1、n活性维生素活性维生素D的代谢和生理功能的代谢和生理功能nCKD活性维生素活性维生素D缺乏的原因缺乏的原因nCKD继发甲状旁腺机能亢进继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理的发病机理nSHPT的临床表现及诊断的临床表现及诊断nSHPT的新认识的新认识n活性维生素活性维生素D在在SHPT中的合理应用中的合理应用佝偻病：O形畸形n活性维生素活性维生素D的代谢和生理功能的代谢和生理功能nCKD活性维生素活性维生素D缺乏的原因缺乏的原因nCKD继发甲状旁腺机能亢进继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理的发病机理nSHPT的临床表现及诊断的临床表现及诊断nSHPT的新认识的新认识n活性维生素活性
2、维生素D在在SHPT中的合理应用中的合理应用抑制抑制1a-1a-羟化酶活性；羟化酶活性；1a-1a-羟化酶活性羟化酶活性高磷高磷紫外线照射不足紫外线照射不足高龄高龄摄入不足和蛋白尿摄入不足和蛋白尿1,25（OH)2D3肾功能不全肾功能不全高尿酸高尿酸代谢性酸中毒代谢性酸中毒n活性维生素活性维生素D的代谢和生理功能的代谢和生理功能nCKD活性维生素活性维生素D缺乏的原因缺乏的原因nCKD继发甲状旁腺机能亢进继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理的发病机理nSHPT的临床表现及诊断的临床表现及诊断nSHPT的新认识的新认识n活性维生素活性维生素D在在SHPT中的合理应用中的合理应用 2005年
3、年KDIGO建议将以往的建议将以往的“肾性骨营养不良肾性骨营养不良”及及“肾肾性骨病性骨病”范畴扩大为范畴扩大为“慢性肾病（慢性肾病（CKD）相关性矿物质及）相关性矿物质及骨代谢紊乱（骨代谢紊乱（CKD-MBD）”1.卜磊,et al.,Chin J Nephrol,January 2010,Vol.26,No.1.2.Kidney International(2009)76(Suppl 113),S3-S8.CKD-MBD是全身性（系统性）疾病，常具有下列一个或一个以上表现2钙、磷、甲状旁腺激素或维生素D代谢异常骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常；血管或其他软组织钙化。1)高转
4、运性骨病高转运性骨病(High tumover bone disease)（囊性纤维（囊性纤维性骨炎性骨炎Osteitis fibrosa)，即，即甲状旁腺功能亢进性骨病甲状旁腺功能亢进性骨病和和纤维性骨炎，是纤维性骨炎，是CKD经典的骨组织异常，以破骨细胞经典的骨组织异常，以破骨细胞数量和活性增加，骨髓纤维化和骨转化速率增加为特征数量和活性增加，骨髓纤维化和骨转化速率增加为特征2)低转运性骨病低转运性骨病(Low tumover bone disease)3)混合性骨营养不良混合性骨营养不良(Mix renal osteodystrophy)4)2-微球蛋白淀粉样变微球蛋白淀粉样变(2-mi
5、croglobulin amyloidosis)n 肾内分泌功能下降肾内分泌功能下降 肾外分泌功能下降肾外分泌功能下降 1-羟化酶抑制羟化酶抑制 高磷血症高磷血症n 肾骨化三醇合成减少肾骨化三醇合成减少 骨对骨对PTH反应下降反应下降 钙磷乘积增加钙磷乘积增加n 肠钙吸收减少肠钙吸收减少 骨外钙化骨外钙化n 低钙血症低钙血症 PTH分泌增加分泌增加 骨转换增加骨转换增加 继发性甲旁亢（继发性甲旁亢（SHPT）骨吸收增加骨吸收增加n 骨软化骨软化 肾性骨营养不良（肾性骨营养不良（ROD）n SHPT的促发因素：n维生素D缺乏；n钙、磷代谢异常；n甲状旁腺钙敏感受体(CaSR)表达减少；n骨对PT
