1、第四章 人源性生物制品3第一节 人源性生物制品的特点与种类1.1 人源性生物制品的特点1、效价高、疗效可靠2、安全性好、不易产生副反应3、稳定性好，便于保存和运输4、资源有限、研究意义重大41.2 人源性生物制品的种类1、血液制品?血液制品是指由健康人的血浆或经特异免疫的人血浆，经分离、提纯或由重组DNA技术制成的血浆蛋白组分，以及血液细胞有形成分。用于治疗和被动免疫预防。?血液制品属于治疗用生物制品。5血液制品全血血液成分制品血浆蛋白制品红细胞制剂白细胞制剂血小板制剂血浆制剂白蛋白类制品免疫球蛋白类制品等62、尿液制品人的尿液中含有许多重要的生理活性物质。目前产品有尿激酶、激肽释放酶、尿抑胃
2、素、人尿胰蛋白酶抑制剂、人绒毛膜促性腺激素（HCG）等。73、胎盘制品人胎盘制品主要有人胎盘丙种球蛋白、人胎盘白蛋白、人胎盘RNA酶抑制剂等。84、人体液细胞中的活性物质人体液细胞包括红细胞、淋巴细胞、血小板、成纤维细胞等。这些细胞内的重要物质，也就是细胞因子具有重要的生理功能。91.3 血液及其综合利用(1).血液的组成：A.无形成份 血浆5060%红细胞白细胞血小板4050%B.有形成份1.血液的成分11血浆蛋白的组成：A1b+IgG免疫球蛋白IgA、IgM、纤维蛋白原（Fg）等百余种微量蛋白成分12（2）血液的功能：A.输送氧气和二氧化碳，以进行肺与组织间的气体交换；B.维持渗透压，调节
3、酸碱和电解质平衡；C.运输养份和代谢产物，传递维生素、激素和药物；E.防御和免疫；F.凝血和溶栓作用等。13（3）血容量、休克、渗透压、白蛋白：血容量指全身有效循环血量而言。有效循环血量是指单位时间内通过心血管系统进行循环的血量，而不包括贮存于肝、脾和淋巴血窦中或停滞于毛细血管中的血量。14休克：在医学上是指由于多种原因引起的全身 微循环障碍导致的临床综合征。微循环是指微动脉和微静脉之间的血液循环，是血液与组织细胞进行物质交换的场所。失血性休克、心原性休克、中毒性休克、过敏性休克、神经原性休克15162、输血疗法的发展输血发展史的里程碑1628 Harvey 血液循环1901 Landstei
4、ner 血型1914 Hustin 抗凝剂1917 Robertson 17常用的抗凝剂ACDCPD183、血液的综合利用全血的缺点：A.大量输全血可使循环超负荷。B.全血输入越多，患者的代谢负担越重。C.全血容易产生同种免疫，不良反应多。D.全血内所含的成分不浓、不纯和不足一个治疗剂量，疗效差。E.全血是宝贵的社会资源，盲目输注全血是对血源的浪费。19全血适应证：A.全血可用于急性大量血液丢失可能出现低血容量休克患者；B.存在持续活动性出血，估计失血量超过自身血容量30%的患者（我国临床输血技术规范规定）。20成分输血：把全血中的各种有效成分分离出来，分别制成高浓度的制品，然后根据不同患者的
5、需要，输给相应制品。这是当前输血技术发展的总趋势，也是输血现代化的重要标志之一。21成分输血的优点：A.制剂容量小，浓度和纯度高，治疗效果好。B.使用安全，不良反应少。C.减少输血传播疾病的发生。E.便于保存，使用方便。F.综合利用，节约血液资源。22（1）、全血临床作用：缺点：输血反应4.血液制品的种类、性质和用途血液制品的种类、性质和用途23（2）血液成分制品血液成分制品(blood components)专指用物理的或机械的方法分离出来的血液的一部分，如各种血细胞、血浆等，是从单个或血型相同的供者血液中采集的。24红细胞制剂浓缩红细胞洗涤红细胞添加液红细胞去白细胞红细胞冰冻红细胞25白细
