1、改善改善细胞功能，细胞功能，延缓其衰退延缓其衰退改善糖代谢改善糖代谢延缓、减少并发症的发生率、病死率延缓、减少并发症的发生率、病死率 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 A.BAGUST and S.BEALE Q J Med 2019;96:281288.2-4 年年5-7年年10 年年8-10年年10 年年8-10年年5-7年年2-4 年年一组新诊断的一组新诊断的2型糖尿病患者进行了为期型糖尿病患者进行了为期10年的随访研究年的随访研究%of insulin content*P 0.05葡萄糖是主要的生理性的胰岛素促泌剂来自于2型糖尿病的胰岛是“葡萄糖-抵抗”%of insulin conten
2、t磺脲类可诱导B细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌，因而称为促泌剂？SUR1/Kir 6.2胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir 6.2心脏心脏SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌血管平滑肌From Lebovitz HE.Diabetes Rev.2019;7:139-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.2019;42:903-919.多中心，双盲研究，多中心，双盲研究，45位冠心病患者，随机分成位冠心病患者，随机分成3组组(每组每组15位患者位患者)，使用，使用亚莫亚莫利利 ，格列本脲及安慰剂，观察，格列本脲及安慰剂，观察ST段变化。段变化。不同治疗对
3、球囊阻塞后不同治疗对球囊阻塞后ST段压低的影响段压低的影响%平均平均ST段变化段变化Klepzig et al.Eur Heart J 2019;20:439.UKPDS 80.N Eng J Med 2019;359:2019年年 2019年年UKPDS结束结束 10年随访年随访所有糖尿病相关终点所有糖尿病相关终点 微血管疾病微血管疾病心肌梗死心肌梗死全因死亡全因死亡0.0290.00990.0520.440.6 0.8 1.0 1.2 0.0400.0010.010.0070.6 0.8 1.0 1.2 相对风险相对风险 相对风险相对风险UKPDS Study 16.Diabetes.20
4、19;44:1249-1258.饮食饮食磺脲磺脲二甲双胍二甲双胍n=511 非肥胖病人非肥胖病人 细胞功能细胞功能(%(%)02550751000123456n=376 UKPDS 16,6-年随访年随访（年）（年）细胞功能细胞功能(%(%)0255075100肥胖病人肥胖病人0123456n=110 n=159 P0.0001（年）（年）UKPDS 49：超重者取得：超重者取得HbA1c 6.5%超重超重/肥胖患者肥胖患者（BMI24 kg/m2）饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类(两者之一)、-糖苷酶抑制剂加用胰岛素3个月后个月后HbA1
5、c6.5%非超重患者非超重患者（BMI6.5%磺脲类磺脲类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂二甲双胍二甲双胍噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类胰岛素胰岛素*格列美脲（亚莫利）是被格列美脲（亚莫利）是被FDA批准的可与胰岛素联批准的可与胰岛素联合的磺脲类药物合的磺脲类药物K+K+亚莫利亚莫利（格列美脲）（格列美脲）格列苯脲格列苯脲溶解作用溶解作用格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲65 kDa140 kDa65 kDa140 kDa 细胞膜细胞膜磺酰脲受体磺酰脲受体钾通道钾通道Kramer W,et al.Diabetes Res Clin Pract.2019;28 Suppl:S67-80.010 20 30 4
6、0 50 60 70 80 90 分钟亚莫利格列本脲10080604020结合的结合的 3H 磺脲类磺脲类(%)结合的结合的 3H磺脲类磺脲类(最大最大%)亚莫利 格列本脲0510 15 20 25 30 3540 45 分钟80604020100亚莫利与受体的结合速度比优降糖快2.5-3倍亚莫利与结合受体的解离速度比优降糖快 8-9倍50150250血糖血糖Amaryl02040胰岛素分泌量胰岛素分泌量 8am 12 noon 6pm 10pm 2 am 24 Hrs安慰剂安慰剂6 mg 格列美脲一天一次格列美脲一天一次亚莫利药代动力学特点：半衰期长、结合快、解离快亚莫利药代动力学特点：半衰
7、期长、结合快、解离快亚莫利临床特点：快速起效的长效降糖药亚莫利临床特点：快速起效的长效降糖药亚莫利与胰岛亚莫利与胰岛B B细胞结合和解离动力学细胞结合和解离动力学David S.Schade et al A placebo controlled randomised study of glimepiride in T2 diabetic patients for whom diet therapy is unsuccessful Journal of Clinical Pharmacology 2019;38:636-41P 0.001P 0.001P 0.001亚莫利组亚莫利组69%的病人的
8、病人HbA1c7.2%；FPG下降下降28%；PPG下下降降 40%随机研究，格列美脲和安慰剂比较，249 2型糖尿病，口服降糖药物未用，10周将剂量调整到8mg，接着给予12周的随访(3)Dills DG et al.Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double blind comparative study Horm Metab Res 2019;28:426-9格列本脲格列本脲2.520mg/天天(n=288)-2.7-1-0.5-3-1-2-2.4-0.85-0.83亚莫利亚莫利1-16
