1、肺结核合并其他感染的肺结核合并其他感染的处理原则处理原则肺结核合并感染l1 肺结核致肺结构破坏继发感染肺结核致肺结构破坏继发感染 空洞或支扩张继发细菌、曲霉感染空洞或支扩张继发细菌、曲霉感染l2 肺结核患者医院获得性肺炎肺结核患者医院获得性肺炎l3 免疫抑制宿主并发结核和其他病原体免疫抑制宿主并发结核和其他病原体混合感染混合感染l4 肺结核合并肺结核合并COPD急性加重急性加重肺结核合并感染l确立诊断确立诊断 临床表现临床表现 影像学影像学 病原学：病原学：最难最难，有时需要侵袭性技术，有时需要侵袭性技术l抗结核与抗其他微生物治疗联合：抗结核与抗其他微生物治疗联合：取决于结核病的活动性取决于结
2、核病的活动性l经验性治疗与靶向性治疗的结合与统一经验性治疗与靶向性治疗的结合与统一l参考指南和当地的耐药监测资料参考指南和当地的耐药监测资料l应用应用PK/PD理论指导临床治疗方案的制定理论指导临床治疗方案的制定与实施与实施肺结核合并感染抗感染经验性治疗与靶向治疗的抗感染经验性治疗与靶向治疗的结合与统一结合与统一肺结核合并感染什么是经验性治疗什么是经验性治疗（empiric therapy）某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律 临床病情临床病情严重程度严重程度免疫状态免疫状态用药限制因素（肝、肾功能）用药限制因素（肝、肾功能）抗生素知识抗生素知识 当
3、地耐药情况当地耐药情况 循征医学证据循征医学证据肺结核合并感染经验性治疗虽属无奈，但绝对是必须的经验性治疗虽属无奈，但绝对是必须的 临床微生物诊断技术发展滞后临床微生物诊断技术发展滞后 某些部位的感染非创伤性手段难以获得某些部位的感染非创伤性手段难以获得无污染诊断标本无污染诊断标本 临床感染本身的复杂性和某些不确定性临床感染本身的复杂性和某些不确定性 为改善预后，任何感染特别中重症感染为改善预后，任何感染特别中重症感染都必须及早抗菌治疗都必须及早抗菌治疗肺结核合并感染经验性抗菌治疗的不足经验性抗菌治疗的不足 抗生素选择盲目性较大，增加选择性抗生素选择盲目性较大，增加选择性压力，也造成资源浪费压
4、力，也造成资源浪费 临床判断与决策难度大，受个人因素临床判断与决策难度大，受个人因素影响影响 给不规范行为留下空隙给不规范行为留下空隙肺结核合并感染当前病原学诊断中存在的问题当前病原学诊断中存在的问题 不重视，送检率低不重视，送检率低 标本采集不规范标本采集不规范 实验室设备和技术落后，观念陈旧实验室设备和技术落后，观念陈旧 临床与实验室缺少沟通临床与实验室缺少沟通 临床医师不会分析细菌培养和药敏报告临床医师不会分析细菌培养和药敏报告肺结核合并感染强调几点强调几点 抗生素使用前留取基本的和必要的标本抗生素使用前留取基本的和必要的标本 细菌培养要求定量或半定量，不要仅作细菌培养要求定量或半定量，
5、不要仅作定性定性 肺部感染患者侵袭性诊断技术的应用肺部感染患者侵袭性诊断技术的应用 药敏试验标准化药敏试验标准化肺结核合并感染经验性治疗要求广谱覆盖不等于经验性治疗要求广谱覆盖不等于“大万能大万能”根据不同类型感染病原谱的流行病学分布：根据不同类型感染病原谱的流行病学分布：晚发晚发 VAPMDR-GNB、MRS、Lp BSI葡萄球菌、念珠菌、葡萄球菌、念珠菌、GNB 结合当地耐药资料结合当地耐药资料 参考先期用药情况参考先期用药情况 宿主状况和药物不良反应宿主状况和药物不良反应肺结核合并感染经验性治疗向靶向治疗转换的意义经验性治疗向靶向治疗转换的意义 及时经验性治疗以改善预后与靶向治疗及时经验
6、性治疗以改善预后与靶向治疗避免选择性耐药之间找到的结合点和平避免选择性耐药之间找到的结合点和平衡点衡点 一个目标两步走！同一治疗两步实施！一个目标两步走！同一治疗两步实施！是对传统处方原则与习惯的重大修正是对传统处方原则与习惯的重大修正 有助于澄清目前抗菌治疗的诸多混乱有助于澄清目前抗菌治疗的诸多混乱肺结核合并感染临床治疗反应的评价指标问题临床治疗反应的评价指标问题 SIRS的诊断指标器官感染的相应表现的诊断指标器官感染的相应表现 肺炎的评价还包括：意识水平、痰的性肺炎的评价还包括：意识水平、痰的性状、氧合状况、气道阻力、肺顺应性等，状、氧合状况、气道阻力、肺顺应性等，影像学改善常常较迟，不能
