1、杏仁核与杏仁核与PTSD发病机制的相关性发病机制的相关性93k7B077730柏雪丽PTSD 创伤后应激障碍创伤后应激障碍(Post traumatic stress(Post traumatic stress disorder,PTSD)disorder,PTSD)是指对亲身经历或目睹的异乎寻是指对亲身经历或目睹的异乎寻常的威胁性、灾难性事件的剧烈反应。人们对创常的威胁性、灾难性事件的剧烈反应。人们对创伤后应激障碍的认识已有伤后应激障碍的认识已有100100余年历史，曾被冠名余年历史，曾被冠名为为“炮弹休克炮弹休克”、“战争神经症战争神经症”等。等。11主要有主要有重新体验创伤、回避、过度警
2、觉等三组主要症状。重新体验创伤、回避、过度警觉等三组主要症状。反复发生的闯入性创伤性体验的病理性重现和不反复发生的闯入性创伤性体验的病理性重现和不自主地反复回想是自主地反复回想是PTSDPTSD最具特征性的症状，包括最具特征性的症状，包括梦魇、闪回记忆、创伤幻觉重现；回避症状包括梦魇、闪回记忆、创伤幻觉重现；回避症状包括故意遗忘、不愿谈论或回想；过度警觉症状包括故意遗忘、不愿谈论或回想；过度警觉症状包括严重的惊恐反应、睡眠障碍、注意力难以集中等。严重的惊恐反应、睡眠障碍、注意力难以集中等。杏仁核主司恐惧可能与杏仁核主司恐惧可能与PTSD的发病机制有着密的发病机制有着密切的关系。切的关系。杏仁核
3、的组成和功能杏仁核的组成和功能 杏仁核杏仁核(Amygdale)是边缘系统的重要组成是边缘系统的重要组成部分，位于颞叶内，在颞叶皮质、海马、部分，位于颞叶内，在颞叶皮质、海马、纹状体、下丘脑和侧脑室的中间，形似杏纹状体、下丘脑和侧脑室的中间，形似杏仁。通常分为仁。通常分为3个主要核群：内侧皮质核个主要核群：内侧皮质核（MeA）、基底外侧核群）、基底外侧核群(BLA)和居前二者和居前二者之间的中央核（之间的中央核（CeA）。人的双侧杏仁核）。人的双侧杏仁核体积无明显差异，男性杏仁核平均体积均体积无明显差异，男性杏仁核平均体积均大于女性。大于女性。杏仁核杏仁核 杏仁核接受许多核团的纤维传入，具有多
4、种生理功能。如杏仁核接受许多核团的纤维传入，具有多种生理功能。如 刺激中央核或内侧核可引起呼吸、心跳、血压、呕吐等内刺激中央核或内侧核可引起呼吸、心跳、血压、呕吐等内 脏反射。说明杏仁核的部分结构参与了内脏活动的调节。脏反射。说明杏仁核的部分结构参与了内脏活动的调节。尤其要指出的是，所有感觉系统的信息都被传至杏仁尤其要指出的是，所有感觉系统的信息都被传至杏仁 核，特别是杏仁核的外侧基底核。不同的感觉系统在杏仁核，特别是杏仁核的外侧基底核。不同的感觉系统在杏仁 核有不同的投射模式。杏仁核各部分之间的相互联系使来核有不同的投射模式。杏仁核各部分之间的相互联系使来 自各个感觉系统的信息在此进行整合。
5、杏仁核投射到包括自各个感觉系统的信息在此进行整合。杏仁核投射到包括 下丘脑在内的广泛脑区，调控多种生理反应。动物研下丘脑在内的广泛脑区，调控多种生理反应。动物研 究表明杏仁核是恐惧形成和表达的关键中枢，人类研究证究表明杏仁核是恐惧形成和表达的关键中枢，人类研究证 实和深化了杏仁核在恐惧中的作用机制。杏仁核是恐惧学实和深化了杏仁核在恐惧中的作用机制。杏仁核是恐惧学 习和记忆中重要的外界感觉输入和中枢运动输出的中间结习和记忆中重要的外界感觉输入和中枢运动输出的中间结 构，其中杏仁基底外侧复核和中央核被认为是恐惧学习和构，其中杏仁基底外侧复核和中央核被认为是恐惧学习和 记忆中重要的中枢，在介导应激相