6、H抵抗。n活性维生素活性维生素D的代谢和生理功能的代谢和生理功能nCKD活性维生素活性维生素D缺乏的原因缺乏的原因nCKD继发甲状旁腺机能亢进继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理的发病机理nSHPT的临床表现及诊断的临床表现及诊断nSHPT的新认识的新认识n活性维生素活性维生素D在在SHPT中的合理应用中的合理应用1.SHPT*肌肉骨骼症状肌肉骨骼症状骨痛和骨折，疼痛部位多见于腰背部、下肢等，表骨痛和骨折，疼痛部位多见于腰背部、下肢等，表现为深部剧痛。现为深部剧痛。自发性肌腱撕裂，多发于四头肌、三头肌、跟腱、自发性肌腱撕裂，多发于四头肌、三头肌、跟腱、常发生于行走、下楼梯、和颠倒时。常发
7、生于行走、下楼梯、和颠倒时。骨骼畸形和生长障碍，常见于小儿尿毒症患者。骨骼畸形和生长障碍，常见于小儿尿毒症患者。关节炎和关节周围炎，常表现为类似痛风性关节炎关节炎和关节周围炎，常表现为类似痛风性关节炎的红、肿、痛。的红、肿、痛。*皮肤瘙痒皮肤瘙痒，常未见皮疹，钙磷在皮肤沉积所致，常未见皮疹，钙磷在皮肤沉积所致*皮肤溃疡和组织坏死皮肤溃疡和组织坏死，少见，发于手指，足，少见，发于手指，足趾，股和踝部等趾，股和踝部等*软组织钙化软组织钙化，包括血管、关节周围、内脏、皮，包括血管、关节周围、内脏、皮下和眼睛等下和眼睛等*内脏钙化内脏钙化，常发生于心肌和肺，如广泛的肺钙，常发生于心肌和肺，如广泛的肺钙
8、化引起肺纤维化化引起肺纤维化动脉钙化局部组织缺血坏死（动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis)躯干或四肢皮肤青紫色改变，进展至溃疡躯干或四肢皮肤青紫色改变，进展至溃疡慢性肾衰骨骼外钙化慢性肾衰骨骼外钙化肺钙化肺钙化慢性肾衰时严重血管钙化、缺血性坏死慢性肾衰时严重血管钙化、缺血性坏死动脉钙化局部组织缺血坏死（动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis)皮肤活检示：血管钙化，血栓形成皮肤活检示：血管钙化，血栓形成 CKD病史病史;甲旁亢临床表现甲旁亢临床表现;低钙、高磷、高镁低钙、高磷、高镁;血清血清PTH ;血浆血浆1,25(OH)2D3水平水平 骨形成的生物学标记物骨形
9、成的生物学标记物,血清碱性磷酸酶血清碱性磷酸酶(TAB)总活力总活力 骨吸收的生物学标记物骨吸收的生物学标记物,血清胶原分解产物的酸性磷酸血清胶原分解产物的酸性磷酸 酶酶;甲状旁腺影相学，甲状旁腺影相学，B超超1 1cm;骨病理活检（骨病理活检（金标准金标准）是唯一可靠的诊断依据）是唯一可靠的诊断依据.血清血清iPTH或骨特异性碱性磷酸酶测定可用于评价或骨特异性碱性磷酸酶测定可用于评价骨病，因其水平的显著增高或降低能预测潜在的骨病，因其水平的显著增高或降低能预测潜在的骨转化水平。骨转化水平。1 1、iPTH100pg/ml,发生无动力性骨病概率为发生无动力性骨病概率为84%84%2 2、有转移
