1、抗菌药物杀菌机制及抗菌药物杀菌机制及细菌对抗生素的抗药性细菌对抗生素的抗药性微生物 张静会l1941年青霉素投入临床使用，细菌感染性疾年青霉素投入临床使用，细菌感染性疾病的治疗从此进入抗生素时代。到了病的治疗从此进入抗生素时代。到了20世纪世纪80年代，越来越多的细菌对抗生素产生耐药年代，越来越多的细菌对抗生素产生耐药性，抗菌治疗面临严重问题。了解抗菌药物的性，抗菌治疗面临严重问题。了解抗菌药物的杀菌机制和细菌耐药性的产生机制，有助于正杀菌机制和细菌耐药性的产生机制，有助于正确地使用抗菌药物和指导开发新型抗菌药物，确地使用抗菌药物和指导开发新型抗菌药物，控制细菌耐药性的产生和扩散。控制细菌耐药
2、性的产生和扩散。临床应用的抗菌药物包括抗生素（临床应用的抗菌药物包括抗生素（antibiotic）和化学合成抗菌药物。抗生素是某些微生物在和化学合成抗菌药物。抗生素是某些微生物在代谢过程中产生的一类抗菌物质，极微量即能代谢过程中产生的一类抗菌物质，极微量即能选择性地抑制或杀死某些病原微生物。抗生素选择性地抑制或杀死某些病原微生物。抗生素大多由放线菌和丝状真菌产生。在抗生素母核大多由放线菌和丝状真菌产生。在抗生素母核中加入不同侧链或通过母核结构改造而获得的中加入不同侧链或通过母核结构改造而获得的为半合成抗生素，完全化学合成的为化学合成为半合成抗生素，完全化学合成的为化学合成抗菌药物。抗菌药物。抗
3、生素杀菌方式抗生素杀菌方式l阻碍细胞壁的形成阻碍细胞壁的形成l干扰蛋白质的合成干扰蛋白质的合成 l抑制核酸的转录和复制抑制核酸的转录和复制l影响细胞膜的功能影响细胞膜的功能阻碍细胞壁的形成阻碍细胞壁的形成l 肽聚糖是细菌细胞壁的主要组份。许多抗肽聚糖是细菌细胞壁的主要组份。许多抗菌药物能干扰肽聚糖的合成，使细菌不能合成菌药物能干扰肽聚糖的合成，使细菌不能合成完整的细胞壁，可导致细菌死亡。其中糖肽类完整的细胞壁，可导致细菌死亡。其中糖肽类抗生素，如万古霉素（抗生素，如万古霉素（vancomycin）和替考）和替考拉宁（拉宁（teicoplanin），可与），可与UDP-胞壁酰五肽胞壁酰五肽末端的
4、末端的D-Ala-D-Ala结合，形成复合物，可抑结合，形成复合物，可抑制肽聚糖链延伸或肽链交联制肽聚糖链延伸或肽链交联 l-内酰胺类抗生素能与细菌竞争性抑制参与肽内酰胺类抗生素能与细菌竞争性抑制参与肽聚糖合成所需的转肽酶和羧肽酶等，抑制四肽聚糖合成所需的转肽酶和羧肽酶等，抑制四肽侧链上侧链上D-Ala与五肽交联桥之间的联结或侧链与五肽交联桥之间的联结或侧链直接相连。被直接相连。被-内酰胺类抑制的酶具有与青霉内酰胺类抑制的酶具有与青霉素结合的能力，故称之为青霉素结合蛋白。素结合的能力，故称之为青霉素结合蛋白。l-内酰胺类抗生素含有一个内酰胺类抗生素含有一个-内酰胺环，主要种类有：青霉素内酰胺环
5、，主要种类有：青霉素类：如青霉素类：如青霉素G（penicillin G）、甲氧西林（）、甲氧西林（methicillin）、氨）、氨苄西林（苄西林（ampicillin）、阿莫西林（）、阿莫西林（amoxicillin）、哌拉西林）、哌拉西林（piperacillin）等；）等；l头孢菌素类：包括第一代如头孢拉定（头孢菌素类：包括第一代如头孢拉定（cefradine）、第二代如）、第二代如头孢克洛（头孢克洛（cefaclor）、第三代如头孢他啶（）、第三代如头孢他啶（ceftazidime）、）、头孢曲松（头孢曲松（ceftriaxone）和第四代如头孢匹罗（）和第四代如头孢匹罗（cefpi