6、关的记忆损害尤其是闯记忆中重要的中枢，在介导应激相关的记忆损害尤其是闯 入性记忆起了重要作用。入性记忆起了重要作用。杏仁核内的神经化学递质主要有：胆碱类、单胺类、杏仁核内的神经化学递质主要有：胆碱类、单胺类、氨基酸类、一氧化氮氨基酸类、一氧化氮(NO)、环一磷酸鸟苷、环一磷酸鸟苷(cGMP)等。等。杏仁核基底外侧核群中有胆碱能纤维分布，在杏杏仁核基底外侧核群中有胆碱能纤维分布，在杏仁核点燃过程中其功能的改变尤其重要。杏仁中仁核点燃过程中其功能的改变尤其重要。杏仁中央核中含有大量多巴胺央核中含有大量多巴胺(DA)能神经纤维闭，杏仁能神经纤维闭，杏仁核中既含有兴奋性氨基酸谷氨酸，又含有抑制性核中既
7、含有兴奋性氨基酸谷氨酸，又含有抑制性氨基酸氨基酸GABA，二者之间的协调平衡对杏仁核功，二者之间的协调平衡对杏仁核功能的正常起着十分重要的作用。研究发现杏仁核能的正常起着十分重要的作用。研究发现杏仁核的大部分核团都含有的大部分核团都含有NOS阳性神经元。最近研究阳性神经元。最近研究发现杏仁核神经元存在发现杏仁核神经元存在GR和和MR，而，而PTSD病人病人血中糖皮质激素反常性降低，使人们注意到杏仁血中糖皮质激素反常性降低，使人们注意到杏仁核与核与PTSD发病机制可能有一定相关性。发病机制可能有一定相关性。大脑学习记忆区杏仁核与杏仁核与PTSD发病机制的相关性发病机制的相关性 随着自然灾害、重大
8、交通事故、社会暴力随着自然灾害、重大交通事故、社会暴力和战争等意外的增多，和战争等意外的增多，PTSD发生率也越来发生率也越来越高。创伤后应激障碍是指由于异常威胁越高。创伤后应激障碍是指由于异常威胁性或灾难性心理创伤导致延迟出现和长期性或灾难性心理创伤导致延迟出现和长期持续的精神障碍持续的精神障碍 。如巨大灾害。如巨大灾害(海啸、空海啸、空难、矿难、洪灾等难、矿难、洪灾等)、战乱、恐怖事件、交、战乱、恐怖事件、交通意外、虐待等引起的巨大痛苦或受惊吓、通意外、虐待等引起的巨大痛苦或受惊吓、遭受悲剧引发的精神、身心症状的持续状遭受悲剧引发的精神、身心症状的持续状态或焦虑综合征。严重影响人们的生活与
9、态或焦虑综合征。严重影响人们的生活与生存质量，故引起生存质量，故引起PTSD研究者的极大关注。研究者的极大关注。PTSD导致杏仁核神经元导致杏仁核神经元MRGR及及MRGR发生改变发生改变 临床研究发现，临床研究发现，PTSD患者血中糖皮质激素浓度患者血中糖皮质激素浓度(glucocorticoid，GC)异常低下。皮质酮主要通异常低下。皮质酮主要通过作用于过作用于MR和和GR这两种核受体发挥基因转录调这两种核受体发挥基因转录调节作用。杏仁核是节作用。杏仁核是GC的靶点，杏仁中央核和皮质的靶点，杏仁中央核和皮质内侧核群都有内侧核群都有MR和和GR的表达，的表达，MR的表达明显的表达明显弱于弱于
10、GR。MR和和GR的存在提示的存在提示CeA和和MeA与能与能够对够对GC的基础和应激水平进行调节。这种调节作的基础和应激水平进行调节。这种调节作用与海马及前额皮质这些反馈抑制区的作用有实用与海马及前额皮质这些反馈抑制区的作用有实质上的区别。目前认为杏仁核上的质上的区别。目前认为杏仁核上的GR对应激调节对应激调节发挥正反馈的作用。研究发挥正反馈的作用。研究PTSD样大鼠样大鼠CeA的的MR和和GR的变化，能进一步揭示的变化，能进一步揭示PTSD的发病机制提的发病机制提供实验依据供实验依据.研究发现大鼠急性刺激后研究发现大鼠急性刺激后(SPS后后24h)CeA的的MR、GR表达为明显下调，而表达