10、性钙化的病人要疑为低转运、有转移性钙化的病人要疑为低转运3 3、用活性维生素、用活性维生素D时症状加重要疑为低转运时症状加重要疑为低转运4 4、iPTH增高提示高转运。增高提示高转运。通常取材部位选髂前上棘，用四环素双标记法，通常取材部位选髂前上棘，用四环素双标记法，适应证有：适应证有：n骨代谢相关生化指标不平行，无法进行诊断；骨代谢相关生化指标不平行，无法进行诊断；n无法解释的骨痛和骨折；无法解释的骨痛和骨折；n严重的、进展的血管钙化；严重的、进展的血管钙化；n无法解释的高钙血症或低磷血症；无法解释的高钙血症或低磷血症；n怀疑铝或者其它金属过量或者中毒；怀疑铝或者其它金属过量或者中毒；n给予
11、双磷酸盐治疗前。给予双磷酸盐治疗前。n活性维生素活性维生素D的代谢和生理功能的代谢和生理功能nCKD活性维生素活性维生素D缺乏的原因缺乏的原因nCKD继发甲状旁腺机能亢进继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理的发病机理nSHPT的临床表现及诊断的临床表现及诊断nSHPT的新认识的新认识n活性维生素活性维生素D在在SHPT中的合理应用中的合理应用 lIL-1、IL-2、IL-6、TNF-a与破骨细胞关系密切与破骨细胞关系密切lIGF-I、II、BP5、EGF、TGF-与成骨细胞关系密切与成骨细胞关系密切 它们的异常都与骨的重塑明确有关。它们的异常都与骨的重塑明确有关。成纤维细胞生长因子成纤维
12、细胞生长因子23（FGF-23）:FGF-23属于成纤维细属于成纤维细胞生长因子家族胞生长因子家族,主要在成骨细胞中产生主要在成骨细胞中产生,作用的靶器官主要有肾作用的靶器官主要有肾脏、甲状旁腺、脉络丛。它可以抑制脏、甲状旁腺、脉络丛。它可以抑制1-羟化酶的活性，导致活性羟化酶的活性，导致活性维生素维生素D D的生成减少，从而降低血磷。已有研究证实，的生成减少，从而降低血磷。已有研究证实，FGF-23水平水平和和CKD患者患者CVD患病率和死亡率有关（患病率和死亡率有关（A级）。级）。在在 CKD中中,高磷血症、高磷血症、1,25(OH)2D3降低降低 ,可以可以引起引起PTH升高及甲状旁腺的
13、增生升高及甲状旁腺的增生,由于由于FGF-23降降低血磷作用低血磷作用,可以降低可以降低PTH水平水平,对继发性甲状旁对继发性甲状旁腺功能亢进起到抑制作用。研究发现腺功能亢进起到抑制作用。研究发现,FGF-23水平可以预测水平可以预测2 2年后患者患顽固性甲状旁腺功能年后患者患顽固性甲状旁腺功能亢进的机会。在体内及体外试验中发现亢进的机会。在体内及体外试验中发现,FGF-23可以降低可以降低PTH的表达的表达,减少其分泌。减少其分泌。n活性维生素活性维生素D的代谢和生理功能的代谢和生理功能nCKD活性维生素活性维生素D缺乏的原因缺乏的原因nCKD继发甲状旁腺机能亢进继发甲状旁腺机能亢进(SHP
14、T)的发病机理的发病机理nSHPT的临床表现及诊断的临床表现及诊断nSHPT的新认识的新认识n活性维生素活性维生素D在在SHPT中的合理应用中的合理应用关关于于CKD-MBD患者患者SHPT治疗治疗的国内外的国内外指南指南活性维生素活性维生素D的合理应用的合理应用专家协作组专家协作组|中国中国 2活性维生素D在CKD SHPT中合理应用的专家共识K/DOQI|美国美国 1慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南JSDT|日本日本 3对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南KDIGO|国际性国际性 4CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南20032005200620094份指南均对份指南均对
