1、血液病的药物治疗血液病的药物治疗第一节第一节 白血病白血病 白血病是造血系统的恶性疾病，俗称“血癌”，是国内十大高发恶性肿瘤之一，其特点为造血组织中某一类型的白血病细胞在骨髓或其他造血组织中的发生恶性增生，并浸润体内各脏器、组织，导致正常造血细胞受抑制，产生各种症状，临床表现以发热、出血、贫血、肝、脾、淋巴结肿大为特点。人类白血病的确切病因至今未明。许多因素被认为和白血病发生有关。病毒可能是主要因素，此外尚有电离辐射、化学毒物或药物、遗传因素等。急性白血病分为 急性髓细胞白血病AML 急性淋巴细胞白血病ALL FAB分类与WHO分类（介绍）。【分类/分型】慢性白血病主要有 慢性粒细胞白血病CM
2、L 慢性淋巴细胞白血病CLL 毛细胞白血病HCL【临床表现】1、急性白血病 病程短，发病急 原始细胞-浸润（部位）粒细胞-发热和感染(部位)红细胞-贫血 血小板-出血（部位）【临床表现】慢性白血病 白细胞异常增多，多数无特异性症状，有或无乏力、纳差表现，CML常有肝脾肿大，淋巴结一般不大，CLL则主要出现淋巴结肿大。【实验室检查【实验室检查】1、血象 WBC/RBC/Hb/PLT变化 2、骨髓象 诊断标准FAB/WHO 3、细胞化学 早期分类办法 4、免疫学检查 现代分类手段之一 5、遗传学检查 现代分类手段之一（细胞遗传学与分子遗传学）6、血液生化改变 有助于预后判断LDH白血病免疫分型T细
3、胞：CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、cyCD3B细胞：CD19、CD20、CD22、CD23、CD10、HLA-DR、cyCD79髓细胞：CD13、CD14、CD15、CD33、CD38、CD64、CD117、/HLA-DR、MPO 其他：plt-CD41、CD42 红系-血型糖蛋白A白血病常见遗传学改变 APL：t(15；17)PML/RAR M2a：t(8；21)AML/ETO M4EO：inv(16)or del(16)CBFB/MYH11 ALL：t(9；22)bcr/abl CLL：t(9；22)bcr/abl一般治疗 一、急性白血病 1、处理高白细胞血症 当白细胞10010
4、9/L，应该进行白细胞分离术，清除过高的白细胞，防止白细胞淤滞症。同时给予化疗药物和水化，并预防高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症。2、防治感染 白血病患者常有粒细胞减少，特别在化疗、放疗后粒细胞缺乏将持续校长时间，容易发生感染。在此期间患者进住消毒隔离病房或净化病房可有效减少感染机会。G-CSF的使用可以缩短粒细胞缺乏时间。如有发热感染，应做相应病原学检查并积极抗感染治疗。3、输血支持 对于有贫血、出血表现，血红蛋白和血小板明显减少的应给予相应的成分输血支持。4、防治尿酸性肾病。5、维持营养。二、慢性白血病 白细胞异常增多患者常规水化碱化处理，其要求低于急性白血病抗白血病治疗
5、一、急性白血病 1.现代的治疗已不是单纯获得缓解，而是争取长期存活，最终达到治愈，并高质量生活。CR概念 2.化疗原则：早期、联合、充分、间歇、阶段。早期肿瘤负荷小，机体耐受好；联合可以提高疗效，减少副作用；充分的时间和剂量才能有效杀灭白血病细胞；间歇有利于正常造血恢复；阶段性化疗分诱导缓解和巩固强化以及维持治疗。常用化疗药物分类 1 1、干扰核酸生物合成的药物。这类药又、干扰核酸生物合成的药物。这类药又称抗代谢药。称抗代谢药。它们通过各自的特异性干扰核酸，尤其是DNA的合成，是细胞周期特异性药物，主要作用于S期。具体品种有：Ara-C、MTX、6-MP、Hu、5-Fu。2 2、抑制蛋白质合成
6、与功能的药物。如：、抑制蛋白质合成与功能的药物。如：VCRVCR、VDSVDS、VP-16VP-16、HHTHHT、L-AspL-Asp。3 3、直接与、直接与DNADNA结合影响基本结构与功能结合影响基本结构与功能的药物。的药物。它们包括烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗生素类的一些品种。CTX、DDP、DNR、ADM、MIT、BLM。4 4、影响激素平衡的药物。、影响激素平衡的药物。Pred 5 5、诱导细胞分化和凋亡的药物。、诱导细胞分化和凋亡的药物。维甲酸与亚砷酸 6 6、其他。、其他。格列卫、干扰素 常见化疗方案 ALL目前常用的方案有VDP、VDLP、COAP等；AML目前常用的方案有D