11、为明显下调，而MRGR值明显升高。值明显升高。PTSD样大鼠样大鼠(SPS一一7d)CeA神经元突起增多，神经元突起增多，MR、GR表达降低，表达降低，MRGR值升高，揭示值升高，揭示CeA处处MR、GR的表达变化及的表达变化及MRGR值失衡可能是引发值失衡可能是引发PTSD症状和症状和HPA轴调节紊乱的重要因素之一轴调节紊乱的重要因素之一 皮质类固醇激素可通过皮质类固醇激素可通过MR和和GR调节多种神经功调节多种神经功能。能。HPA轴的负反馈调节的产生是通过轴的负反馈调节的产生是通过MR和和GR双重受体系统调节的。双重受体系统调节的。GC与与MR结合亲合力约是结合亲合力约是与与GR的十倍。低
12、水平的十倍。低水平GC首先与首先与MR结合，只有高结合，只有高水平水平GC才能在才能在MR饱和后与饱和后与GR结合。结合。MR是高亲是高亲和力和低容量的和力和低容量的GC受体系统，而受体系统，而GR为低亲和力为低亲和力和高容量的和高容量的GC受体系统。受体系统。MR受体水平决定受体水平决定GC基基础水平，并与恐惧直接相关础水平，并与恐惧直接相关 PTSD样大鼠海马锥体神经元的树突减少，样大鼠海马锥体神经元的树突减少，但是在杏仁核却发现神经细胞的树突增多。但是在杏仁核却发现神经细胞的树突增多。大鼠经大鼠经SPS刺激后刺激后7天，天，MR表达低于正常表达低于正常状态，可近一步解释状态，可近一步解释
13、PTSD患者患者GC基础水基础水平低的现象，以及进一步表明平低的现象，以及进一步表明MR、GR与与PTSD样大鼠的恐惧相关。样大鼠的恐惧相关。杏仁核中兴奋性谷氨酸通路与杏仁核中兴奋性谷氨酸通路与PTSD的发生的发生 动物研究表明杏仁核是恐惧形成和表达的关键中动物研究表明杏仁核是恐惧形成和表达的关键中枢，人类研究证实和深化了杏仁核在恐惧中的作枢，人类研究证实和深化了杏仁核在恐惧中的作用机制。杏仁核是恐惧学习和记忆中重要的外界用机制。杏仁核是恐惧学习和记忆中重要的外界感觉输入和中枢运动输出的中间结构。其中杏仁感觉输入和中枢运动输出的中间结构。其中杏仁基底外侧复核和中央核被认为是恐惧学习和记忆基底外
14、侧复核和中央核被认为是恐惧学习和记忆中重要的中枢：杏仁基底外侧复核司感觉信息输中重要的中枢：杏仁基底外侧复核司感觉信息输入和处理，而杏仁中央核司恐惧行为的表达。条入和处理，而杏仁中央核司恐惧行为的表达。条件恐惧的细胞分子生物学机制，集中于杏仁核中件恐惧的细胞分子生物学机制，集中于杏仁核中兴奋性谷氨酸通路和抑制性兴奋性谷氨酸通路和抑制性-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)通通路的相互作用。路的相互作用。谷氨酸受体家族分为离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体家族分为离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体两大类。离子型谷氨酸受体根据选择谷氨酸受体两大类。离子型谷氨酸受体根据选择性激动剂的不同又可分为性激动剂的不
15、同又可分为NMDA受体、受体、AMPA受受体和体和KA受体。离子型谷氨酸受体介导中枢神经系受体。离子型谷氨酸受体介导中枢神经系统的兴奋性突触传递。统的兴奋性突触传递。NMDA受体是由受体是由NRI、NR2或或NR3亚单位组成的异聚体分子。已知亚单位组成的异聚体分子。已知NRI亚单位是亚单位是NMDA受体的必需组分，不同的受体的必需组分，不同的NR2亚亚单位与单位与NRl装配形成了具有不同通道特征的装配形成了具有不同通道特征的NMDA受体亚型。受体亚型。NMDA受体是一类电压依赖的受体是一类电压依赖的配体门控型离子通道，通道开放不仅需要谷氨酸配体门控型离子通道，通道开放不仅需要谷氨酸和甘氨酸的共