15、CKD患者血钙、血磷、血患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范，的监测进行了规范，并就如何使用并就如何使用Vit D、控制异常控制异常iPTH水平提出了建议。水平提出了建议。K/DOQI：美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议；JSDT：日本透析治疗协会；KDIGO：改善全球肾脏病预后组织。治疗的时机治疗的时机:宜早宜早:在在CKD3期期时即开始，时即开始，能显著改善肾衰患者的高能显著改善肾衰患者的高iPTH水平和骨内水平和骨内纤维化，改善骨病减轻骨痛，并对血钙没纤维化，改善骨病减轻骨痛，并对血钙没有影响。有影响。治疗的原则治疗的原则:降磷、调整血钙、降低降磷、调整血钙、降低PTH!PTH!早
16、监测、早治疗、防止过度治疗！早监测、早治疗、防止过度治疗！减少心血管事件发生，减低死亡率减少心血管事件发生，减低死亡率n DOPPS研究显示研究显示CKD患者患者Ca、P、PTH达标不达标不理想，直接导致心血管事件增加理想，直接导致心血管事件增加每增加每增加心血管死亡风险心血管死亡风险增加增加血钙血钙1mg/dl14%血磷血磷1mg/dl9%血钙磷乘积血钙磷乘积5mg2/dl25%PTH100pg/ml2%The DOPPS Report13控制高磷控制高磷245调整血钙调整血钙应用活性维生素应用活性维生素D钙敏感受体激动剂钙敏感受体激动剂手术治疗手术治疗6甲状旁腺酒精注射甲状旁腺酒精注射术术
17、P Ca+PTH耐受耐受骨化三醇抵抗骨化三醇抵抗骨化三醇骨化三醇 PTH分泌增加分泌增加甲状旁腺细胞增生甲状旁腺细胞增生转移性钙化转移性钙化 死亡率死亡率 重要性重要性：（1 1）含钙的磷结）含钙的磷结合剂合剂(碳酸钙、醋碳酸钙、醋酸钙酸钙)（2 2）不含钙的磷）不含钙的磷结合剂结合剂(Renagel碳酸镧碳酸镧)（3 3）含铝的磷结）含铝的磷结合剂合剂每日磷摄入量控制每日磷摄入量控制在在800-1000mg800-1000mg以内以内增加透析频率和增加透析频率和时间时间;血透每次清血透每次清除磷除磷800mg;HF和和HDF对对P的清除优的清除优于于HD;腹透每次腹透每次清除磷清除磷300m
18、g二乙氨乙基膜二乙氨乙基膜(DEAE膜膜)有利于有利于磷的清除磷的清除低磷低磷饮食饮食磷结磷结合剂合剂充分充分透析透析CaP 2.37mmol/l：口服碳酸钙口服碳酸钙 500mg Bid 血钙血钙 2.37mmol/l：口服碳酸钙口服碳酸钙 500mg Bid 血透当日再加服血透当日再加服 500mg Bid 低蛋白血症时需校正钙值低蛋白血症时需校正钙值 校正公式：校正公式：钙钙=总钙总钙mg/dl+0.8(4-血清蛋白血清蛋白g/dl)强调强调：高钙高钙-转移性钙化转移性钙化-心血管钙化心血管钙化-死亡率增加死亡率增加n根据根据CKD的不同分期及的不同分期及iPTH水平水平n合理应用活性维
19、生素合理应用活性维生素D;当血清当血清25(OH)D3704期期29-151105期期300 血清血清25(OH)D3低于低于30ng/ml30ng/ml 强调用药前必须纠正钙磷水平强调用药前必须纠正钙磷水平，使，使 Ca9.5mg/dl(2.5mmol/L),P4.6mg/dl(2.26mmol/L),CaP300pg/ml,开始应用活性维生素D或维生素D类似物。n当出现持续的高磷血症或校正血钙水平10.2mg/dl,要暂停使用；若血浆iPTH水平下降到靶目标值低限之下，则停止使用活性维生素D。1a-骨化醇骨化醇骨化三醇骨化三醇活性活性VitD3类似物类似物alfacalcidol,1a羟基