7、A、IA、HA等。M3亚型应用维甲酸诱导细胞分化治疗有效率达90%以上，砷剂的使用具有类似作用，并且对维甲酸耐药的也有效，体外研究具有促进白血病细胞凋亡作用。CML有格列卫、干扰素、Hu/Ara-C。CLL有苯丁酸氮芥、氟达拉滨、FC方案。骨髓移植。第二节第二节 缺铁性贫血缺铁性贫血 贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状。我国血液病学家认为在我国（海平面地区），成年男性Hb120g/L，成年女性（非妊娠）Hb110g/L，孕妇Hb100g/L就有贫血。缺铁性贫血(IDA)是由于体内缺少铁质而影响血红蛋白合成所引起的一种常见贫血。这种贫血特点是骨髓、肝、脾及其他
8、组织中缺乏可染色铁，血清铁和血清转铁蛋白饱和度均降低。典型病例贫血是属于小细胞低色素型。本病是贫血中常见类型，普遍存在于世界各地。在生育年龄妇女（特别是孕妇）和婴幼儿这种贫血的发病率很高。病因 1、需铁量增加而摄入量不足 儿童在生长期和婴儿哺乳期;妊娠和哺乳期;青少年;。2、贮存铁消耗过多 由于体内总铁量的2/3存在于红细胞内，因此反复、多量失血可显著消耗体内铁贮量。慢性失血是最常见原因。3、游离铁丧失过多 游离铁可随胃肠道上皮细胞衰老和不断脱落而丧失。在萎缩性胃炎、胃大部切除以及脂肪泻时，上皮细胞更新率加快，所以游离铁丧失也增多。临床表现 临床表现的轻重主要决定于贫血程度及其发生速度。急性失
9、血常有原发病表现，并且由于血容量迅速减少，即使贫血程度不重，也会引起明显的临床症状，而慢性贫血由于发病缓慢，人体通过调节能逐步适应而不出现症状。实验室检查实验室检查 1、血象 呈小细胞低色素性贫血，MCV、MCH、MCHC减低RDW升高，血片可见成熟红细胞以小细胞为主，大小不等，中央淡染区扩大。网织红细胞正常或轻度升高。血小板有时轻度升高。2、骨髓象 骨髓显示细胞增生活跃，主要为幼红细胞增多，幼红细胞体积较小、胞浆发育不平衡。铁染色提示细胞外铁阴性或明显减少。3、铁代谢 血清铁明显降低，低于8.95mol/L，总铁结合力升高，大于64.44mol/L，转铁蛋白饱和度小于15%。血清铁蛋白低于1
10、2g/L。4、红细胞内卟啉代谢 FEP0.9mol/L（全血），ZPP0.96mol/L（全血），FEP/Hb4.5g/gHb。诊断 有缺铁病因及临床表现。实验室证据。铁剂治疗有效。治疗治疗 原则是驱除病因，补足贮铁。1、病因治疗。防治寄生虫病，如驱除钩虫等；治疗慢性胃肠疾患；积极治疗慢性失血；给易感人员以预防性铁剂治疗；等等。2、补充铁剂。首选口服，常用铁剂有硫酸亚铁、富马酸铁、枸橼酸铁铵、力蜚能、速力菲等，有胃肠道疾病或急需增加铁供应者可选用注射用铁剂，如右旋糖酐铁、山梨醇铁。补铁总剂量(mg)=(150-Hb g/L)3.4(按每千克Hb含铁3.4克)体重(kg)0.065(正常人每千克
11、体重约65ml血液)1.5(补充储存铁)简化公式:补铁总剂量(mg)=(150-Hb g/L)体重(kg)0.33第三节 巨幼细胞贫血 幼细胞性贫血是由于脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所引起的一组贫血，主要系体内缺乏维生素B12或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍引起。本症特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞系列，并且细胞形态的巨型改变也见于粒细胞、巨核细胞系列，甚至某些增殖性体细胞。该巨幼红细胞易在骨髓内破坏，出现无效性红细胞生成。病 因（一）维生素B12缺乏1、摄入不足，需要量增加：摄入不足引起者罕见，主要见于长期严格素食者；需要增加者见于妊娠、婴幼儿、感染、甲状腺
12、机能亢进、恶性肿瘤等。2、吸收障碍：是维生素B12缺乏的主要原因。内因子缺乏，如恶性贫血、胃全部或大部分切除、胃粘膜腐蚀性破坏等。小肠疾病，如小肠吸收不良症群、节段性回肠炎、回肠切除后、小肠淋巴瘤及硬皮病等。某些药物(如对氨基水杨酸钠、新霉素、秋水仙碱、二甲双胍等)，影响小肠内维生素B12的吸收。绦虫寄生在小肠中，可夺取食物中的维生素B12，引起吸收减少。胃泌素瘤和慢性胰腺炎等。胃黏膜萎缩的年长者和长期服用强劲胃酸抑制剂者，胃酸过少，无法将维生素B12由食物释放出来，也会引起维生素B12缺乏。他们可以没有贫血，只有神经系统症状。3、利用障碍：运输维生素B12的运输蛋白缺乏、应用一氧化氮等均可影