16、同结合，还需解除和甘氨酸的共同结合，还需解除Mg2+对通道阻对通道阻滞作用。滞作用。AMPA受体主要是由受体主要是由GIuRI、GiuR2、GluR3和和GIuR4四种亚单位组成，目前认为四种亚单位组成，目前认为AMPA受体是受体是由四个亚单位组成的四聚体，既可以形成同聚体由四个亚单位组成的四聚体，既可以形成同聚体也可以形成异聚体。也可以形成异聚体。AMPA受体主要介导了中枢受体主要介导了中枢神经系统快速的兴奋性突触传递。神经系统快速的兴奋性突触传递。AMPA受体激受体激活引起细胞膜部分去极化，当去极化达到一定程活引起细胞膜部分去极化，当去极化达到一定程度时解除度时解除Mg2+对对NMDA受体
17、通道的阻滞作用。研受体通道的阻滞作用。研究表明，究表明，NMDA受体通道的激活有助于受体通道的激活有助于AMPA受受体插入到树突棘的膜表面，从而使突触传递效能体插入到树突棘的膜表面，从而使突触传递效能明显增强。明显增强。杏仁核是恐惧记忆形成和表达的关键中枢，不管杏仁核是恐惧记忆形成和表达的关键中枢，不管是条件恐惧记忆还是非条件恐惧记忆，杏仁核都是条件恐惧记忆还是非条件恐惧记忆，杏仁核都扮演着中心角色作用。有大量的研究表明，扮演着中心角色作用。有大量的研究表明，PTSD患者的杏仁核缩小，但其活动量增加。杏患者的杏仁核缩小，但其活动量增加。杏仁核的活动量增加意味着血氧依赖水平升高，更仁核的活动量增
18、加意味着血氧依赖水平升高，更多的氧用于合成多的氧用于合成ATP，提供给，提供给ATP酶逆浓度梯度酶逆浓度梯度转运各种离子。已有的研究表明应激引起杏仁核转运各种离子。已有的研究表明应激引起杏仁核LTP的增强，提示的增强，提示NMDA受体介导应激导致的杏受体介导应激导致的杏仁核突触可塑性改变。有研究发现仁核突触可塑性改变。有研究发现PTSD细胞膜细胞膜上的上的NRI升高，虽然未达到统计学上的显著水平，升高，虽然未达到统计学上的显著水平，但一个可能的解释是但一个可能的解释是PTSD组细胞膜上组细胞膜上NMDA受受体增多，这些受体的开放引起离子内流，发生离体增多，这些受体的开放引起离子内流，发生离子交
19、换，同时消耗大量的能量，在脑功能成像上子交换，同时消耗大量的能量，在脑功能成像上显示杏仁核活动量的增加。这可能与其恐惧记忆显示杏仁核活动量的增加。这可能与其恐惧记忆相关相关.PTSD大鼠杏仁核大鼠杏仁核CaMKII a及及pCaMKII a表达的变化表达的变化 神经元中的神经元中的CaMKII是学习记忆的分子基础，当细是学习记忆的分子基础，当细胞内胞内Ca2+水平升高时，水平升高时，CaMKII便与便与ca2+caM结合发挥生物学作用，即细胞外钙离子内流可激结合发挥生物学作用，即细胞外钙离子内流可激活活caMKII发牛自体磷酸化发牛自体磷酸化(pCaMKII)。ca2+CaMKII是钙信号途径
20、的主要调节介质，在神经功是钙信号途径的主要调节介质，在神经功能调节能调节(包括学习和记忆包括学习和记忆)中起关键性的作用。中起关键性的作用。CaMK和和CaMKll是是CaMKII的两种亚型，的两种亚型，caMKII是脑组织中含量最多的一种是脑组织中含量最多的一种CaMKII异构异构体。研究认为，二者在调节神经功能中起不同的体。研究认为，二者在调节神经功能中起不同的作用。当细胞内作用。当细胞内Ca2+浓度相对升高时，浓度相对升高时，CaMKII参与应激的应答，参与应激的应答，CaMKII在突触可塑性中起了在突触可塑性中起了更重要的作用，被称作更重要的作用，被称作“记忆分子记忆分子”。有研究显示
