.25 400 12.5 300 25 200 50 10055零级消除动力学的时量曲线零级消除动力学的时量曲线C C 0 0 t tt tC C 0 0 56连续多次给药的药物血浆浓度变化连续多次给药的药物血浆浓度变化1.1.一级消除动力学：多次用药，约经一级消除动力学：多次用
27、药，约经5 5个个t1/21/2血药浓度达血药浓度达CssCss。第第1 1次次 用用100100mgmg，一个一个t1/21/2后后余余5050mgmg；第第2 2次次 100 100，体内体内150150 一个一个t1/21/2后后余余7575mgmg；第第3 3次次 100 100，体内体内175175 一个一个t1/21/2后后余余87.587.5mgmg；第第4 4次次 100 100，体内体内187.5187.5 一个一个t1/21/2后后余余93.893.8mgmg；第第5 5次次 100 100，体内体内193.8193.8 一个一个t1/21/2后后余余96.996.9mgm
28、g；第第6 6次次 100 100，体内体内196.9196.9 一个一个t1/21/2后后余余98.498.4mgmg；57按按一级动力学一级动力学消除的药物连续给药的药时曲线图消除的药物连续给药的药时曲线图58连续多次给药的毒物血浆浓度变化连续多次给药的毒物血浆浓度变化2.2.零级消除动力学：多次用药，零级消除动力学：多次用药，超比例超比例地升高血药浓度，地升高血药浓度，理论上无理论上无CssCss，易致易致蓄积中毒蓄积中毒。第第1 1次次 用用400400mgmg，8h8h后后余余 300 300mgmg；第第2 2次次 400 400，体内体内700700 8 8h h后后余余 600
29、600mgmg；第第3 3次次 400 400，体内体内10001000 8h8h后后余余 900900mgmg；第第4 4次次 400 400，体内体内13001300 8h8h后后余余 12001200mgmg；第第5 5次次 400 400，体内体内16001600 8h8h后后余余 1500 1500mgmg；第第6 6次次 400 400，体内体内19001900 8h8h后后余余 1800 1800mgmg；59连续多次给药的药物血浆浓度变化连续多次给药的药物血浆浓度变化零级消除动力学的零级消除动力学的药物连续给药的时量曲线图药物连续给药的时量曲线图CpCpMTCMTC蓄积中毒蓄积
30、中毒t t60(三三)生理房室动力学模型生理房室动力学模型 生理毒代动力学模型是根据生理学、生物化学与解剖生理毒代动力学模型是根据生理学、生物化学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织织器官中药物按血流速率、组织/血液分配系数并遵循物质血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法。是一种比较符合毒物在体内动态变化的具体情况状方法。是一种比较符合毒物在体内动态变化的具体情况状况的模型。况的模型。以以“生理学室生理学室”代
31、替经典模型中的房室，这些代替经典模型中的房室，这些“生理生理学室学室”分别代表与毒物体内分布有主要关系的单个或多个分别代表与毒物体内分布有主要关系的单个或多个器官组织或体液。器官组织或体液。61生理毒代动力学的优点：生理毒代动力学的优点：1.这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。2.能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。3.通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不 同物种的毒代动力学。同物种的毒代动力学。4.能使复杂的治疗方案容易调节。能使复杂的治疗方案容易调
32、节。62生理毒代动力学的缺点：生理毒代动力学的缺点：1.需要较多的信息需要较多的信息2.许多数学方程式较难掌握许多数学方程式较难掌握3.许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。631、毒代动力学实验须提供：、毒代动力学实验须提供：药代动力学数学模型药代动力学数学模型 主要参数：时量曲线、主要参数：时量曲线、AUC、转运速率等、转运速率等2、比较三种剂量对吸收、分布、