7、作为主要参影像学改善常常较迟，不能作为主要参考指标考指标 发热是重要指标，但不要看成唯一指标发热是重要指标，但不要看成唯一指标 参考病原学检查参考病原学检查肺结核合并感染改用窄谱抗菌治疗出现病情反复怎么办改用窄谱抗菌治疗出现病情反复怎么办?原因原因1.病原学诊断结果的特异性和敏感性存在问题病原学诊断结果的特异性和敏感性存在问题2.存在或新出现其他部位感染存在或新出现其他部位感染3.其他：药物反应其他：药物反应 处理处理根据可能的原因给予相应处理根据可能的原因给予相应处理肺结核合并感染肺结核合并感染病人情况病人情况优选抗菌治疗意见优选抗菌治疗意见门诊门诊 1、原来健康者、原来健康者 最近最近3月
8、内未用过抗生素月内未用过抗生素 2、合并症（慢心、肺、肝、肾、合并症（慢心、肺、肝、肾 疾病，糖尿病，肿瘤等）或疾病，糖尿病，肿瘤等）或 最近最近3月内应用过抗生素月内应用过抗生素 A 大环内酯类大环内酯类B 多西环素多西环素A 呼吸喹诺酮呼吸喹诺酮(莫西、吉米、左氧莫西、吉米、左氧750mg)B 新大环内酯类新大环内酯类+-内酰胺类优选内酰胺类优选高剂量阿高剂量阿 莫西林莫西林/克拉维酸或头孢曲松、头孢呋辛、克拉维酸或头孢曲松、头孢呋辛、多西环素多西环素3 3、大环内酯高水平耐药、大环内酯高水平耐药(MIC16(MIC16g/mlg/ml)Sp)Sp菌株高感染率菌株高感染率(2525)地区，
9、地区，无合并症无合并症CAPCAP考虑采用考虑采用(2)(2)所列药物所列药物肺结核合并感染病人情况病人情况优选抗菌治疗意见优选抗菌治疗意见住院住院(非非ICU)A.呼吸喹诺酮类呼吸喹诺酮类B.新大环内酯类新大环内酯类+-内酰胺类内酰胺类（头孢噻（头孢噻 肟、头孢曲松、氨苄西林肟、头孢曲松、氨苄西林/舒巴舒巴;选择性病例应用厄他培南）；选择性病例应用厄他培南）；多西环素可代替大环内酯类；多西环素可代替大环内酯类；青霉素过敏者用呼吸喹诺酮青霉素过敏者用呼吸喹诺酮。肺结核合并感染l在在CAP未排除肺结核时尽量不应用喹诺酮类抗未排除肺结核时尽量不应用喹诺酮类抗菌药物。国际上已有不少报道，由于不确当使
10、菌药物。国际上已有不少报道，由于不确当使用喹诺酮类导致肺结核诊断延误。用喹诺酮类导致肺结核诊断延误。l喹诺酮类治疗结核病必须严格掌握适应症，仅喹诺酮类治疗结核病必须严格掌握适应症，仅适用于复治（特别是耐药）结核病和敏感非结适用于复治（特别是耐药）结核病和敏感非结核分枝杆菌病的治疗，不应用于所谓核分枝杆菌病的治疗，不应用于所谓“重症重症”或或“疗效不佳疗效不佳”的初治结核病。的初治结核病。肺结核合并感染病人情况病人情况优选抗菌治疗意见优选抗菌治疗意见ICU 通常情况通常情况 特殊考虑特殊考虑 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 -内酰胺类内酰胺类(噻肟、曲松、氨苄西林噻肟、曲松、氨苄西林/舒巴坦舒巴坦)+
11、阿奇霉素阿奇霉素/呼吸喹诺酮类呼吸喹诺酮类呼吸喹诺酮呼吸喹诺酮+氨曲南氨曲南(青霉素过敏青霉素过敏)A.抗假单胞菌抗假单胞菌-内酰胺类内酰胺类+环丙沙星环丙沙星B.抗假单胞菌抗假单胞菌-内酰胺类内酰胺类+氨基糖苷类（老年人慎用）氨基糖苷类（老年人慎用）+阿奇霉素阿奇霉素C.抗假单胞菌抗假单胞菌-内酰胺类内酰胺类+氨基糖苷类氨基糖苷类+抗肺球喹诺酮抗肺球喹诺酮类。青霉素过敏者以氨曲南代替上述类。青霉素过敏者以氨曲南代替上述-lact万古霉素或利奈唑胺万古霉素或利奈唑胺肺结核合并感染ATS/IDSA2005 推荐推荐HAP、VAP的最初经验型治疗：的最初经验型治疗：无无MDR已知危险因素、早发性、
