1、第二章 中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,中枢神经系统,中枢神经的血脑屏障,第一节 镇静催眠药,Sedative-hypnotics,催眠药和镇静药,催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。 1998年预计有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万.,催眠镇静与剂量的关系,镇静催眠药的分类,按化学结构分为三类： 巴比妥类 苯二氮 类 其它类,地西泮 Diazepam,安定 苯甲二氮,结构与命名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 -2-酮,结构特点,苯二氮 类 苯环和七元亚
2、胺内酰胺环并合的母核,发现 氯氮 -(利眠宁),Chlordiazepoxide（Librium），第一个 临床治疗神经官能症 如紧张、焦虑和失眠的药物,Chlordiazepoxide 的结构简化,氧和脒结构 不是活性的必要部分 结构简化发现本品,发现过程,苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam （Roche的目标化合物） （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性） （结构简化产物）,作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,理化性质,1，水解性,理化性质 -水解性,酰胺 烯胺,可逆性水解,在体温和酸性条
3、件下，4、5位间开环在中性时，重新环合,体内的水解与开环,在胃酸作用下，4，5 开环进入碱性肠道，又闭环 4，5 开环，不影响生物利用度,针对 1，2位水解的研究,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 （如-NO2或三唑环等） 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,药物作用,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症,作用机理,作用机理,苯二氮 受体是一种复合受体，它位于-氨 基丁酸(GABA)受体附近，当BZ与其受体结合 时,会引起临近GABA受体结构变化,激活GABA 受体,促其与抑制性递质GABA结合,使氯通道
4、 开放,氯离子内流,细胞膜超极化,抑制兴奋的神 经元从而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及 抗惊厥作用.,结构修饰： 1、1,2修饰: 增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性,三唑仑 Triazolam,1，2位有强的吸电子基团（三唑环等） 水解反应几乎都在4，5位上进行。,Triazolam 结构特点,1，2位并合而成。 在苯二氮卓的1，2位 并入三唑环， 增强了 药物与受体的亲和力 和代谢稳定性， 从而增强了药物生理活性,结构修饰：,2、4,5位修饰：,结构修饰改造,3、苯环的生物电子等排：,药物代谢,在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出,Oxaze
5、pam 的由来,从代谢产物发现新药： 奥沙西泮（去甲羟安定）,代谢物研究发现的镇静催眠药,奥沙西泮 替马西泮 劳拉西泮,构效关系,Oxazepam 的作用,很好的催眠、镇静活性 C-3为手性中心，具旋光 右旋体的作用 左旋体,异戊巴比妥 Amobarbital,结构与命名,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮,添加氢,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮,结构特点,环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代,合成,反向合成法 典型反应法,巴比妥类药物的合成通法,丙二酸二乙酯的合成方法,理化性质,1，酸性 2，水
6、解性 3，鉴别反应 与金属离子反应,理化性质 -酸性,pKa为7.9 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液,异戊巴比妥钠,钠盐易溶于水，可作注射用药 水溶液呈碱性 10% 钠盐水溶液pH为9.5,异戊巴比妥钠与酸反应,水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出沉淀,理化性质 -水解性,酰脲结构易水解 其钠盐水溶液放置易水解,水解速度与温度,水解速度与温度有关 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化,注射剂使用注意,为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌， 须制成粉针剂，临用时溶解。,理化性质 -鉴别反应,与金属离子反应（铜、汞、银） a, 与铜盐作用能产
7、生类似双缩脲的紫色络和物,硝酸汞试液作用,b, 硝酸汞试液作用 白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中,硝酸银试液作用,c,硝酸银试液作用 银盐沉淀,药物代谢,部分在肝脏代谢 氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基) 5-乙基巴比妥 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外,其它巴比妥类药物,类型 药物名称 长时 巴比妥 苯巴比妥 中时 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 短时 司可巴比妥 戊巴比妥 超短时 海锁巴比妥 硫喷妥钠,巴比妥药物的构效关系,巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性,巴比妥药物的构效关系,5位不同基团取代成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-