33、消除的影响、比较三种剂量对吸收、分布、消除的影响3、必要时需提供代谢产物的动力学参数、必要时需提供代谢产物的动力学参数三、毒代动力学研究实验设计三、毒代动力学研究实验设计64需考虑的因素：需考虑的因素：1 1，动物选择，动物选择选用与毒理学研究相同的种属与品系；选用与毒理学研究相同的种属与品系；单一物种单一性别，每个时间点最少单一物种单一性别，每个时间点最少3 3个样本个样本;最好同一动物多次采样，尽量避免多只动物合并样最好同一动物多次采样，尽量避免多只动物合并样本，以减少个体误差。本，以减少个体误差。652，剂量选择，剂量选择 剂量设置主要由受试种属的剂量设置主要由受试种属的毒理学反应和药理
34、学效应决定毒理学反应和药理学效应决定。采用与毒理学研究中相同的或拟用的剂量。采用与毒理学研究中相同的或拟用的剂量。(1)低剂量低剂量:即无即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小中毒量在理论上应毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小中毒量在理论上应等同于或刚刚超过推荐病人等同于或刚刚超过推荐病人(或已知的或已知的)的最高用量；的最高用量；(2)中剂量：中剂量：根据毒性研究的目的，通常为低根据毒性研究的目的，通常为低(或高或高)剂量的适当倍数剂量的适当倍数(或分或分数数)，以正确体现剂量，以正确体现剂量-毒性效应关系；毒性效应关系；(3)高剂量：高剂量：有明显毒性有明显毒性反应的剂量，但在实验
35、期限内一般不应有动物中毒死亡。反应的剂量，但在实验期限内一般不应有动物中毒死亡。如果毒代动力学研究先于毒性研究，剂量应该为如果毒代动力学研究先于毒性研究，剂量应该为0.1LD50、0.01LD50、0.001LD50.如果出现非线性动力学特征，应该对所有毒性结果解释，分如果出现非线性动力学特征，应该对所有毒性结果解释，分析剂量、暴露于毒性之间的关系。析剂量、暴露于毒性之间的关系。663 3，染毒途径选择，染毒途径选择 均采用与毒理学研究相同途径或人通常的接触途径。均采用与毒理学研究相同途径或人通常的接触途径。以改变给药途径以改变给药途径(例如吸入、体表或非肠道释放例如吸入、体表或非肠道释放)来
36、进行毒代来进行毒代动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途径的动力学性动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途径的动力学性质。质。需比较人体现行和推荐的给药途径：需比较人体现行和推荐的给药途径：AUCAUC和和CmaxCmax。若若AUCAUC和和CmaxCmax高于现行的，必须确定新的给药途径是否会显著降低安高于现行的，必须确定新的给药途径是否会显著降低安全范围；若无显著变化，则非临床毒性研究侧重于局部毒性全范围；若无显著变化，则非临床毒性研究侧重于局部毒性研究。研究。674 4，样本种类和采样时间点选择，样本种类和采样时间点选择 样本种类：血样、尿样，有时可选择唾液、胆汁、脑脊液等样本种类
37、：血样、尿样，有时可选择唾液、胆汁、脑脊液等采样时间点选择：采样时间点选择：选择适宜的间隔时间采样，应满足药物中毒评估的要求，选择适宜的间隔时间采样，应满足药物中毒评估的要求，应应包括吸收相、分布相和消除相。包括吸收相、分布相和消除相。采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁。采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁。时间点的确定应以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可时间点的确定应以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预试验或剂量根据预试验或剂量-毒性效应研究，以及在相同动物模型或可毒性效应研究，以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型另行研究。以合理外推的其它动物模型