21、有研究显示CaMKII于于SPS12h表达开始下调，表达开始下调，SPS ld是表达最低，后逐渐升高，是表达最低，后逐渐升高，SPS 7d是基是基本恢复正常；本恢复正常；pCaMKII的表达则于的表达则于SPS 12h开开始上调，始上调，1d是表达最多，后逐渐减少，至是表达最多，后逐渐减少，至7d是基是基本恢复正常。推测应激导致激活了本恢复正常。推测应激导致激活了Ca2+，CaM之之后，进一步激活了后，进一步激活了caMKII发生了自体磷酸化形发生了自体磷酸化形成成pCaMKII，因而出现了上述的变化。鉴于，因而出现了上述的变化。鉴于CaMKII广泛的生物学效应，广泛的生物学效应，PTSD大鼠
22、杏仁核大鼠杏仁核CaMKII及及pCaMKII的改变，可能是大鼠警觉的改变，可能是大鼠警觉水平增高、惊恐行为、恐惧记忆形成的重要病理水平增高、惊恐行为、恐惧记忆形成的重要病理生理基础之一。生理基础之一。PTSD大鼠杏仁核大鼠杏仁核COX及及Caspase 3 mRNA表达的变化表达的变化 酶是活细胞生成的具有催化作用的蛋白质，其反酶是活细胞生成的具有催化作用的蛋白质，其反应是机体生理活动的基础。组织内的代谢过程需应是机体生理活动的基础。组织内的代谢过程需要酶的参与，其功能状态决定组织代谢的正常或要酶的参与，其功能状态决定组织代谢的正常或异常，酶的调节及其代谢对维持机体生理过程的异常，酶的调节及
23、其代谢对维持机体生理过程的平衡十分重要。细胞色素平衡十分重要。细胞色素c氧化酶直接参与线粒氧化酶直接参与线粒体能量生成，近年来发现其与细胞凋亡关系极为体能量生成，近年来发现其与细胞凋亡关系极为密切。细胞凋亡密切。细胞凋亡(apoptosis)，又称程序性细胞死，又称程序性细胞死亡亡(pmgram med ceU death)，是指细胞为维持，是指细胞为维持内环境稳定，由基因活动指导下的主动性死亡。内环境稳定，由基因活动指导下的主动性死亡。目前已知，目前已知，Caspase是凋亡的主要执行者，当线粒体的结是凋亡的主要执行者，当线粒体的结果和功能发生重大变化，并释放细胞色素果和功能发生重大变化，并
24、释放细胞色素c等促凋亡因子等促凋亡因子人胞浆后激活人胞浆后激活Caspase凋亡蛋白酶，导致细胞凋亡。有实凋亡蛋白酶，导致细胞凋亡。有实验通过对验通过对PTSD大鼠杏仁核大鼠杏仁核COX的检测发现，的检测发现，SPS刺激后刺激后7d内，大鼠杏仁核神经元内，大鼠杏仁核神经元COX活性随着活性随着SPS刺激时间的刺激时间的延长持续减弱。进一步对延长持续减弱。进一步对COII及及Caspase3 mRNA的检测的检测结果显示，结果显示，COII mRNA的表达于的表达于SPSld时开始减少，并时开始减少，并逐渐减少，至逐渐减少，至SPS 7d是表达最低，这与是表达最低，这与COX活性的变化活性的变化
25、趋势相一致；而趋势相一致；而Caspase3mRNA的表达则表现相反的趋的表达则表现相反的趋势，呈现逐渐上调的趋势，于势，呈现逐渐上调的趋势，于SPSld时表达出现增加，至时表达出现增加，至SPS7d时表达最高。由此可见，时表达最高。由此可见，SPS刺激引起大鼠杏仁核刺激引起大鼠杏仁核神经元线粒体中的神经元线粒体中的cox的释放，从而导致呼吸酶活性发生的释放，从而导致呼吸酶活性发生改变，线粒体功能受损，其释放也激活凋亡蛋白酶改变，线粒体功能受损，其释放也激活凋亡蛋白酶Caspase3，导致杏仁核神经元细胞凋亡，最终影响杏仁，导致杏仁核神经元细胞凋亡，最终影响杏仁核的功能。核的功能。目前，目前，PTSD的发病机制尚未清楚。的发病机制尚未清楚。PTSD引发脑内神经生理、生化上发生一系列变引发脑内神经生理、生化上发生一系列变化，从而导致杏仁核功能失调。因此，化，从而导致杏仁核功能失调。因此，PTSD发病机制需要更深入的研究。发病机制需要更深入的研究。