8、药物的体内代谢速度,构效关系,（1）、解离常数 （2）、脂水分配系数 （3）、体内的代谢过程,药物的分子和离子形式,应有适当的解离度 以分子形式透过生物膜 以离子形式产生作用,解离度与药效的关系,在生理pH7.4的条件下体内解离度 影响进入脑内药物的量 影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,巴比妥类的 pKa 与解离率,pKa 未解离% 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02 苯巴比妥 7.4 0 50 丙烯巴比妥 7.7 66.61 异戊巴比妥 7.9 75.97 戊巴比妥 8.0 79.92 海琐巴比妥 8.4 90.91,巴比妥酸无活性,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几
9、乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,巴比妥酸易解离的解释,药物应有合适的解离度,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,作用与脂水分配系数的关系,一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水在体液中转运 溶于脂透过细胞膜,脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 P = C0/Cw 非水相常用正辛醇,脂水分配系数与吸收,5位双取代基的总碳
10、数,总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用,起效快的结构特点,碳数超过8，具有惊厥作用 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。,Thiopental Sodium,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快,不易氧化可长效,5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收,短效巴比妥的结构特点,5位取代基为支链或不饱和时，
11、代谢迅速， 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短,思考题,1.写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？ 2.为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。为什么苯巴比妥钠须制成粉针剂？,三、非苯二氮 类GABAA受体激动剂,咪唑并吡啶类：唑吡坦 zolpidem 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐,三、非苯二氮 类GABAA受体激动剂,咪唑并吡啶类：扎来普隆 zaleplon 苯二氮 1受体完全激动剂 镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用 还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂 副作用较小，没有精神依赖性,思考题,1.写出苯二氮 类的基本结构及化学
12、命名 ? 2.地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？ 3.艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？ 4.苯二氮 类的基本结构中1，3，7位引入取代基，对活性有何影响？,第二节 抗癫痫药,Antiepileptics,癫痫病理,大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶 神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散,癫痫的分类,大发作 小发作 精神运动性 发作局限性发作 癫痫持续状态,抗癫痫药物分类,按化学结构分为： 环内酰脲类 苯并二氮卓类 其它类,一 环内酰脲结构类,二、苯并二氮 类,镇静、催眠、抗焦虑作用 抗惊厥作用，用于控制各种癫痫 如氯硝西泮、氯巴占等,
13、氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam,主要学习内容,苯妥英钠 Phenytoin Sodium 卡马西平 Carbamazepine,苯妥英钠 Phenytoin Sodium,大伦丁钠（Dilantin Sodium）,结构和命名,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐,合成,理化性质,1，吸湿性和酸性 2，水解 3，鉴别反应,吸湿性和酸性,钠盐具有吸湿性 空气中 易吸收CO2，析出苯妥英 水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 ),水解性,水解 （环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。
14、（可供鉴别）,鉴别反应,加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀 不溶于氨溶液中,鉴别反应,吡啶硫酸铜溶液 作用生成蓝色络盐 （用于鉴别Phenytoin Sodium与巴比妥 类药物）。,体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢 具有“饱和代谢动力学”的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应 约20%以原形由尿排出,主要代谢产物,无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲 与葡萄糖醛酸结合排出体外,作用,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效,卡马西平 Carbamazepine,酰胺咪嗪,结构和命名,5H-二苯并b，f氮杂卓-5-甲酰胺,结构特点,2个苯