13、响维生素B12的转运和利用。4、原因不明：长期血液透析、艾滋病等。（二）叶酸缺乏1、摄入不足，需要量增加：见于婴儿、儿童及妊娠期和哺乳期妇女，需要量可增加310倍。另外，还可见于慢性溶血、恶性肿瘤、甲状腺机能亢进、慢性酒精中毒等患者。2、肠道吸收不良：如小肠吸收不良综合症、短肠综合症、小肠疾病及某些药物的作用（如苯妥英钠、扑米酮、柳氮磺胺吡啶及口服避孕药等）。3、利用障碍：使用影响叶酸代谢或吸收的药物（如氨甲喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等）。4、丢失过多：如血液透析等。发 病 机 制 主要是由于体内缺乏维生素B12或叶酸。维生素B12和叶酸是细胞合成脱氧核糖核酸过程中的重要辅酶，缺乏可导致DN
14、A合成障碍而RNA合成不受影响，细胞核浆发育不平衡，浆老核幼，呈巨幼样变。维生素B12还参与神经组织的代谢，缺乏可造成神经髓鞘合成障碍，从而导致脱髓鞘病变，轴突变性，最后可导致神经原细胞死亡。神经系统可累及周围神经、脊髓后侧索及大脑。临床表现 1、贫血 2、消化系统症状 3、神经系统症状 4、其他临床分型 1、营养性巨幼细胞性贫血 以叶酸缺乏为主，我国以西北地区较多见，本病好发于妊娠期和婴儿期。13妊娠妇女有叶酸缺乏，妊娠期营养不良性巨幼细胞性贫血常发生于妊娠中末期和产后，感染、饮酒、妊娠高血压综合征以及合并溶血、缺铁及分娩时出血过多均可诱发本病。2、恶性贫血系原因不明的胃粘膜萎缩导致内因子分
15、泌障碍，维生素B12缺乏。好发于北欧斯堪的纳维亚人。恶性贫血的发病可能和自身免疫有关，90左右病人血清中有壁细胞抗体。3、药物性巨幼细胞性贫血 临床诊断 1、确定巨幼细胞性贫血主要依据血细胞形态学(血/髓象)特点结合临床表现进行诊断。2、血清叶酸、维生素B12测定。3、诊断性治疗。治疗原则（一）补充治疗根据缺啥补啥的原则，应补充足量直到补足应有的贮存量。维生素B12缺乏可应用肌肉注射维生素B12，每天100g，连续2周，以后改为每周2次，共4周或直到血红蛋白恢复正常，即初6周的治疗，维生素B12总量应在2000g以上。以后改为维持量，每月100g，也可每24月给予1mg，但以每月给予一次维持量
16、复发机会少。有神经系统症状者维生素B12剂量应稍大，且维持治疗宜2周一次，凡神经系统症状持续超过1年者难以恢复。凡恶性贫血、胃切除者、Imerslund综合征及先天性内因子缺陷者需终身维持治疗。维生素B12缺乏单用叶酸治疗是禁忌的，因会加重神经系统的损害。叶酸缺乏者可口服叶酸，每日3次，每次5mg，对肠道吸收不良者也可肌内注射甲酰四氢叶酸钙36mg/D，直至贫血和病因被纠正。如不能明确是哪一种缺乏，也可以维生素B12和叶酸联合应用。也有认为对营养性巨幼细胞性贫血，两者合用比单用叶酸效果为佳。补充治疗开始后一周网织红细胞升高达到高峰，2周内白细胞和血小板恢复正常，约46周贫血被纠正。（二）其他辅
17、助治疗 上述治疗后如贫血改善不满意，要注意有否合并缺铁，重症病例因大量红细胞新生，也可出现相对性缺铁，都要及时补充铁剂。严重病例补充治疗后，血钾可突然降低，要及时补钾，尤对老年患者及原有心血管病者。（三）病因治疗 应积极去除病因，治疗原发疾患。1、叶酸 叶酸和亚叶酸钙主要在空肠吸收，经还原以N5-甲基四氢叶酸形式与叶酸结合蛋白结合，在维生素B12作用下，进行甲基转移反应而成为四氢叶酸，然后进入细胞参与一系列代谢过程，特别设DNA合成，从而纠正句幼贫。2、维生素B12 肌注吸收入血经转钴蛋白转运到组织，其中甲基钴胺和腺苷钴胺参与体内重要代谢环节。前者与DNA合成有关，后者影响神经髓鞘中脂蛋白合成
18、代谢。第四节第四节 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 它是由于生物、化学、物理等因素导致造血组织功能减退或衰竭而引起全血细胞减少，临床表现为贫血、出血、感染等症状的一组综合症，是造血系统比较常见的疾病。病 因（一）药物 药物是最常见的发病因素。药物性再障有两种类型：和剂量有关，系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各种抗肿瘤药。和剂量关系不大，仅个别患者发生造血障碍，多系药物的过敏反应，常导致持续性再障。这类药物种类繁多，常见的有氯（合）霉素、有机砷、阿的平、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康（炎痛喜康）、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑（甲亢平）、甲巯咪唑（他巴唑）、氯