38、另行研究。一般吸收相和分布相至一般吸收相和分布相至少有少有3 3次以上，消除相有次以上，消除相有4-104-10次。次。静脉染毒，静脉染毒，8-128-12个时间点采样；非静脉染毒，个时间点采样；非静脉染毒，10-1210-12个时间个时间点点68时时 间间（分）（分）血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)口口 服服 静脉注射静脉注射 一次给药初段取浓度接近零的初段取浓度接近零的峰值附近的点尽可能密峰值附近的点尽可能密末端至少末端至少2 2个点相隔较远个点相隔较远8-128-12个时间点个时间点695 5，测定方法，测定方法高效液相色谱、放射免疫分析、放射性核素法、高效液相色谱、放射免疫分析、放
39、射性核素法、GC-MS、LC-MS、LC-MS/MS等等706，代谢产物的测定，代谢产物的测定目的：比较动物与人的代谢途径、代谢速度和程度上的异同。目的：比较动物与人的代谢途径、代谢速度和程度上的异同。(1)当受试药物为前体药物而其代谢产物是活性药物时；当受试药物为前体药物而其代谢产物是活性药物时；(2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；(3)代谢物累计超过药物剂量代谢物累计超过药物剂量1%时；时；上述情况在毒性研究中给予动物受试药后，测定主要代
40、谢上述情况在毒性研究中给予动物受试药后，测定主要代谢产物的血浆或组织浓度是评价中毒量的合适手段。产物的血浆或组织浓度是评价中毒量的合适手段。717，数据处理和统计评价分析，数据处理和统计评价分析 对实验获得的数据进行处理、拟合，得出药时关系的数对实验获得的数据进行处理、拟合，得出药时关系的数学表达式，计算学表达式，计算AUC、Cmax和和Tmax参数。参数。所获数据应能对中毒量进行有代表性的评价。但由于动所获数据应能对中毒量进行有代表性的评价。但由于动力学参数存在个体内和个体间的差异，毒代动力学资料的力学参数存在个体内和个体间的差异，毒代动力学资料的动物样本较小，因此通常不需要高精度的统计学处
41、理。应动物样本较小，因此通常不需要高精度的统计学处理。应该注意平均值或中位数的计算，在某些情况下，个体动物该注意平均值或中位数的计算，在某些情况下，个体动物的数据可能比统计分析的成组资料更为重要。的数据可能比统计分析的成组资料更为重要。728，实验报告撰写与总结，实验报告撰写与总结 指对得到的毒代动力学数据、毒性效应结果的评价、指对得到的毒代动力学数据、毒性效应结果的评价、以及应用毒代动力学资料对毒理学结果进行解释的综合以及应用毒代动力学资料对毒理学结果进行解释的综合报告。报告。应提供动力学研究分析方法的概述，及其选择测定基应提供动力学研究分析方法的概述，及其选择测定基质和药物的依据。动力学资
42、料在申报资料中的位置，取质和药物的依据。动力学资料在申报资料中的位置，取决于是特异地对某一毒性研究，还是能支持所有的毒性决于是特异地对某一毒性研究，还是能支持所有的毒性试验。试验。73四四、毒代动力学研究的特殊问题、毒代动力学研究的特殊问题1，单次染毒毒物代谢动力学，单次染毒毒物代谢动力学 p 一般采用啮齿类动物。一般采用啮齿类动物。p不包括毒物代谢的评价，通常在药品开发的早期进行，这些研究一般不包括毒物代谢的评价，通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监测。早于生物分析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监测。p如果需要对其进行研究，可在研究中
43、采集血浆样本，储存以备后期分如果需要对其进行研究，可在研究中采集血浆样本，储存以备后期分析，但要求待分析物在样本基质中稳定性数据合乎要求。析，但要求待分析物在样本基质中稳定性数据合乎要求。p单剂量动力学研究结果有助于剂量方案的选择，并有助于预测给药期单剂量动力学研究结果有助于剂量方案的选择，并有助于预测给药期间药物毒性效应的速率和持续时间，这可为后期研究选择合适的剂量间药物毒性效应的速率和持续时间，这可为后期研究选择合适的剂量水平。水平。p为解决在单剂量毒性研究中出现的问题，在此项研究完成后可另进行为解决在单剂量毒性研究中出现的问题，在此项研究完成后可另进行毒代动力学研究。毒代动力学研究。74
44、2，重复染毒毒代动力学，重复染毒毒代动力学 p选用啮齿和非啮齿动物（雌雄兼用）。选用啮齿和非啮齿动物（雌雄兼用）。p给药方案和种属选择要尽可能与药效学和药代动力学原则相符合。给药方案和种属选择要尽可能与药效学和药代动力学原则相符合。p初期重复剂量研究过程初期重复剂量研究过程（超过（超过1414天）中，对合适的剂量水平中毒过天）中，对合适的剂量水平中毒过程进行监测：全身暴露情况、性别和种属差异、剂量相关性、是否有程进行监测：全身暴露情况、性别和种属差异、剂量相关性、是否有潜在的蓄积倾向和肝药酶的诱导或抑制作用。潜在的蓄积倾向和肝药酶的诱导或抑制作用。p早期毒性研究结果出现问题时，对特定药物的监测