15、环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂 卓类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构,合成,理化性质,1. 稳定性 2. 鉴别反应,稳定性,在干燥状态及室温下较稳定 片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3 可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致,避光保存,长时间光照，固体表面由白变橙黄色,鉴别反应,硝酸处理 -加热数分钟后，产生橙色的颜色反应,代谢途径,在肝脏广泛代谢 代谢物主要自尿排出,一部分自粪便排出初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性,体内代谢,作用,从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 用于治疗癫痫大发作和综
16、合性局灶性发 作 作用机理与Phenytoin Sodium相似,相关药物,10位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine的耐受性更好,丙戊酸钠Sodium Valproate,2-丙基缬草酸钠,作用,能抑制GABA的代谢，提高脑内GABA的 浓度 抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用， 广谱抗癫痫药 口服易吸收,前药,酰胺衍生物-丙戊酰胺（Valpromide） 广谱、作用强，见效快而毒性低的抗癫 痫药,普罗加比 Progabide,Progabide 的结构特点,载体联结前药,由一个活性药物（原药）和一个可被酶 除去的载体部分联结的前药 通常在体内经酶水解释放
17、出原药,前药的作用,二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内,在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用,作用,作用于GABA受体发挥作用 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好 的治疗效果 口服吸收迅速,生物转化过程,主要学习内容,苯妥英钠 Phenytoin Sodium 卡马西平 Carbamazepine,第三节 抗精神失常药,Antipsychotic Drugs 抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物。 主要包括： 抗精神病(精神分裂症)药（Antipsychotic drugs） 抗焦虑药 (Antianxiety drugs) 抗抑郁药 (Antidepressa
18、nt drugs) 抗躁狂药 (Antimanic drugs),抗精神病药,抗精神病药 不影响意识 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药,药物特点,具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 长期应用一般无成瘾性,作用机制,目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,化学结构分类,1, 吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁酰苯类 4, 二苯氮卓类 5, 其它类,盐酸氯丙嗪,Chlorpromazine Hy
19、drochloride 冬眠灵,结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐-,三环类抗精神病药物,母环吩噻嗪的基本结构 为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物,三环类抗精神病药物,不在同一平面 二个苯环沿N-S轴折叠形成平面角,发现,在研究抗组织胺药异丙嗪过程中，发现 具镇静作用 并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间,发现,研究构效关系 发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用 为精神病的化学治疗开辟了新的领域,理化性质,1，还原性 2, 鉴别反应,还原性,有苯并噻嗪母环，易被氧化 注射液在日光作用下引起变质，pH值下降 部分病人用
20、药后发生严重的光化毒反应,光化毒反应,用抗氧剂,注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等,鉴别反应,a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,鉴别反应,b,与三氯化铁试液作用 显稳定的红色 c, 苦味酸盐结晶 （mp.175179）,临床应用,多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,X-线衍射结构测定,Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠,2-位的氯原子的作用,引起分子不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯则无抗精神病作用,
21、合成分析,吩噻嗪的合成,盐酸氯丙嗪的合成,氯丙嗪结构改造后的药物,乙酰丙嗪 奋乃静,氟奋乃静 三氟拉嗪 哌泊塞嗪 美索达嗪,Chlorpromazine 类的构效关系,电子等排原理:,指和分子中的某些原子或基团具有类似的电 子或立体构型的一些基团,用这些基团取代 分子中的那些原子或基团后,可使药物分子的 理化性质发生改变,从而影响药物的活性.,经典的电子等排体,一价等排体: F Cl Br I OH NH2 SH PH2 二价等排体: 键角108+3 112+2 111+3 111.5+3 ,经典的电子等排体,三价等排体: -N= -P= -As= -Sb= -CH= 四价等排体: =C= =