12、任何严重度已知危险因素、早发性、任何严重度可能病原体可能病原体推荐抗菌药物推荐抗菌药物肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌MSSA敏感的敏感的EGNG 大肠大肠 肺克肺克 变形变形 沙雷沙雷头孢曲松、或左氧、莫头孢曲松、或左氧、莫西、环丙、或氨苄西林西、环丙、或氨苄西林/舒巴坦，或厄他培南舒巴坦，或厄他培南肺结核合并感染ATS/IDSA2005 推荐推荐HAP/VAP的最初经验性治疗：的最初经验性治疗：晚发、晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎危险因素和所有重症肺炎MDR 铜绿（铜绿（PA）产产ESBL肺克肺克 不动杆菌不动杆菌抗抗PA头孢（头孢（CEF、CTD），或抗），或抗PA碳青霉
13、烯类，或碳青霉烯类，或-lact/酶抑制酶抑制剂（剂（P/T）+抗抗PA-FQs（环丙、左氧），或（环丙、左氧），或AMG（阿米卡星、庆大、妥布）（阿米卡星、庆大、妥布）MRS利奈唑胺或万古利奈唑胺或万古军团菌军团菌MAL或或FQsAJRCCM 2005；171：388肺结核合并感染肺结核合并感染抗生素抗生素剂量剂量抗生素抗生素剂量剂量抗抗PA头孢类头孢类氨基糖苷类氨基糖苷类 CEF1.0-2.0 q8-12h GM7mg/kgd CTD2.0 q8h TBM7mg/kgd碳青霉烯碳青霉烯 AMK20mg/kgd IMP0.5q6h或或1.0q8h抗抗PA-FQS MEP1.0q8h LVF7
14、50mg qd CIP400mg q8h-L/-LAI万古霉素万古霉素15mg/kg q12h PiP/Taz4.5 q6h利奈唑烷利奈唑烷600mg q12h肺结核合并感染类类 型型治治 疗疗评评 述述首选首选另换另换侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病VCZ(6mg/kg iv q12h1d,随后随后4mg/kg iv q12h;口服口服剂量剂量200mg q12h)L-AMB(35mg/kg*d iv),ABLB(5mg/kg*d iv),CPF(70mg/d IV,以后以后50mg/d iv)MCF(100150mg iv,?)PCZ(200mg qid,以后以后400mg bid po)IT
15、CZ（剂量取决于剂型）（剂量取决于剂型）缺少临床资料，初始缺少临床资料，初始联合治疗不常规推荐；联合治疗不常规推荐；增加或转换另一类型增加或转换另一类型药在具体病人补救治药在具体病人补救治疗时可以考虑疗时可以考虑肺结核合并感染类类 型型治治 疗疗评评 述述首选首选另换另换慢性坏死性肺慢性坏死性肺曲霉病曲霉病(亚急性亚急性侵袭性肺曲霉侵袭性肺曲霉病病)类似侵袭性类似侵袭性类似侵袭性类似侵袭性因为需要很长疗程，因为需要很长疗程，在经过一段时间的静在经过一段时间的静脉给药后，应考虑转脉给药后，应考虑转换为口服三唑类药物换为口服三唑类药物如伏立康唑、伊曲康如伏立康唑、伊曲康唑唑过敏性气管肺过敏性气管肺
16、曲霉病曲霉病ICZVCZ(200mg q12h po)或或PCZ(400mg bid po)激素是治疗的基石，激素是治疗的基石，ICZ具有减少激素剂具有减少激素剂量的作用量的作用肺结核合并感染 动物模型研究动物模型研究AmpB治疗曲霉病呈现剂量治疗曲霉病呈现剂量-效应关效应关系，但临床研究未能证明，而高剂量组毒副反应系，但临床研究未能证明，而高剂量组毒副反应发生率增加发生率增加 卡泊芬净在常规治疗不能耐受或抵抗的病例有效卡泊芬净在常规治疗不能耐受或抵抗的病例有效率可达率可达40%；在侵袭性肺曲菌病较播散性曲菌病；在侵袭性肺曲菌病较播散性曲菌病疗效高（疗效高（50%对对23%），药物相关肾、肝毒
17、性发），药物相关肾、肝毒性发生率生率 MIC 青霉素青霉素 头孢菌素头孢菌素 单酰胺单酰胺 碳青霉烯类碳青霉烯类 大环内酯类大环内酯类 克林霉素克林霉素 氟胞嘧啶氟胞嘧啶Peak:MIC 氨基糖甙氨基糖甙 喹诺酮喹诺酮 酮内酯酮内酯 两性霉素两性霉素B 甲硝唑甲硝唑AUC:MIC 链阳霉素链阳霉素 替考拉宁替考拉宁 万古霉素万古霉素 四环素四环素 阿奇霉素阿奇霉素 喹诺酮喹诺酮 氟康唑氟康唑 恶唑烷酮恶唑烷酮PK/PD参数参数肺结核合并感染依据依据PK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类浓度依赖性浓度依赖性时间依赖性时间依赖性与时间有关、但抗菌与时间有关、但抗菌活性持续时间较长活性持续时间较长对致病