6、rome）头）头孢菌素；孢菌素；l单环单环-内酰胺类：如氨曲南（内酰胺类：如氨曲南（aztreonam）；）；l碳青霉烯类：如亚胺培南（碳青霉烯类：如亚胺培南（imipenem）、比阿培南）、比阿培南（biapenem）；）；l头霉素：如头孢西丁（头霉素：如头孢西丁（cefoxitin）、头孢美唑（）、头孢美唑（cefmetazol）。）。干扰蛋白质的合成干扰蛋白质的合成 细菌核糖体由细菌核糖体由50S和和30S亚基组成，许多抗菌亚基组成，许多抗菌药物能干扰细菌核糖体的功能，抑制蛋白质合药物能干扰细菌核糖体的功能，抑制蛋白质合成，使细菌丧失生长繁殖的物质基础，导致细成，使细菌丧失生长繁殖的物质
7、基础，导致细菌死亡。菌死亡。氨基糖苷类：如链霉素（氨基糖苷类：如链霉素（streptomycin）、庆大霉素）、庆大霉素（gentamicin）、妥布霉素（）、妥布霉素（tobramycin）、阿米）、阿米卡星（卡星（amikacin）、地贝卡星（）、地贝卡星（dibekacin）等，其）等，其杀菌机制主要是与核糖体杀菌机制主要是与核糖体30S亚基不可逆地结合，将亚基不可逆地结合，将已接上的甲酰蛋氨酰已接上的甲酰蛋氨酰-tRNA解离，抑制蛋白质合成起解离，抑制蛋白质合成起始过程；亦可阻止核糖体与释放因子结合，阻断蛋白始过程；亦可阻止核糖体与释放因子结合，阻断蛋白质的释放；质的释放；四环素类：如
8、四环素（四环素类：如四环素（tetracycline）、多西）、多西环素（环素（doxycycline）、替加环素）、替加环素（tigecycline），可特异性地与核糖体），可特异性地与核糖体30S亚亚基基A位结合，影响蛋白质合成初始阶段和释放位结合，影响蛋白质合成初始阶段和释放 大环内酯类：如红霉素（大环内酯类：如红霉素（erythromycin）、螺）、螺旋霉素（旋霉素（spiramycin）、克拉霉素）、克拉霉素（clarithromycin）、阿齐霉素）、阿齐霉素（azithromycin），可与核糖体），可与核糖体50S亚基结合，亚基结合，阻断转肽作用和阻断转肽作用和mRNA位移，
9、故而抑制蛋白质位移，故而抑制蛋白质合成合成 林可霉素（林可霉素（lincomycin）和克林霉素）和克林霉素（clindamycin）：抗菌机制与大环内酯类相）：抗菌机制与大环内酯类相似；似；氯霉素（氯霉素（chloramphenicol）：可与核糖体）：可与核糖体50S亚基结合，使肽链延伸受阻。亚基结合，使肽链延伸受阻。抑制核酸的转录和复制抑制核酸的转录和复制l主要药物有：主要药物有：l喹诺酮类：如诺氟沙星（喹诺酮类：如诺氟沙星（norfloxacin）、环）、环丙沙星（丙沙星（ciprofloxacin）、氧氟沙星）、氧氟沙星（ofloxacin）、吉米沙星（）、吉米沙星（gemiflox
10、acin）等，通过与等，通过与DNA解旋酶解旋酶-DNA复合体相结合，复合体相结合，抑制抑制DNA的断裂的断裂-重接循环，干扰重接循环，干扰DNA双螺旋双螺旋形成，阻碍遗传信息的复制，发挥杀菌作用；形成，阻碍遗传信息的复制，发挥杀菌作用；l利福霉素类：如利福平（利福霉素类：如利福平（rifampicin）、利福布丁）、利福布丁（rifabutin）等，可与细菌的）等，可与细菌的DNA依赖性依赖性RNA多聚酶多聚酶亚单位结合，抑制亚单位结合，抑制mRNA的合成；的合成；l磺胺类药物：如磺胺甲噁唑（磺胺类药物：如磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ），通过阻断核苷酸前体物质四氢叶酸