9、mg/天天(n=289)HbA1c 的下降的下降(%)空腹血糖的下降空腹血糖的下降(mg/dl)单药治疗：与格列本脲相比较单药治疗：与格列本脲相比较时间：时间：1年年 多中心、随机双盲、平行、多中心、随机双盲、平行、Amaryl(n=455)glibenclamide(n=451)B 2 4 6 8 10 12Months108642Mean HbA1c(%)on each visitCumulative incidence of Hypoglycaemia(%)27242118151296302 4 6Time(week)8 101214162026354352Amaryl(n=289)gl
10、ibenclamide(n=288)临床结果：临床结果：取得相似降糖效果，亚莫利的低血糖发生率明显为低取得相似降糖效果，亚莫利的低血糖发生率明显为低双盲、长程临床试验证实：双盲、长程临床试验证实：亚莫利降糖效果与优降糖相似但低血糖更少（前者亚莫利降糖效果与优降糖相似但低血糖更少（前者1.7%,后者后者5%)先前优降糖治疗稳定的病人分为亚莫利和优降糖组，为期12个月的对照研究血浆胰岛素血浆胰岛素(mU/l)403020100 60 120 180 240 300 360 420 480 分钟分钟格列本脲格列本脲(10 mg)计算均值的患者数计算均值的患者数(n=8)格列美脲格列美脲(2 mg)血
11、浆胰岛素的变化血浆胰岛素的变化在相同的血糖的情况下，所需胰岛素更低，在相同的血糖的情况下，所需胰岛素更低，提示：节省胰岛素的作用提示：节省胰岛素的作用提示：亚莫利有增加胰岛素敏感性的作用提示：亚莫利有增加胰岛素敏感性的作用亚莫利具有胰外作用（或称拟胰岛素作用）吗？亚莫利具有胰外作用（或称拟胰岛素作用）吗？目的目的:评价亚莫利对胰岛素抵抗的作用评价亚莫利对胰岛素抵抗的作用设计设计:安慰剂对照安慰剂对照;双盲双盲;随机随机;交叉交叉;10 名名T2DM后代后代,IR冻干亚莫利冻干亚莫利0.15 M 盐水盐水3步钳夹及持续静脉胰岛素滴注步钳夹及持续静脉胰岛素滴注(0.5,1.0,and 1.5 U/
12、kg/min);自身自身胰岛素分泌被生长抑素抑制胰岛素分泌被生长抑素抑制冻干亚莫利冻干亚莫利0.15 M 盐水盐水*比较了每一胰岛素水平的代谢清比较了每一胰岛素水平的代谢清除率除率随访随访1随访随访2Volk et al.Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.024680.511.5PlaceboGlimepiride胰岛素滴注率胰岛素滴注率 Ukg-1min-1结果结果:*葡萄糖滴注率葡萄糖滴注率mgkg-1min-1*P.025亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性 GLUT4转位/去磷酸化GLUT4的转位受分子磷酸化状态的调整GLU
13、T4羧基端丝氨酸残基磷酸化使其内化胰岛素抵抗时，GLUT4的磷酸化增加亚莫利可增加亚莫利可增加GLUT4数目数目并增强其活性并增强其活性，增加增加外周组织对葡萄糖摄取外周组织对葡萄糖摄取并降血糖，并降血糖，且此作用无且此作用无胰岛素胰岛素时仍存在，此时仍存在，此为拟胰岛素作用为拟胰岛素作用机制之一机制之一。亚莫利增加亚莫利增加GLUT4GLUT4表达的机理表达的机理GPI位于细胞膜外层，参与胰岛素信号传递，GPI-PLC可使GPI脱落胰岛素和磺脲类都能激活正常细胞的GPI-PLC 胰岛素抵抗时，胰岛素较难激活GPI-PLC(EC50:1.9 vs.5.1nM)，而亚莫利仍能激活(EC50:3.
14、1vs.3.5 uM)亚莫利拟胰岛素信号和作用途径的假设模型亚莫利拟胰岛素信号和作用途径的假设模型亚莫利拟胰岛素作用机制之二亚莫利拟胰岛素作用机制之二亚莫利：独特亚莫利：独特双重药理作用双重药理作用Data from Henry.Endocrinol Metab Clin.2019;26:553-573-Gitlin,et al.Ann Intern Med.2019;129:36-38-Neuschwander-Tetri,et al.Ann Intern Med.2019;129:38-41Medical Management of Type 2 Diabetes.4th ed.Alexa
15、ndria,Va:American Diabetes Association;2019:1-139-Fonseca,et al.J Clin Endocrinol Metab.2019;83:3169-3176Data from Bell&Hadden.Endocrinol Metab Clin.2019;26:523-537-De Fronzo,et al.N Engl J Med.2019;333:541-549-Bailey&Turner.N Engl J Med.2019;334:574-579Medical Management of Type 2 Diabetes.4th ed.A
16、lexandria,Va:American Diabetes Association;2019:1-139-Goldberg,et al.Diabetes Care 21:1897-19031%2%+HbA1c降低降低 作用作用于于胰岛素抵抗胰岛素抵抗 作用作用于于胰岛素分泌胰岛素分泌 1%2%传统传统磺脲类药物磺脲类药物 0/+1%2%双胍双胍类类+00.9 1.7%格列奈格列奈类类 0+0.5%1.3%格列格列酮类酮类+0 0.5%1%-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂 0 0亚莫利亚莫利(mol/L)葡萄糖葡萄糖浓度浓度(mmol/L)胰岛素胰岛素分泌分泌量量(U/islet/45min)00.