18、菌的杀菌作对致病菌的杀菌作用取决与峰浓度用取决与峰浓度抗菌作用与同细菌接抗菌作用与同细菌接触时间密切相关触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAE或或T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B、daptomucin、甲硝唑、甲硝唑多数多数-内酰胺类、林可霉内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮素类、恶唑烷酮类、氟类、氟胞嘧啶胞嘧啶链阳霉素、四环素、碳青链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药酯类、唑类抗真菌药主要参数主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数主要参数TMIC和
19、和AUCMIC主要参数主要参数TMIC、PAE、T1/2AUC/MIC肺结核合并感染 抗菌药物抗菌药物 据杀菌活性分类据杀菌活性分类第一大类第一大类：时间依赖杀菌作用：时间依赖杀菌作用（持续后效应（持续后效应-无或轻、中度）无或轻、中度）-L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）、四环、链阳、万古、唑类抗真菌药（红、克）、四环、链阳、万古、唑类抗真菌药 在在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合倍时杀菌率即处于饱合 杀菌范围主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间 TMIC是与临床疗效相关的主要参数是与临床疗效相关的主要参数肺结核合并感染第二大类第
20、二大类 浓度依赖杀菌作用药物浓度依赖杀菌作用药物氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑，酮内酯，两性氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑，酮内酯，两性 霉素霉素B投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀杀菌率及杀菌范围菌率及杀菌范围 也越大也越大24小时小时AUC/MIC、Cmax/MIC 是疗效相关的主要参数是疗效相关的主要参数 肺结核合并感染时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素-内酰胺类内酰胺类 在肺炎链球菌感染的动物模型研究表明：临床在肺炎链球菌感染的动物模型研究表明：临床满意疗效必须达到满意疗效必须达到青霉素青霉素 TMIC 40%头孢菌素头孢菌素 TMIC 50%
21、在人急性中耳炎的研究表明，在人急性中耳炎的研究表明，TMIC达到达到40%时，细菌学清除率达时，细菌学清除率达85%-100%近年研究显示治疗近年研究显示治疗GNB感染，感染，TMIC必须达必须达到到60%-100%肺结核合并感染喹诺酮类喹诺酮类 通常要求 Cmax/MIC10 AUC/MIC（AUIC）：G+球菌 25-30 G-杆菌 100-125 近年研究认为，治疗G+球菌感染AUIC 25-30仅是动物模型以达到抑菌作用为评价终点目标而获得的数据，如果以肺炎链球菌杀灭达到3log为终点目标，喹诺酮类药物的AUIC也应该100-125肺结核合并感染环丙沙星治疗68个革兰阴性杆菌感染病人病