6、胞制剂生理功能：临床应用：缺点：TA-GVHD。26血小板制剂常规浓缩血小板、单采浓缩血小板、照射血小板生理功能：临床应用：缺点：人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）27血浆制剂血液制品管理条例原料血浆必须使用单采血浆机械采集28新鲜冷冻血浆（FFP）普通冷冻血浆(frozen plasma，FP)新鲜液体血浆(fresh liquid plasma，FLP)等29（3）血浆蛋白制品血浆蛋白制品(plasma products)是指从人血浆中分离制备的有明确临床疗效和应用意义的蛋白制品的总称，国际上将这部分制品称为血浆衍生物(plasma derivativ
7、es)。30白蛋白类制品生理功能：A.维持血液渗透压：lg白蛋白声生的渗透压相当于20ml 液体血浆或40ml 全血。B.抗休克作用：能增加血液的有效循环量，对创伤、手术或烧伤所引起的休克有明显疗效。31C.运输和解毒作用：白蛋白能结合阳离子，也能结合阴离子，故能输送性质不同的物质，如脂肪酸、激素、金属离子、酶和药物，并能结合有毒物质，运送至解毒器官。D.营养供给：组织蛋白和血浆蛋白可互相转化，白蛋白可作为机体内的氮源，为组织提供营养。32免疫球蛋白类制品A.肌注免疫球蛋白制剂临床作用：缺点：制造方法：33B.静脉注射免疫球蛋白制剂（Intravenous Immunoglobulin，IVI
8、G）临床应用：原发性和继发性免疫缺陷症特发性血小板减少性紫癜川崎病34C.特异性免疫球蛋白制剂人乙型肝炎免疫球蛋白等35凝血系统蛋白制品我国现在能作的只有少数几种：凝血因子VIII凝血酶原复合物纤维蛋白原制剂等。365.血液制品的安全性血浆相关病毒的概念原料血浆筛查及检疫期管理血液制品生产工艺去除病毒能力血液制品病毒灭活/去除工艺保证血液制品病毒安全性的其他措施原料血浆的特殊性具有潜在的病毒风险，若获得起始原材料的过程和生产过程控制不严密，可能导致血源性传染病感染：?甲型肝炎病毒（HAV）?乙型肝炎病毒（HBV）?丙型肝炎病毒（HCV）?丁型肝炎病毒（HDV）?艾滋病病毒（HIV）?巨细胞病毒
9、（CMV）?人类细小病毒（HPV）?朊病毒（CJDV）?其他可通过血液传播的病毒病毒名称大小（nm）病 毒包 膜核 酸传 播 介 质全 血血液制品乙型肝炎病毒（HBV）42DNA丙型肝炎病毒（HCV）30-60RNA人类免疫缺陷病毒（HIV）100RNA人嗜T淋巴细胞病毒（HTLV）90-140RNA巨细胞病毒（CMV）200DNAEB病毒（EBV）150-180DNA甲型肝炎病毒（HAV）27-32RNA丁型肝炎病毒（HDV）28-39RNA人细小病毒（HPV）18-26DNA克雅氏病（CJD）蛋白质源性的传染因子（朊蛋白Prion Protein)埃博拉病毒（Ebola）、西尼罗病毒（We
10、st-nile）、SARS病毒、禽流感病毒？单采血浆站及单采血浆?血液制品是以人血浆为原料生产的。?原料血浆来自单采血浆站采集的血浆。?单采血浆站由血液制品生产企业设置和管理，应遵守血液制品管理条例、单采血浆站基本标准、单采血浆站管理办法和单采血浆站质量管理规范等法律法规的相关规定。血浆运输和贮存?血浆采集后，应在6小时内冻结，置?-20以下保存，保存期不超过3年。?血浆用专用冷藏车在-15 以下运输。检验?用国家中检所检定合格的批批检试剂测定HBsAg、HIV抗体、HCV抗体、ALT、梅毒、血浆蛋白、抗-HBs等其他抗体含量。原料血浆血清学的检测：HBsAg抗HCV抗HIVALT梅毒原料血浆
11、检疫期?2008年6月31日后建立原料血浆投料前的“检疫期”制度.?血浆采集复检合格后放置90天等献浆员第二次献浆检测合格后投产。减少窗口期传染。?若用NAT/PCR 检测，“窗口期”可由90天缩短至60天.三种病毒的窗口期平均天数三种病毒的窗口期平均天数ELISA NATHCV 82 23 HIV 22 11 HBV 59 34 原料血浆采集管理流程（浆站）合格供浆员供浆员注册供血浆者档案查询建立首次供浆者档案新供浆员合格供浆员问询合格？NO拒绝YES体检合格？NOYES血清样本新供浆员*血清检验合格？NO新供浆员注册YES*血浆采集入浆站血浆库房?血浆检测合格供浆员合格？YES拒绝NO运输