17、511.522.5310010102.551020亚莫利亚莫利药药物浓度物浓度Del Guerra,et al.Acta Diabetol 2000;37(3):139-41体外研究体外研究磺酰脲类可诱导磺酰脲类可诱导B细胞在葡萄糖刺激下的细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌，因而称为促泌剂胰岛素分泌，因而称为促泌剂MATTHEW C.RIDDLE.Diabetes Care.2019;31(2):S125-130.患者可接受高剂量的患者可接受高剂量的格列美脲治疗格列美脲治疗1005002 4 8 HbA1C降低降低最大效应的比例（最大效应的比例（%）低血糖低血糖剂量（剂量（mg/天）天）Diabe
18、tes Care.2019;9(8)849-856研究显示：亚莫利研究显示：亚莫利4mg/4mg/天的治疗有效且安全。天的治疗有效且安全。在较低葡萄糖浓度时，优降糖的促泌作用更强，在较低葡萄糖浓度时，优降糖的促泌作用更强，而在较高葡萄糖浓度时，两者作用相似而在较高葡萄糖浓度时，两者作用相似Insulin secretion(U/ml)0.865.60123456低血糖事件低血糖事件*(/1000患者患者年年)格列本脲格列本脲(n=6789)Diabetes Metab Res Rev.2019;17:467-73亚莫利亚莫利 (n=6976)研究时间：研究时间：4年年*严重低血糖：定义为需要静
19、脉用葡萄糖或胰高糖素且证实血糖7.5%)加用预混人胰岛素（70/30）治疗治疗6个月02468100.21 U/kg HbA1c(%)BaselineEnd of trialHbA1c 7%0.51 U/kg 0.42 U/kg 预混人胰岛素预混人胰岛素(70/30)+安慰剂安慰剂(n=8)(n=8)0.82 U/kg 预混人胰岛素预混人胰岛素(70/30)+二甲双胍二甲双胍(n=12)(n=12)预混人胰岛素预混人胰岛素(70/30)+格列美脲格列美脲(n=14)(n=14)预混人胰岛素预混人胰岛素(70/30)+格列美脲二甲双胍格列美脲二甲双胍Kabadi&Kabadi.Diabet Re
20、s Clin Pract 2019;72(3):265-70.4548513901250100200300400500严重低血糖严重低血糖夜间低血糖夜间低血糖症状性低血糖症状性低血糖甘精胰岛素甘精胰岛素+格列美脲格列美脲NPHNPH胰岛素胰岛素+格列美脲格列美脲P 0.01P 0.01P=0.03(n=220)(n=223)发生低血糖患者数（发生低血糖患者数（%）Pan CY,et al.Diabetes Res Clin Pract.2019;76(1):111-8.R.Schiel et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2019 Jan;116(1):58-
21、64P=0.009n=17 n=18 n=17 Kawamori R,et al.Diabetes Res Clin Pract.2019;79(1):97-102.联合胰岛素联合胰岛素一项为期一项为期24周、开放性、单组研究周、开放性、单组研究入选了入选了100例口服降糖药物治疗失败的日本例口服降糖药物治疗失败的日本2型糖尿病患者型糖尿病患者(HbA1c：8.0-11.0%，FPG140mg/dl)给予亚莫利给予亚莫利3mg/天天(早晨早晨)+甘精胰岛素甘精胰岛素(睡前睡前)初始剂量初始剂量6IU/天，并滴定至天，并滴定至FPG 72-100mg/dL治疗治疗无严重不良事件无严重不良事件,无
22、严重低血糖报告无严重低血糖报告起效更快、作用时间更长起效更快、作用时间更长每天服用一次每天服用一次在较小的剂量下起到相同在较小的剂量下起到相同的降糖效果的降糖效果在相同剂量下较少刺激胰在相同剂量下较少刺激胰岛素分泌岛素分泌心血管副作用少，心血管副作用少，致动脉粥样硬化的致动脉粥样硬化的可能性小可能性小胰岛素分泌相对较少胰岛素分泌相对较少在脂肪和肌肉细胞中具有在脂肪和肌肉细胞中具有模拟胰岛素的作用模拟胰岛素的作用与与-细胞上细胞上SURSUR的的不同位点结合不同位点结合可不通过胰岛素受体可不通过胰岛素受体使使IRSIRS1 1磷酸化，从磷酸化，从而使信号下传而使信号下传SURSUR选择选择性更强性更强亚莫利在治疗上优于第二代磺脲类亚莫利在治疗上优于第二代磺脲类谢谢 谢谢
