1、1,第八章 抗生素 Chapter 8 Antibiotics,2,Antibiotics是某些微生物的次级代谢产物或合成的类似物,抗生素定义,在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活,对宿主不会产生严重的毒性,概述,3,抗生素的来源,生物合成 -发酵和提纯,化学全合成,半合成,-增加稳定性 -降低毒副作用 -扩大抗菌谱减少耐药性 -改善生物利用度提高疗效,4,抗生素的应用,1. 抑制病原菌的生长 用于治疗细菌感染性疾病,2. 具有抗肿瘤活性 用于肿瘤的化学治疗,3. 免疫抑制和刺激动植物生长作用,5,分类,根据抗生素的生物来源分类,根据抗菌谱和作用对象分类,根据化学结构分类,6,化学结构分类
2、的优点,认识抗生素的化学特性，理化性质，制备工艺等,进行结构修饰，寻找新的半合成抗生素,7,分类（化学结构） -内酰胺抗生素（-Lactam Antibiotics） 四环素类抗生素（Tetracycline Antibiotics） 氨基糖苷类（Aminoglycoside Antibiotics） 大环内酯类（ Macrolide Antibiotics） 氯霉素类（Chloramphenicol Antibiotics） 其他类（ Miscellaneous Antibiotics ）,8,9,抑制细菌核酸的合成,10,细菌对抗生素的耐药机制,1. 使抗生素分解或失去活性,2. 使抗菌药
3、物的靶点发生改变,3. 细胞特性的改变,4. 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵 出细胞,11,第一节 -内酰胺抗生素 -Lactam Antibiotics,-Lactam,-内酰胺环的作用 发挥生物活性的必需基团 开环与细菌发生酰化作用抑制细菌生长 使化学性质不稳定 易开环失活,含四原子-内酰胺环的抗生素,【定义】,12,经典 -青霉素类(Penicillins) -头孢菌素类(Cephalosporins) 非经典,【分类】,13,非经典的-内酰胺抗生素,单环-内酰胺 (Monobactam),青霉烯类(Penem),碳青霉烯(Carbapenem),氧青霉烷类(Oxypenam),14,
4、-内酰胺环,2位羧基,位酰氨基侧链,稠和杂环,【结构特点】,活性必需，不可变部分,15,稠和环不共面，青霉素类沿N1C5轴、头 孢菌素类沿N1C6轴折叠 分子中有多个不对称碳原子 青霉素类2S、5R、6R 头孢菌素类6R、7R,【立体化学】,16,一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的-内酰胺抗生素及 -内酰胺酶抑制剂,本节内容,17,（一）青霉素 Benzylpenicillin,(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸 又名：苄青霉素、PG 、盘尼西林,一、青霉素及半合成青霉素,【结构与命名】,官能团顺序：酸
5、酯酰胺腈醛酮醇、酚胺,18,【结构特征】,（1）青霉素类药物的基本结构：由-内酰胺环、四氢噻唑环、酰基侧链、2-COOH构成；,19,【结构特征】,6-氨基青霉烷酸 (6-APA),酰基侧链,（2）6-APA+酰基侧链构成；,20,（3）也可看成由Cys、Val及侧链构成,【结构特征】,21,第一个用于临床的抗生素,弗莱明从青霉菌的培养液中分离出来的,【发现】,22,TIMELINE,发现青霉素,1928,1932,1945,1938,1957,23,细心与协作精神的胜利,24,由天然发酵物分离而得到PG，同时还有其他,【生产】,25,（1）性状,有机酸（pKa 2.652.70） 不溶于水，
6、可溶于有机溶媒（醋酸丁酯） 常用钠盐或钾盐 水溶液在室温下易分解（酰胺基） 用粉针，注射前新鲜配制,【理化性质】,26,（2）稳定性 A、强酸性 B、弱酸性 C、碱性或酶 D、胺和醇,27,A、强酸条件,28,B、弱酸条件,29,【给药形式】,不能口服给药 -胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解 -失去活性 只能注射给药,30,C、碱性条件和酶作用下,31,D、胺和醇向-内酰胺环进攻,胺青霉酰胺 醇青霉酸酯,32,其作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。,【作用机制】,33,细菌的细胞壁是包裹在细胞外面的一层刚性结构,决定着细胞的形状 保护细胞不因内部高渗透压而破裂,1、细菌细胞壁,34,2、细菌细胞壁