12、至血液制品厂家*检测用试剂经国家批批检和入厂确认*采浆耗材经入厂检验合格原料血浆管理（血液制品生产厂家）YES验收合格？NoSFDA监督下销毁血浆样品血浆抽样YES保留样品库房待检区*检测血浆投产2年后销毁合格？检疫期YESNO不合格合格？NO合格血浆QA放行投浆生产永久拒绝供血浆者淘汰不合格血浆省级监督员监督销毁/其他用途?检测试剂SFDA放行?检测试剂使用前蓉生确认保留样品血浆采集流程图投浆生产检疫期管理生产厂家复检询问/体检/血浆采集/筛查单采血浆站单采血浆站管理办法/浆站GMP中国药典三部中国药典三部原料血浆检疫期指导原则GMP冷链运输Cohns 低温乙醇血浆组分法 低温乙醇沉淀法生产
13、工艺中可去除一定量的病毒；过滤法包括用于IVIG的深层过滤，经确证能大量除去脂包膜和非包膜病毒，模型病毒为HBV、HIV、ParvovirusB19、HAV。工艺技术去病毒能力工艺技术去病毒能力白蛋白三步沉淀病毒Log减少数StepEthand（%）PHLog Reduction FactHIV PRV Sindbis BEVStep A195.853.3 3.7 4.2 4.2Step 405.854.4 5.7 5.4 3.6Step D104.60.9 1.7 3.1 1.2工艺技术去病毒能力IVIG三步沉淀病毒Log减少数StepEthand（%）PHLog Reduction Fac
14、tHIV PRV Sindbis BEVStep A195.854.0 3.6 3.2 3.4Step B125.155.3 4.7 4.6 4.1Step C257.04.0 4.7 2.9 3.8Step D2.2 3.0 1.7 2.8工艺技术去病毒能力血液制品的病毒灭活血液制品的病毒灭活?血液制品安全控制?原料血浆安全控制?-不同层次的病原体检测方法?-检疫期制度：排除潜在危险的血浆?病毒灭活/去除工艺及其效果验证?生产与质量管理：cGMP?质量标准与质量控制病毒灭活方法：1、巴氏消毒法?巴氏消毒法（60/10h）?即在600.5连续加热10-11小时。?白蛋白采用这个方法进行病毒灭活
15、，通常是在除菌过滤、分装到最终容器以后进行加热处理。通常，为防止蛋白质变性，在除菌过滤前要加入低浓度的辛酸钠或辛酸钠与N-乙酰色氨酸作为保护剂。?几十年的临床使用情况证明，采用低温乙醇法和巴氏灭活方法生产的白蛋白对肝炎病毒和HIV是安全的。2、干热法(80/72h)?冻干品加热法冻干品加热法?蛋白质冻干除去水分以后可以耐受蛋白质冻干除去水分以后可以耐受60-80或更高温度。在80以上加热可以产生令人满意的对HBV、HCV、HIV和HA V的病毒灭活效果。?冻干品加热法一般多用于凝血因子类产品。由于冻干后病毒也更稳定，因此，必须进行在规定条件下的病毒灭活验证。因此，必须进行在规定条件下的病毒灭活
16、验证。?冻干品加热法的病毒灭活效果受产品的水分残留量、组成成分如蛋白质、糖、盐和氨基酸的含量以及冰冻与冻干时间的影响。?由于病毒灭活对水分残留量特别敏感，因此要根据验证结果设置允许由于病毒灭活对水分残留量特别敏感，因此要根据验证结果设置允许的水分残留限度，并保持瓶间残留水分的差异处于限度内。的水分残留限度，并保持瓶间残留水分的差异处于限度内。3、S/D法?S/D法TNBP(0.3%)/Cholate(0.2%)（30/6h）?TNBP(0.3%)/Tween-80(1%)（24/6h）?TNBP(0.3%)/Triton-100(1%)（24/46h）?有机溶剂与去污剂的混合物（S/D）能够破