22、人肺结核合并感染CIP:AUIC versus Resistance Thomas JK et al.AAC 1998肺结核合并感染肺结核合并感染氨基糖苷类氨基糖苷类 AUC/MIC、Cmax/MIC 动物模型：AUC/MIC较Cmax/MIC更重要 临床：Cmax/MIC 8-10倍，有效率90%Cmax/MIC 8-10倍，耐药突株浓度依赖抗生素浓度依赖抗生素肺结核合并感染在意大利的一项临床研究在意大利的一项临床研究 病原菌分离和病原菌分离和MIC测定测定 临床医师按传统方法设计用药方案临床医师按传统方法设计用药方案 药动学分析药动学分析 采用采用PK/PD调整药物剂量和给药间隔时间调整药
23、物剂量和给药间隔时间 再次测定血药浓度再次测定血药浓度肺结核合并感染调正目标调正目标 AMG Cmax/MIC8mg/L FQs Cmax/MIC10mg/L-Lact Cmax/MIC4mg/L，以及，以及TMIC70%肺结核合并感染根据根据PK/PD调正的结果调正的结果住院时间住院时间（日）（日）失败率失败率病死率病死率按PK/PD调正11（7-16）39/223(17.5%)11(4.9%)未按PK/PD调正16（9-23）147/457(31.9%)46(10.1%)IJAA 2002;19:349肺结核合并感染Beta-Lactams:Optimizing Exposure The
24、optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam class Required%TMIC for maximal efficacy:60%70%for cephalosporins 50%for penicillins 40%for carbapenemsDrusano GL.Clin Infect Dis.2003;36(suppl 1):S42-S50.肺结核合并感染Optimizing -lactam Therapy:Maximizing Percent TMIC Higher dose In
25、creased dosing frequency Increased duration of infusionContinuous infusion Administer bolus dose,then give total daily dose IV over 24 hr periodProlonged infusion Same dose and dosing interval,however,change duration of infusion(0.5 hr 3hr)肺结核合并感染药时曲线示意图药时曲线示意图（某种（某种 内酰胺类抗生素）内酰胺类抗生素）0 01 12 23 34 45
26、 56 67 78 89 9101011110 01 12 23 34 45 56 67 78 89 910101111血血清清药药物物浓浓度度1.0g0.5g某种致病菌某种致病菌MIC 2mg/L mg/L小时小时口服口服0.5g，TimeMIC=4.4h 给药tid,TimeMIC%=55%给药bid,TimeMIC%=36.7%口服口服1.0g,TimeMIC=7.0h 给药tid,TimeMIC%=87.5%给药bid,TimeMIC%=58.3%肺结核合并感染Dandekar PK et al.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.Meropenem 500
27、 mg Administered as a 0.5 h or 3 h InfusionMIC024680.11.010.0100.0Rapid Infusion(30 min)Extended Infusion(3 h)肺结核合并感染Treatment of Multidrug-resistantBurkholderia cepaciaWith Prolonged Infusion Meropenem08162432400.1110100MIC=16 g/mLTMIC exposure was 40%of the dosing interval at the MIC of16 g/mLKuti JL et al.Pharmacotherapy.2004;24:1641-1645肺结核合并感染谢谢大家谢谢大家肺结核合并感染