7、的成分,主要成分：粘肽 -网状结构的含糖多肽 -由N-乙酰胞壁酸、N-乙酰葡萄糖胺和多肽 线型高聚物经交联而成,35,3、细胞壁的生物合成,36,4、-内酰胺类抗生素的作用部位,抑制粘肽转肽酶 -不能进行转肽反应 -阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡,37,5、作用机制,取代粘肽的末端结构， 竞争性地和酶活性中心 以共价键结合，构成不 可逆的抑制作用,38,哺乳动物细胞无细胞壁 -对人体的毒性小 细菌细胞有细胞壁 -G+的细胞壁粘肽含量比G-高 Benzylpenicillin对G+的活性比较高,【选择性】,39,注射给药 很快吸收 很快以游离酸的形式经肾排出,【吸收和排泄】,40,与丙磺舒合用
8、降低Benzylpenicillin的排泄速度 制成难溶性盐 普鲁卡因青霉素Procaine Benzylpenicillin 苄星青霉素（Bicillin） 羧基酯化 在体内缓慢释放Benzylpenicillin,延长作用时间的方法,41,用于G+引起的全身或严重的局部感染 -如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等,【临床应用】,42,该类药物的过敏反应发生率较高，也很严重 在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用,【过敏反应】,43,过敏原,外源性过敏原-蛋白多肽类杂质 生物合成时带入（残留量） 内源性过敏原-高分子聚合物 可能来自于生产，贮存和使用过程 -内酰胺环开环、聚合,44,交叉过敏
9、性,不同侧链的青霉素都能形成相同的抗原决定簇青霉噻唑基 青霉素类抗生素之间会发生强烈的交叉过敏反应。,45,（1）缺点： 稳定性不好，使用不便（只能注射给药） 抗菌谱窄（G+G-) 耐药性 有严重过敏反应,【天然青霉素的缺点及改造】,46,（2）改造药物即半合成青霉素 A、对C-6位酰胺基侧链改造 口服耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素,47,a、耐酸青霉素Acid-resistant penicillins(P301),Penicillin V,-在6-位侧链结构中引入吸电子基团,48,b、耐酶青霉素(P301-302) Beta-Lactamse resistant Penicillins
10、,-在6-位侧链上有较大体积基团取代,R=,三苯甲基青霉素,49,既耐酸又耐酶的青霉素,3,5,50,c、广谱青霉素(P303),青霉素N Penicillin N,在侧链上引入亲水性的基团：如-NH2， -COOH，或磺酸基）扩大抗菌谱,51,52,53,B、2-羧基成酯前药,匹氨西林,氨苄西林,54,C、C6-位引入甲氧基,替莫西林Timocillin,长效、耐酶的半合成青霉素,55,以6-APA为原料，可经过三种方法得到所需的青霉素,【半合成青霉素的合成】,56,6-氨基青霉烷酸（6-APA）的来源：,碱性,57,【青霉素类药物的构效关系】,58,Typical drugs 苯唑西林钠(
11、Oxacillin Sodium),口服和注射给药，但在血清中半衰期比较短 主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染,既耐酸、又耐酶,59,阿莫西林 (Amoxicillin) (羟氨苄青霉素),临床用其右旋体，其构型为R-构型,对羟基苯甘氨酸,60,【作用】,对G+有效 对G-如淋球菌、流感杆菌、大肠杆菌等 也有作用 用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染,61,二、头孢菌素类,头孢菌素C Cephalosporin,62,【来源】,由青霉菌属近缘的头孢菌产生的天然成分,63,【结构特点】,母核： -内酰胺环并合氢化噻嗪环 环张力比青霉素的环张力小 7-酰胺基侧链 -氨基己二
12、酸单酰胺 2位-COOH,（1）头孢菌素类的共同结构,64,H,（2）7-ACA+酰基侧链,7-氨基头孢烷酸,7-酰胺基侧链,65,7-ACA也可看成是有Cys与Val组成,66,【稳定性】,Cephalosporins比Penicillins更稳定 -四元环并六元环的环张力较小 - C2，C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭,（1）基本母核,67,C-位乙酰氧基是较好的离去基团，易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻 导致内酰胺环开环，Cephalosporins失活,（2）C-位取代基,乙酰氧基引起活性降低,68,体内，C-3位的乙酰氧基易被体内的酶水解，代谢失活,无使用价值，常是提供半合成原