17、坏包膜病毒的脂膜结构，导致受到破坏的病毒无法与感染细胞结合。但该方法不能灭活非脂包膜病毒。4、低pH法（pH：.000.20;24,21天）?低低pH法法?在某些酸性条件下,脂包膜病毒可以被灭活。免疫球蛋白经低pH如pH4）处理，可以有效灭活几种脂包膜病毒。如在免疫球蛋白生产中，通常采用20-22，pH4.1培育21天。?灭活条件如pH值、孵放时间和温度、胃酶含量、蛋白质浓度、溶质含量等因素，可能影响灭活效果，应确定这些参数允许变化的幅度。5、（亚甲基蓝）法?M MB在白色荧光在白色荧光45000lux照射小照射小时。?MB法已用于临床血浆的病毒灭活6、荧光法?补骨脂S-59(150M)结合U
18、VA(3J/cm2)7、纳米膜过滤法?使用20nm或50nm的膜过滤。?8、射线法病毒去除方法病毒去除方法?沉淀沉淀?层析（离子交换或亲和层析）?纳米膜过滤第二节 人体来源生物制品制备实例（Example of bio-preparation application to human）一、人血浆白蛋白制剂的制备（preparation of human blood plasma albumin）?（1）结构和性质（structure and character）?人血是一种红色混浊的、具有一定腥味与粘滞性的液体。用适当的抗凝剂除去其中的有形成分（如红血球）而得到淡黄色、半透明的液体叫血浆。?血
19、浆中除含有大量的水分以外，还含有血浆蛋白等溶质。?白蛋白（albumin）又称清蛋白，白蛋白是血浆蛋白中含量最高（3.8 4.8%）、分子量最小、分子数最多的一类蛋白质。?白蛋白对治疗因失血、创伤、烧伤等引起的休克，脑水肿和大脑损伤性所致的脑压增高，防止低蛋白血症，肝硬化或者由肾病引起的水肿与腹水等严重疾病具有良好疗效。?白蛋白为单链分子，由584 个氨基酸残基组成，N端为天门冬氨酸，C端为亮氨酸，分子量为6.6 104，在离子强度为0.15 时，pI为4.7，易溶于水，在60%硫酸铵饱和度以上沉淀。对酸较稳定，受热变性。?从人体中分离的白蛋白有两种：一种是从健康人血浆中分离制得的人血清白蛋白
20、，另一种是从健康产妇胎盘中分离制得的胎盘白蛋白。血（无抗凝剂）自然凝固分离出血清（无纤维蛋白酶原、凝血因子等）血+混合抗凝剂草酸铵草酸钾离 心上清血浆总蛋白：6.2-7.9%白蛋白：3.8-4.8%水：90-92%（现常用肝素、柠檬酸钠）（2）工艺路线（图3-1）图3-1 白蛋白生产工艺路线利凡诺,NaHCO3pH8.6,离心分离络合物蒸馏水，NaCl，HCl弱酸性，40，离心离心液浓 缩超 滤浓缩液灭活病毒65，1h；60，10h热处理液除菌除菌过滤白蛋白液干燥冷冻干燥白蛋白去杂蛋白人血浆（%）（3）工艺要点络合?对于络合所要求的pH值，可以略高些，这样，白蛋白络合完全，络合物形成一个相当硬
21、的块，倾倒上清液方便，损失少。但不能太高，以防络合血浆中的其它蛋白，影响解离与白蛋白制剂的纯度。?若pH值偏低，络合不完全，络合物松软，甚至成汤状，不利于倾去上清液。?血浆搅拌用NaHCO3调节pH至8.5-8.7之间，缓慢加入与血浆等体积的2.3%利凡诺溶液，边加边搅拌，充分络合后。?静置24h，分离上清与络合物沉淀。?加入2.3%利凡诺溶液比加入5%利凡诺溶液的效果好？因为加5%利凡诺溶液常造成灭活时白蛋白部分变性或者分装困难。加入 2.3%利凡诺溶液的体积一般不超过血浆体积的一半。这可能是加入利凡诺溶液除去了解离物中过多的Cl-而澄清，或者是加入的利凡诺（过量）使白蛋白与利凡诺的络合物反
22、溶，从而使造成混浊的物质消失，达到澄清的目的。解离?生产中要严格控制溶液的温度。?25左右室温，络合物形成一个硬块，利于去上清和解离。温度太低，虽然不影响络合，但络合物呈稀糊状，倾倒上清液时常会丢失部分络合物，而且络合物内残存较多的利凡诺的水溶液。?解离温度要维持在40左右，是解离反应的最适温度。?解离液的pH值在1.281.45之间，解离效果良好。?络合物中加入解离液并搅拌均匀后，将解离后混合溶液pH值控制在6.0 左右较理想。?以解离后解离混合溶液 pH值决定加入解离液的体积。?解离后解离混合液的pH值高于6.5 时，表明加入的解离液少了，有部分络合物未被解离开；?低于5.85，表明加入的