22、N+= =P+= =As+= =Sb+= 环内等排体: -CH=CH- -S- -O- -NH-,2噻吨类: 以氯普噻吨(泰尔登)为例 结构中具有噻吨母环和碱性侧链，属硫杂蒽类抗精神 病药，是在吩噻嗪类抗精神病药结构改造中，将吩噻 嗪环氮原子换为碳原子，并通过双键与侧链相连而发 现的另一种结构类型的抗精神病药物。,氯普噻吨分子结构中存在双键，有顺式和反 式两种异构体 顺式 反式 顺式的抗精神病作用为反式的8倍，这可能是 顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致。,氯普塞吨结构改造后的药物,3丁酰苯类 :氟哌啶醇 Haloperidol,化学名: 1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基
23、-1-哌啶-1-丁酮,本品化学结构与吩噻嗪类不同，但药理作用、临床用途相似。为了克服本品的缺点，寻找作用好且毒性低的药物，对本类药物进行了大量的构效关系研究，并由此主要围绕碱性杂环还进行结构改造，其构效关系见下图：,构效关系,羰基被还原,或被氧、硫原子替代成醚或硫醚活性下降,以氟原子取代中枢作用最强,六元环碱基取代活性最好,六元碱基对位应有取代基,以三个碳原子最好,其它药物,4苯二氮 类,氯氮平 Clozapine 非经典抗精神病药,较少产生锥体外系反应,基本不产生迟发性运动障碍.但有骨髓毒性.,结构特点,属苯二氮 类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限,作用,广谱抗精神病药
24、，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 对其它药物治疗无效的病人也可能有效,作用靶点,可以增高多巴胺的更新率 同于其它抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱,治疗毒性,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中 产生硫醚类代谢物 从而产生毒性,氯氮平结构改造后的药物,洛沙平 氯塞平 阿莫沙平,构效关系,集中在2，5，8位的取代 得到一系列常用药物,研究目标,分开抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,非经典的抗精神病药,利培酮 奥氮平,第四节 抗抑郁药,抑郁症属精神病 表现 情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向,抑
25、郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT）,抗抑郁药,分类: 1. 三环类(去甲肾上腺素重摄取抑制剂 ) 2. 单胺氧化酶抑制剂 3. 5-羟色胺再摄去剂抑制剂,164,1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （三环类抗抑郁药）,发现过程：,1. 三环类,1）二苯并氮杂卓 类抗抑郁药:,（2）二苯并环庚二烯类抗抑郁药：,盐酸阿米替林 Amitriptyline Hydrochloride Amitriptyline 是对丙米嗪类结构改造过程中，受硫杂蒽类药物一演变过程的启发，采用生物电子等排原理，以碳原子代替二苯并氮杂卓母核中的氮原子，并通过双键与侧链相连
26、而发现的,阿米替林结构改造后的药物,-X- 多塞平 -O- 度硫平 -S-,2.单胺氧化酶抑制剂,异烟肼 异丙烟肼 溴法罗明 托洛沙明 吗氯贝胺,3. 5-羟色胺再摄取抑制剂,氟西汀 去甲氟西汀 此类药物选择性强，副作用明显小于三环类药物。,氟西汀,Fluoxetine 百忧解,结构与化学名,N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐,立体结构和代谢,含手性碳原子 用外消旋体，S-体的活性较强 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S-体的代谢消除较慢,作用与机制,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） 提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人
27、的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比 疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性,同类药物,氯伏沙明 氟伏沙明 Clovoxamine Fluvoxamine 舍曲林 吲达品 Sertraline Indalpine,思考题,1. 写出抗精神病药物主要结构类型，各举出一例药物。 2.氯丙嗪、奋乃静为什么易被氧化变色？ 3.抗抑郁药主要分为那几类？各举出一例药物。,第五节 镇痛药,Analgesics,疼痛,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状,疼痛,剧烈疼痛使病人感觉痛苦 引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命,镇痛药,对痛觉中枢有选
28、择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物 不影响意识 不干扰神经冲动的传导 不影响触觉及听觉等,麻醉性 镇痛药,（Narcotic Analgesics) “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,珍爱生命，远离毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉； 用药后极短时间，可产生“毒瘾”； 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡。,作用分类,阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂） 阿片受体拮抗剂,来源分类,吗啡类镇痛药（天然） 合成镇痛药 内源性阿片样肽类,吗啡 M