13、料（7-ACA）,69,I: 决定抗菌谱 II: OCH3 取代能提高对-内酰胺酶的稳定性 III: 影响抗菌效力 IV: 影响抗生素效力和药物动力学性质,【头孢菌素C的结构改造】,70,可分为四代 在结构上没有独立性，有所交叉 在抗菌活性、抗菌谱及药代动力学等方面有比较鲜明的特点（自学）,【半合成头孢菌素的分类】,71,第一代头孢菌素：在C-7位多为亲脂性的取代基,头孢噻吩,头孢乙腈,72,第二代头孢菌素：,抗酶性能强 抗菌谱广,头孢替坦,73,第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上有明显的特征 以（2-氨基-4-噻唑基）-甲氧亚胺基乙酰基居多,顺式体,反式体,74,头孢噻肟,头孢克肟,75,第
14、四代头孢菌素在化学结构上的特征 7位连有（2-氨基-4-噻唑基）-甲氧亚胺基乙酰基侧链 3位存在季铵基团,头孢匹罗,76,头孢氨苄 Cefalexin,先锋霉素，头孢力新,77,化学名：（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物,【结构与化学名】,78,【发现】,苯甘氨酸侧链,Penicillins结构改造的经验 Ampicillin、Amoxicillin的侧链苯甘氨酸 与7-ACA相接 口服的半合成的头孢甘氨（Cephaloglycin）,79,【发现】, Cefalexin,在体内头孢甘氨活性很差
15、的去乙酰氧基代谢产物 改造：C-3位的乙酰氧基甲基甲基 得到头孢氨苄（ Cefalexin ），更稳定，口服吸收好,CH3,Cephaloglycin,Cefalexin,80,C-3位取代基的重要性,C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物 口服吸收更好 对一些G-活性更强,81,对G+效果较好 对G-效果差 用于敏感菌所致感染的治疗 呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位,【临床应用】,82,比Penicillins过敏反应发生率低 头孢菌素之间不引起交叉过敏反应 头孢菌素和青霉素之间发生交叉过敏，取决于有相同的或相似的7位（6位）侧链,【过敏反应】,83,【合成】,
16、母核的制备 7-ACA （7-氨基头孢烷酸） 以CephalosporinC经化学方法或酶法裂解得到 7-ADCA （7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸） C-3位甲基类的Cephalosporin 用Penicillin G 经扩环制备 再与相应的侧链缩合而制得,CH3,84,Cefalexin的母核 7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA） 工业上以PG扩环得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯，与相应的侧链缩合得Cefalexin,头孢氨苄的合成,85,生产- 7-ADCA （扩环）,86,7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸三氯乙酯，与相应的侧链缩合,87,【构效关系】,88,头孢噻肟钠 Cefot
17、axime Sodium,89,【结构特点】,第三代Cephalosporin 7位的侧链上，位顺式的甲氧肟基 对-内酰胺酶有高度的稳定作用 位同时连有2-氨基噻唑 可增加对G-外膜的渗透 具有耐酶和广谱的特点,90,立体异构和活性,甲氧肟基通常是顺式构型（Cis） Cis：Trans = 40100倍 光照，顺式向反式异构转化 需避光保存 在临用前加注射水溶解后立即使用,91,以7-ACA和相应的侧链反应获得,NOCl,【合成】,92,【抗菌谱】,Cefotaxime 对G-活性高于第一代、第二代 Cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强 对大多数厌氧菌有强效抑制作用,93,【作用】,用于治疗敏感细菌引起的 败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染 可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗,94,拉氧头孢（Latamoxef）,非天然的-内酰胺抗生素，为全合成新的衍生物开辟了一条新路,