45、或特征描述可以早期毒性研究结果出现问题时，对特定药物的监测或特征描述可以扩大、缩小或修改。扩大、缩小或修改。p后期研究后期研究采用的步骤将依据前期研究的结果和试验设计方案中出现采用的步骤将依据前期研究的结果和试验设计方案中出现的问题采取相应的变化：减少取样次数等。的问题采取相应的变化：减少取样次数等。753，遗传毒性的毒物代谢动力学，遗传毒性的毒物代谢动力学p 当当体外体外遗传毒性试验出现遗传毒性试验出现阳性阳性结果时，应使用不同方结果时，应使用不同方法证明体内全身暴露水平，通过测定血浆或全血药物浓度法证明体内全身暴露水平，通过测定血浆或全血药物浓度和相关物质的浓度水平来评价药物暴露情况。和相
46、关物质的浓度水平来评价药物暴露情况。p 当当体外体外遗传毒性研究出现遗传毒性研究出现阴性阴性结果时，毒代动力学结果时，毒代动力学（体内暴露试验）可以较好地描述所用种属的全身中毒情（体内暴露试验）可以较好地描述所用种属的全身中毒情况或对特定组织的毒性效应。况或对特定组织的毒性效应。764 4，致癌毒性的毒物代谢动力学，致癌毒性的毒物代谢动力学p目的：了解药物及其代谢物的全身暴露情况及其与致癌毒性目的：了解药物及其代谢物的全身暴露情况及其与致癌毒性的内在相关性。的内在相关性。p临床需要长期使用的药物要进行致癌毒性研究。临床需要长期使用的药物要进行致癌毒性研究。p以最大耐受量或者治疗量的以最大耐受量
47、或者治疗量的100100倍作为致癌试验的高剂量。倍作为致癌试验的高剂量。p对受试药及其代谢物导致全身中毒量进行评价。对受试药及其代谢物导致全身中毒量进行评价。775，生殖毒性的毒物代谢动力学，生殖毒性的毒物代谢动力学 p一般生殖毒性试验（大鼠），一般生殖毒性试验（大鼠），运用反复染毒毒性试验的一运用反复染毒毒性试验的一般原则；般原则；p致畸敏感期毒性实验（大鼠和兔子），致畸敏感期毒性实验（大鼠和兔子），限母体；限母体；p围生期毒性实验（大鼠），围生期毒性实验（大鼠），评价特定时期（妊娠后期、分评价特定时期（妊娠后期、分娩及新生儿早期）对母体、胚胎、胎仔或新生动物的药物暴娩及新生儿早期）对母体、
48、胚胎、胎仔或新生动物的药物暴露、受试物从乳汁中的分泌对新生动物全身暴露的作用。露、受试物从乳汁中的分泌对新生动物全身暴露的作用。78 雌性动物的雌性动物的毒代动力学的研究关系到确定孕期或毒代动力学的研究关系到确定孕期或哺乳期母体、胚胎、胎儿或新生儿的中毒量。评价药哺乳期母体、胚胎、胎儿或新生儿的中毒量。评价药物在乳汁中分泌可确定其在新生儿的中毒作用。为研物在乳汁中分泌可确定其在新生儿的中毒作用。为研究药物在胚胎究药物在胚胎/胎儿的转运以及随乳汁分泌，必要时胎儿的转运以及随乳汁分泌，必要时可附加孕期或哺乳期毒代动力学研究。可附加孕期或哺乳期毒代动力学研究。79五、反复给药的组织分布研究五、反复给
49、药的组织分布研究 组织分布研究是非临床动力学研究的重要组成部分。组织分布研究是非临床动力学研究的重要组成部分。对于大多数药物，应用灵敏度高专一性强的方法进行对于大多数药物，应用灵敏度高专一性强的方法进行单剂量单剂量组织分布研究组织分布研究，能对组织分布和累积的可能性提供恰当的评，能对组织分布和累积的可能性提供恰当的评价。在单剂量组织分布研究、毒性和毒代动力学研究资料的价。在单剂量组织分布研究、毒性和毒代动力学研究资料的基础上，可开展反复给药的研究。基础上，可开展反复给药的研究。并非所有的药物都需要进行并非所有的药物都需要进行反复给药的组织分布研究反复给药的组织分布研究。这类研究最适合于半衰期长
50、、不完全消除和具有不能预见的这类研究最适合于半衰期长、不完全消除和具有不能预见的器官毒性化合物。器官毒性化合物。反复给药的组织分布研究设计和时程应逐例确定。反复给药的组织分布研究设计和时程应逐例确定。801，反复给药组织分布研究的条件，反复给药组织分布研究的条件 (1)(1)当单剂量组织分布研究提示受试药物和当单剂量组织分布研究提示受试药物和(或或)代谢产物代谢产物在在器官或组织半衰期显著超过血浆消除半衰期器官或组织半衰期显著超过血浆消除半衰期，且超过毒性，且超过毒性试验给药时间间隔试验给药时间间隔2 2倍以上时。倍以上时。(2)(2)反复给药的药代动力学或毒代动力学研究中，反复给药的药代动力