29、orphine,Morpheus n.希神摩尔莆神(睡梦之神), 催眠物,结构和命名,17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢吗啡喃-3, 6-二醇盐酸盐三水合物,结构特点,部分氢化菲核(phenanthrene) 五个环组成的刚性分子 整个分子呈T型,光学活性,天然存在的Morphine为左旋体 五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14,几何异构,乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式 乙胺链与C-4，5的氧桥反式,环的 并合,B/C环呈顺式 C/D环呈反式 十氢萘 C/E环呈顺式,来源,罂粟科（papaveraccae）罂粟 未成熟果的浆汁 阿片中至少含有25种生物碱 Mo
30、rphine含量最高，是主要镇痛成分,192,阿片成分,吗 啡 10 %,可待因 0.5 %,蒂巴因 0.2 %,罂粟碱 1.0 %,那可丁 6.0 %,发展 - Timeline,理化性质,1，酸碱性 2，还原性 3，脱水及分子重排 4，鉴别反应,酸碱性,Morphine为两性物质 pKa (HA) 9.9 pKa (HB+) 8.0,碱性,叔氮原子呈碱性，pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 临床上常用盐酸盐,酸性,3位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9 可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 不与NH4OH成盐溶解,还原性,含酚及氮杂环 Morphi
31、ne及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色,氧化生成物,双吗啡（伪吗啡） N-氧化吗啡,机理,自由基反应 空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应 与溶液pH值有关,脱水及分子重排,生成阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂,阿朴吗啡的性质,具邻苯二酚结构 易被氧化 可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色,吗啡的鉴别反应,a, 铁氰化钾+三氯化铁作用 b, 中性三氯化铁试液 c, 甲醛硫酸试液 d, 钼酸铵硫酸溶液 e, 稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水 f, 亚硝酸反应,鉴别反应,a, 铁氰化钾可使Morphine氧化为Dimorphine，本身还原为亚铁氰化钾再与三氯化铁
32、作用，则生成亚铁氰化铁而显蓝色 可待因无此反应,鉴别反应,B, 中性三氯化铁试液 呈蓝色,鉴别反应,C, 与甲醛硫酸试液（Marquis反应）呈蓝紫色 D, 与钼酸铵硫酸溶液（Frhde反应）显紫色，继变蓝色，最后变为棕色,吸收与代谢,口服易自胃肠道吸收 肝脏首过效应显著，生物利用度低 故常皮下和肌肉注射 6070%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合,代谢,1%脱甲基为去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出,作用,镇痛、镇咳和镇静作用 用于抑制剧烈疼痛 麻醉前给药,Morphine 类似物的结构特征,平坦的芳环 碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类
33、的空间结构烃基突出于平面的前方。,作用机制,自上世纪七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关 阿片受体分为、和四种 不同受体兴奋产生各自的生物效应,Morphine 的机制,Morphine是、三种受体的激动剂 作用强度 ,修饰改造的药物,镇咳药 镇痛作用下降 毒品,修饰改造的药物,镇痛成瘾都增加 吗啡10倍,成瘾也增加 吗啡3-5倍,成瘾也增加,盐酸纳洛酮 Naloxone Hydrochloride,结构改造药物,二氢埃托啡 丁丙诺啡,可待因,17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水化合物,作用,体内镇痛活性为Morp
34、hine的20%，体外活性仅0.1% 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药 临床上最有效的镇咳药之一 有轻度成瘾性,合成镇痛药,1、哌啶类（Piperidines）,吗啡,为典型的受体激动剂，镇痛作用相当于吗啡的l6l8，作用时间较短,盐酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride 杜冷丁（Dolantin）,结构特点,相当于Morphine A、D环类似物,合成,理化性质,常温下在空气中稳定 容易吸潮，应密闭保存 制成的片剂吸潮后易变黄,理化性质,酸碱性水溶液的pH 4.55.5 与碳酸钠溶液作用，析出游离碱 油状物 干燥后成黄色或淡黄色固体，mp. 3031,理
35、化性质,水解性（酯） 在酸催化下容易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,临床作用,阿片受体激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少,同类药物,氮原子上基团改变 酯基的改变 环上取代基的引入等 阿尼利定 安那度尔 芬太尼,230,哌替啶进行结构改造：,N-取代基对活性影响不大,231,将羰基和氧交换：,活性增强，短时作用 但代谢产物有毒，只能外用。,强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。,将O换成N：,232,短效脂溶性药物，用量小，副作用小,速效强效麻醉性镇痛药，起效快，时间短,2.盐酸美沙酮,Methadone hydrochl