20、维生素羟基维生素D3calcitriol，1,25-羟基维生素D3、二羟维D3、钙化三醇、钙三醇帕立骨化醇(paricalcitol)；度骨化醇(doxercalciferol)；氟骨化醇(falecalcitol)；maxicalcitol;felcecalcitriol血药浓度较持续、平稳脉冲式骨骼浓度高低高钙血症低高比钙三醇对血钙磷影响小代谢途径需经肝脏激活无需肝肾激活价格低高骨化三醇骨化三醇服用后直接与小肠上的服用后直接与小肠上的1,25(OH)2D3受体受体结合，从而激发钙吸收，伴随潜在的高钙危险，结合，从而激发钙吸收，伴随潜在的高钙危险，应避免同时服用过多钙剂。应避免同时服用过多钙
21、剂。1a-骨化醇骨化醇在肠道没有活性，经肝代谢才具活性，在肠道没有活性，经肝代谢才具活性，发生高钙危险相对小，在骨中可直接活化，骨组发生高钙危险相对小，在骨中可直接活化，骨组织亲和力强。织亲和力强。每天一次服用或者冲击治疗安全、方便，半衰期每天一次服用或者冲击治疗安全、方便，半衰期长，降长，降PTH效果更好（因用量可较大）效果更好（因用量可较大）使用方法：使用方法：晚上睡前服用，可减少高钙发生率晚上睡前服用，可减少高钙发生率 活性维生素活性维生素D的合理应用的合理应用专家协作组。中华肾脏病杂志专家协作组。中华肾脏病杂志 2005年年11月第月第21卷第卷第11期。期。适用人群适用人群剂量剂量(
22、口服口服)频次频次小剂量持续疗小剂量持续疗法法轻度轻度SHPTSHPT（iPTH 300pg/mliPTH 1000pg/mliPTH 1000pg/ml1-2ug1-2ug2-4ug2-4ug4-6ug4-6ug2-32-3次次/周周2-32-3次次/周周2-32-3次次/周周不同的不同的CKD分期，目标范围不同分期，目标范围不同CaP9.5mg/dl;血清磷血清磷4.6mg/dl停止治疗，待上述各值恢复后，从半量停止治疗，待上述各值恢复后，从半量n 不检测血清不检测血清iPTH，凡，凡CRF即用活性即用活性维生素维生素D.此危害是此危害是：诱发无动力性骨病，致成软组织钙化：诱发无动力性骨病
23、，致成软组织钙化n 未将血磷水平及钙磷乘积达许可范围，就开始治疗未将血磷水平及钙磷乘积达许可范围，就开始治疗n 不知道不同不知道不同CKD分期，血清分期，血清iPTH指标及治疗目标值不指标及治疗目标值不同同n 不知道冲击治疗剂量要参考不知道冲击治疗剂量要参考iPTH水平。水平。n 低转运行骨病包括软骨病及无动力性骨病。软骨病系缺低转运行骨病包括软骨病及无动力性骨病。软骨病系缺乏骨化三醇造成，也需给予骨化三醇。但无动力性骨病乏骨化三醇造成，也需给予骨化三醇。但无动力性骨病不但不能用骨化三醇，它还是滥用骨化三醇导致甲状旁不但不能用骨化三醇，它还是滥用骨化三醇导致甲状旁腺功能低下形成的严重后果。腺功
24、能低下形成的严重后果。最常见的最常见的副作用副作用：高钙血症、转移性钙化高钙血症、转移性钙化iPTH低于目标值可增加动力缺失型骨病的发生。低于目标值可增加动力缺失型骨病的发生。对策：对策：严密监测钙、磷、甲状旁腺素，严密监测钙、磷、甲状旁腺素，血磷高血磷高-积极降磷；血钙高积极降磷；血钙高-减少或停用含钙的磷结合剂，减少或停用含钙的磷结合剂，用低钙透析液用低钙透析液，停用，停用活性维生素活性维生素D，血钙正血钙正常后再用。常后再用。特点特点：高钙、高磷、高钙磷乘积、高：高钙、高磷、高钙磷乘积、高PTH目前多用含钙的磷结合剂，限制了活性维生素目前多用含钙的磷结合剂，限制了活性维生素D的的应用；透