23、解离液多了，解离过度。这两种情况下，解离效果均不佳。?在沉淀中加约二分之一血浆体积的灭菌蒸馏水解离所得到的络合物沉淀，将解离混合物溶液用0.5mol/L HCl调节pH至5.5-6.0，加NaCl至0.15%0.2%，充分搅拌、40过夜解离（8-10h）。在生产过程中常发现，由于解离效果差，从而不能使生产过程顺利进行。方法：?（1）加入活性炭法：在解离效果略差，即能够较顺利地离心，得到部分或全部稍混浊的滤液，但不能正常进行压滤时，加入适当的活性炭于滤液中，搅拦均匀后，立即离心，由于活性炭吸附溶液中粘稠物质，形成大颗粒，经离心可以除去杂质，起到澄清的作用。?（2）加入利凡诺法：在解离时，在由加入
24、的盐酸或（和）盐过多而造成解离物的滤液混浊的情况下，变性前后，向解离物中加入适量的利凡诺溶液均会起到澄清的作用，而回收率却不会降低太多。?变性前加利凡诺溶液比变性后加利凡诺溶液的效果显著。由于前者在变性过程中反应温度升高了，反应时间增加了。?（3）多次络合法?如果解离效果极差，用以上两种方法处理都难以达到澄清的目的，那只有采取多次络合法，即在尽量除去解离物中粘稠物质后，将其 pH值调至9.09.2，加入适量的5%利凡诺溶液，进行重络合，继尔重解离，一般都会得到很理想结果。如果仍然出现解离不良的现象，重复以上处理过程，直到得到满意的结果。?这种方法使产品纯度高，外观变黄（棕），同时也使成本提高，
25、回收率降低。去杂蛋白：白蛋白具有生物活性，凡是使蛋白质变性的温度都会使白蛋白变性。65条件下变性1h，离心分离出上清液。热处理：在60 0.5条件下处理10h，灭活病毒。检验方法：冻干品白色疏松物体。白蛋白含量占95%以上，水分1%，水溶后pH为6.6-7.2，硫酸铵残量15000IU/mg 蛋白质。三、绒膜促性激素（HCG）的制备（1）HCG的性质（character of HCG）?HCG是一种糖蛋白，由、两亚基组成，易溶于水，pI为3.2-3.3。HCG由胎盘滋养层合体细胞所分泌。妇女妊娠 45-70天，尿中HCG含量可达30.000-50.000IU/24h。?治疗女性不育症，神经性皮
26、炎。男性性功能过低症和隐睾症，子宫出血和习惯性流产。图3-3 HCG生产工艺路线孕妇尿粗制尿：苯甲酸：乙醇/1：0.075：5）用HCl调pH 4-5HCG(粗品）提取NaAC pH4.8提取液透析水，5以下透析内液吸附（CM SepharoseCI-6B）羧甲基琼脂糖凝胶吸附后交换剂洗涤，峰NaAC,pH4.8,pH5.9洗涤后交换剂洗脱NaAC,pH8.5洗脱液冷冻干燥30HCG精品溶解蒸馏水，10以下HCG溶液透析pH6.8,5以下透析内液吸附羟基磷灰石，pH6.8吸附物解吸0.5mmol/L,1.0mmol/L磷酸盐缓冲液（PBS),pH6.8解吸液干燥30HCG纯品（2）HCG生产工
27、艺路线（3）工艺要点?吸附粗品：HCl调孕妇尿至pH4-5，加苯甲酸乙醇饱和液（孕妇尿：苯甲酸乙醇饱和液：乙醇=1:0.075:5）搅拌1h 静置2-3h，过滤，弃滤液，得吸附物。在搅拌下加入95%乙醇，至苯甲酸全部溶解有絮状沉淀产生，静置过夜，离心，沉淀用 95%乙醇和丙酮洗涤，干燥得粗制品。?提取：加 10 倍量的41/15 mol/L、pH4.8 醋酸盐缓冲液，搅拌 4h，离心，取上清液。沉淀再提取2h。合并两次提取液，弃去沉淀。?离 子 交 换 层 析：CM-Sepharose 柱 用0.01mol/L的醋酸盐缓冲液平衡后样品上柱。依次用pH4.8、0.01mol/L的醋酸盐缓冲液和