11、的合成，），通过阻断核苷酸前体物质四氢叶酸的合成，抑制核酸的合成；抑制核酸的合成；l硝基咪唑类：如甲硝唑（硝基咪唑类：如甲硝唑（metronidazole），产生中），产生中介化合物，引起介化合物，引起DNA链断裂，干扰链断裂，干扰DNA复制。复制。影响细胞膜的功能影响细胞膜的功能l细菌细胞膜具有选择性屏障作用，并具有多种细菌细胞膜具有选择性屏障作用，并具有多种酶系统，参与生化代谢过程。多粘菌素酶系统，参与生化代谢过程。多粘菌素（ploymycin）作用于革兰阴性杆菌的磷脂，）作用于革兰阴性杆菌的磷脂，使细胞膜受损，细胞浆内容物漏出，引起细菌使细胞膜受损，细胞浆内容物漏出，引起细菌死亡。死亡。
12、细菌对抗生素的抗药性主要有细菌对抗生素的抗药性主要有5种机制种机制l使抗生素分解或失去活性使抗生素分解或失去活性l使抗菌药物作用的靶点发生改变使抗菌药物作用的靶点发生改变l细胞特性的改变细胞特性的改变 l细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞 l改变代谢途径改变代谢途径 使抗生素分解或失去活性使抗生素分解或失去活性 l细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌内的抗生素使之失去生物活性。修饰进入细菌内的抗生素使之失去生物活性。如：细菌产生的如：细菌产生的-内酰胺酶能使含内酰胺酶能使含-内酰胺环内酰胺环的抗生
13、素分解；细菌产生的钝化酶（磷酸转移的抗生素分解；细菌产生的钝化酶（磷酸转移酶、核酸转移酶、乙酰转移酶）使氨基糖苷类酶、核酸转移酶、乙酰转移酶）使氨基糖苷类抗生素失去抗菌活性。抗生素失去抗菌活性。使抗菌药物作用的靶点发生改使抗菌药物作用的靶点发生改 l由于细菌自身发生突变或细菌产生某种酶的修由于细菌自身发生突变或细菌产生某种酶的修饰使抗生素的作用靶点（如核酸或核蛋白）的饰使抗生素的作用靶点（如核酸或核蛋白）的结构发生变化，使抗菌药物无法发挥作用。结构发生变化，使抗菌药物无法发挥作用。如：耐甲氧西林的如：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌是通过对青是通过对青霉素的蛋白结合部位进行修饰，使细菌
14、对药物霉素的蛋白结合部位进行修饰，使细菌对药物不敏感所致。不敏感所致。细胞特性的改变细胞特性的改变 l细菌细胞膜渗透性的改变或其它特性的改变使细菌细胞膜渗透性的改变或其它特性的改变使抗菌药物无法进入细胞内抗菌药物无法进入细胞内.细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞胞 l细菌产生的一种主动运输方式，将进入细胞内细菌产生的一种主动运输方式，将进入细胞内的药物泵出至胞外。的药物泵出至胞外。.改变代谢途径改变代谢途径 l磺胺药与对氨基苯甲苯酸（磺胺药与对氨基苯甲苯酸（PABA），竞争），竞争二氢喋酸合成酶而产生抑菌作用。如，金黄色二氢喋酸合成酶而产生抑菌作用。如，金黄色葡萄球菌多次接触磺胺药后，其自身的葡萄球菌多次接触磺胺药后，其自身的PABA 产量增加，可达原敏感菌产量的产量增加，可达原敏感菌产量的20100 倍，倍，后者与磺胺药竞争二氢喋酸合成酶，使磺胺药后者与磺胺药竞争二氢喋酸合成酶，使磺胺药的作用下降甚至消失。的作用下降甚至消失。谢谢大家！谢谢大家！