36、oride 盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮,旋光性,一个手性碳 镇痛活性：左旋体（-145） 右旋体 用外消旋体,结构特点,开链化合物 具与Morphine的哌啶环(D)相似构象 羰基碳带部分正电荷 与氮上独电子对有亲核性,作用,为阿片受体激动剂 镇痛效果比Morphine、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用,作用特点,毒性较大 有效剂量与中毒剂量接近，安全度小 成瘾性较小 主要用于海洛因成瘾的戒除治疗 （脱瘾疗法）,同类药物 (开链 ),盐酸右丙氧芬 酒石酸右吗拉胺,3.喷他佐辛 Pentazocine,镇痛新,苯吗喃类,苯吗喃类三环（A
37、BD）化合物 非成瘾性阿片类合成镇痛药,光学活性,三个手性碳，具旋光性 左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍 环上6，11位甲基呈顺式构型 用消旋体,作用,阿片受体部分激动剂 作用型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 效力为Morphine三分之一 为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小,结构改造,变换氮原子上的取代基,其它苯吗喃类药物,非那罗辛 氟镇痛新,4、吗啡喃类（Morphinans）,BC环呈顺式，CD环呈反式，与吗啡立体结构相同,C9，C13和C14 的绝对构型与天然吗啡相同，BC环顺式，与吗啡构象相似,受体拮抗剂，受体激动剂，成瘾性小,5、氨基四氢萘类（
38、Aminotetralins）,化学结构为吗啡A、B环类似物，具有激动- 拮抗双重作用，成瘾性小,6、环己烷衍生物,阿片受体激动剂，它还通过对单胺重摄取的抑制作用，阻断疼痛脉冲的传导，为中枢性镇痛药。用于中重度急、慢性疼痛的止痛。,思考题,1.全合成镇痛药有那些主要结构类型？各举出一例药物。 2.化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐是那个合成镇痛药，写出它的名称及化学结构式，说明其稳定性如何？,内源性阿片样肽类,脑啡肽,1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins） 亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin） 甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）,脑啡肽,
39、在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用,内啡肽（ Endorphins ）,拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用 随后又在垂体中分离出-内啡肽（-endorphin）和强啡肽A（DynorphinA） 现已发现与Morphine作用相似的肽类20多种,结构分析,脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构,阿片样镇痛药的结构-活性关系 (Structure-Activity Relationship of Opiod Analgesics),*（一）阿片受体激动剂的构效关系,1、分子中应具有一个平坦的芳香结构，可以和受体相应部位通过范德华引力相结合 2、应有一个碱性中
40、心，通常为一个叔胺N原子，在生理PH条件下，可大部分电离为阳离子，以便与受体表面的阴离子部位结合。,3、碱性中心和平坦结构芳环应处在同一平面上，以便与受体结合，烃链部分在立体构型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部分相契合。 4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳 5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键）可增加镇痛效力。,作用机制,自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关 阿片受体分为、和四种 不同受体兴奋产生各自的生物效应,Morphine的机制,Morphine是、三种受体的激动剂 作用强度 ,阿片受体模型 (Model
41、s of the Opiod Receptor),a. 阴离子受点,b. 适合芳环的平坦区,c. 凹槽,1、三点结合的受体模型,A,B,C,D,埃托啡 PEO,2、 四点结合的受体模型,A 亲脂部位 B 负离子部位 C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区）,镇痛药研究方向 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 阿片受体和受体亚型的发现 新的靶点,1.寻找专属性的 受体激动剂 目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,2. 提高对 受体亚型的选择性 发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2 1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关如呼吸抑制作用等 寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药,3. 新镇痛靶点的研究 谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点,可望成新型无成瘾性的镇痛药 减少阿片类的用量和副反应,思考题,1.说明阿片受体拮抗剂的结构特点，举出一例药物，写出化学结构式。 2.简要说明什么是脑啡肽？ 3.为什么说合成镇痛药与吗啡有相同的药效构象？,