25、析液多为高钙应用；透析液多为高钙（1.75mmol/L)建议：建议：低钙透析加含钙的磷结合剂，使磷下降至低钙透析加含钙的磷结合剂，使磷下降至正常；钙保持正常范围的低限，使活性维生素正常；钙保持正常范围的低限，使活性维生素D可可以应用但要注意少部分人低钙透析可引起以应用但要注意少部分人低钙透析可引起PTH增增高要注意监测。高要注意监测。n 为防止血管钙化摄入钙从为防止血管钙化摄入钙从2000mg/日降至日降至1400mg/日日n 不同不同CKD分期，血清分期，血清iPTH指标及治疗目标值不同指标及治疗目标值不同n 血钙血钙8.5mg/dl死亡率反而上升死亡率反而上升n 低血磷低血磷7mg/dl时
26、都能安全使用活性维生素时都能安全使用活性维生素D(既往为既往为 3.55.5mg/dl）n 钙磷乘积钙磷乘积4075mg2/dl2时应用活性维生素时应用活性维生素D是安全的是安全的n 活性维生素活性维生素D可以降低可以降低CKD患者的死亡率，却独立于甲患者的死亡率，却独立于甲状旁腺激素的水平。状旁腺激素的水平。n肾脏保护作用肾脏保护作用n心血管效应心血管效应(防止心血管钙化、抗血栓、防止心防止心血管钙化、抗血栓、防止心室肥大、改善心功能室肥大、改善心功能n免疫调控免疫调控n调节血糖，改善胰岛素抵抗调节血糖，改善胰岛素抵抗抑制RAS系统；减轻间质纤维化；改善肾小球硬化、肥大和炎症；降低蛋白尿；P
27、THPTHCaR Ca2Ca2Ca2Calcimimetics 抑制增加降低循环中的降低循环中的PTH水平；水平；降低钙磷乘积水平；降低钙磷乘积水平；抑制甲状旁腺细胞的增生；抑制甲状旁腺细胞的增生；无升高血钙作用，可与无升高血钙作用，可与VitD联用；联用；对骨骼等其他靶器官具有对骨骼等其他靶器官具有保护作用。保护作用。n 19981998年由美国年由美国NPS公司首先研制成功第一代钙敏感受体公司首先研制成功第一代钙敏感受体激动剂，为苯烷基胺类化合物，以激动剂，为苯烷基胺类化合物，以NPSR-467及及NPSR-568为代表。为代表。n 20022002年，美国安进公司又研制出第二代钙受体激动
28、剂年，美国安进公司又研制出第二代钙受体激动剂 AMG 073。西那卡塞。西那卡塞n经过规范治疗仍不能控制高钙、高磷、高甲状旁经过规范治疗仍不能控制高钙、高磷、高甲状旁腺素（持续腺素（持续1000-2000pg/ml););顽固性瘙痒，顽固性瘙痒，透析和一般治疗无效透析和一般治疗无效;进行性骨外钙化进行性骨外钙化;严重和严重和进行性骨痛和骨折进行性骨痛和骨折;缺血性软组织溃疡和坏死经缺血性软组织溃疡和坏死经超声波证实甲状旁腺结节超声波证实甲状旁腺结节-可手术治疗可手术治疗次全切次全切全切全切+自自体移植体移植全切不伴全切不伴自体移植自体移植 切除3个甲状旁腺和第4个甲状旁腺的一半 取部分腺体移植
29、在前臂肱桡肌、胸锁乳突肌等处 可能发生永久性甲状旁腺功能低下和低钙血症（六）经皮无水酒精注射（六）经皮无水酒精注射药物治疗无药物治疗无效且不能耐效且不能耐受甲状旁腺受甲状旁腺切除术切除术甲状旁腺甲状旁腺次全切术次全切术后复发后复发经皮无水经皮无水酒精注射酒精注射大多数患者耐受良好大多数患者耐受良好术后常见术后常见:局部疼痛局部疼痛早早：早期应用：早期应用大或小大或小：小量开始、维持，大量冲击：小量开始、维持，大量冲击准准：紧盯目标值范围：紧盯目标值范围防防：过度治疗：过度治疗治疗的是治疗的是SHPT,调节的是调节的是Ca、P、PTH,影响的是全身脏器影响的是全身脏器活性维生素D当前SHPT的治疗尚不能令人满意，有待我们共同关注，不断完善，不断提高