28、pH5.9、0.01mol/L的磷酸盐缓冲液洗涤出两个峰（杂质）。再用 pH8.5、0.2mol/L的醋酸盐缓冲液洗脱，得到的第3 峰即为HCG。?羟基磷灰石柱层析：柱用 pH6.8、0.5mmol/L磷酸盐缓冲液平衡。样品用 pH6.8、0.5mmol/L的磷酸盐缓冲液进行层析上柱。洗脱先用pH6.8、0.5mmol/L再用pH6.8 1.0mmol/L的磷酸盐缓冲液。得到 I、II活性峰。然后冷冻干燥。HCG纯品的比活性为10,000-12,000IU/mg蛋白质。四、白细胞介素-2（IL-2）的制备（1）性质：由活化的淋巴细胞所产生的，糖蛋白有一个链内二硫桥（58位，105位）。等电点为
29、pH6.5。（2）工艺路线（图3-4）诱生白细胞培养液0.4mol/L NaCl,PBS,pH6.5UltrogelACA44柱，pH7.6图3-4 为IL-2 生产工艺路线人血白细胞诱生鸡瘟病毒，丝裂原培养液，37，CO2,孵育灭活病毒 HCl,pH2.0-2.5；NaOH,pH7.2-7.4上清液硫酸胺分级（0.35饱和度）离心去变性杂蛋白上清液硫酸胺沉淀（0.85饱和度）离心沉淀除盐10mmol/L磷酸钠缓冲液，PBS透析，pH6.5透析内液琼脂糖Sepharose4B,pH6.5亲和层析亲和层析载体洗涤亲和层析载体解吸1.0mol/LNaCl,PBS,pH6.5IL-2组分凝胶层析凝胶
30、载体0.2mol/L Tris-HCl,含0.1%PEG,2%正丁醇，0.5mol/L甘氨酸，pH7.6洗脱IL-2去变性杂蛋白（3）工艺要点?诱生：刺激人外周血白细胞，37培养。?病毒灭活和固液分离：HCl调节pH再用NaOH调,除去变性杂蛋白。?分级沉淀：加饱和硫酸铵溶液至 0.35 饱和度，4静置24h，离心，收集沉淀。?除盐：除沉淀溶于 pH6.5、10mmol/L的磷酸钠缓冲液（PBS）中（内含2%（g/100mL）正丁醇,0.15mol/L NaCl）。用pH6.5 的10mmol/L PBS透析24h（更换5 次透析外液）。?蓝 色 琼 脂 糖 层 析：透 析 内 液 通 过Se
31、pharose4B 层析柱，用200mL 平衡柱缓冲液洗去不吸附蛋白，再用含0.4mol/L NaCl的PBS液洗涤亲和柱，最后用含 1.0mol/L NaCl的PBS 液解吸IL-2 活性组分。?凝胶层析：活性组分经超滤浓缩，上UltrogelACA44 层析柱，柱用含 0.1%聚乙二醇MW6000的2%正丁醇和pH7.6 的0.5mol/L甘氨酸的0.2mol/L Tris-HCl 洗脱，得IL-2。五、人体来源药物的研究前景（prospect）?人体来源的原料虽只限于血液、胎盘、尿液、毛发等有限几种，但利用前景很广阔。1、可进一步开发新产品 exploitation of new pro
32、ductio）（1）血液的利用，血浆蛋白可分离为I-V5 个成分。目前仅利用了其中的I（纤维蛋白原）、II（免疫球蛋白）和V（白蛋白）3 个组分，III 和IV，目前基本未加以利用。?组分III 中含有IgA、IgM、凝血因子II、VII、IX、X、蛋白C、纤溶酶原、2-巨球蛋白、-微球蛋白、补体成分C3、C4、C5和C8，以及许多其他和球蛋白。?组分IV中含有抗凝血酶III、I抗胰蛋白酶、铜蓝蛋白、转铁蛋白、触珠蛋白、补体Ci脂酶抑制物、前白蛋白等。主要问题是含量较低，提纯难度大，产量小而不被重视。（2）对其他原料的利用，胎盘是重要的人类原料之一，较好利用的只有胎盘球蛋白、胎盘白蛋白等少数品种。尿液利用也只限于尿激酶、激肽释放酶、CSF等少数品种。2、用现代生物技术生产人类活性物质（production for Human active substance）?基因工程、蛋白质工程、细胞工程、酶工程、发酵工程等技术在生物药物研制方面发挥了重要作用。例如基因重组的组织型纤溶酶原激活剂（已于1987年获准正式生产，凝血因子 VII、IX和白蛋白等亦在研究中。?基因工程干扰素、白细胞介素、红细胞生长因子（EPO）等研究亦取得成功，并投放市场。