19、磺丙脲等。药物性再障最常见是由氯霉素引起的。（二）化学毒物 苯及其衍化物和再障关系已为许多实验研究所肯定，苯进入人体易固定于富含脂肪的组织，慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代谢产物所致，后者可作用于造血祖细胞，抑制其DNA和RNA的合成，并能损害染色体。（三）电离辐射 线、线或中子可穿过或进入细胞直接损害造血干细胞和骨髓微环境。长期超允许量放射线照射（如放射源事故）可致再障。（四）病毒感染 病毒性肝炎和再障的关系已较肯定，称为病毒性肝炎相关性再障，肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并可通过病毒介导的自身免疫异常。病毒感染尚可破坏骨髓微循环。（五）免疫因素
20、再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。（六）遗传因素 Fanconi 贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。（七）阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）PNH和再障关系相当密切，两者都是造血干细胞的疾病，可相互转化。（八）其他因素 罕有病例报告，再障在妊娠期发病，分娩或人工流产后缓解，第二次妊娠时再发，但多数学者认为可能是巧合。此外，再障尚可继发于慢性肾功能衰竭、严重的甲状腺或前（腺）脑垂体功能减退症等。关于发病机理，至今尚无满意的解释;一般形象地归纳为“种子”（造血干细胞）、“土壤”（造血微环境）和“虫子
21、”（免疫异常）三者的相互影响。再障有急性、慢性之分，急性再障也称重型再障1型，贫血呈进行性加重，常伴严重感染、内脏出血，而慢性再障贫血、感染、出血等症状均相对较轻；部分病人后期病情进行性加重，表现为急性再障特征，称重型再障2型。【临床表现临床表现】再障的临床表现为贫血、出血及感染。1、急性型发病急，病情重，进展迅速。（1）贫血：多呈进行性加重。（2）感染：多数患者有发热，体温在38度以上。个别患者自发病到死亡均处于难以控制的的感染之中。（3）出血：均有程度不同的皮肤粘膜及内脏出血。2、慢性型起病和进展较缓慢，病情较急性型轻。（1）贫血：慢性过程，常见苍白，乏力、头昏、心悸、活动后气短等。经输血
22、症状改善，但维持时间不长。（2）感染：高热比急性型少见，感染相对容易控制。（3）出血：出血倾向较轻，以皮肤出血为主，内脏出血少见。久治无效的晚期病人有发生脑出血者。【实验室检查实验室检查】1、血象 多表现为全血细胞减少的正细胞正色素性贫血，少数AAA早期表现一系或二系细胞减少。2、骨髓象 有核细胞增生低下，造血细胞减少，非造血细胞增多，可见非造血细胞团，骨髓小粒空虚。重型尤甚，慢性者有时增生活跃，需多部位穿刺。骨髓活检显示造血组织减少。【诊断标准【诊断标准】1、国内诊断标准（1）全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。（2）一般无肝脾肿大。（3）骨髓至少1个部位增生减低或重度减低。（4）能除外引起
23、全血细胞减少的其他疾病（5）一般抗贫血药物治疗无效。【治疗【治疗】1、祛除病因 禁止使用抑制造血功能的药物；除必须检查外，避免与放射线接触；有病毒性肝炎者，积极治疗肝炎。2、支持治疗 严重贫血时应当输血。目前成分输血较普遍，根据血液有形成分缺少及出血、感染等情况，采用相应成分输血。3、对症处理 4、慢性再障的治疗 雄性激素类：刺激肾脏产生EPO，或直接刺激骨髓干/祖细胞增殖分化，提高造血细胞多EPO的反应性。丙酸睾丸酮：每次50100mg，每日肌内注射1次 康力龙：每次24mg，每日3次，口服 达那唑：每次200mg，每日3次，口服 造血生长因子：G-CSF/GM-CSF和EPO适合全部AA，
24、特别是SAA5、急性再障的治疗 免疫抑制治疗 （1）抗淋巴细胞球蛋白（ALG）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）：本品具有针对免疫活性T抑制细胞介导免疫的功能，它们能诱发T细胞增殖，使造血恢复。（2）环孢菌素A（CSA）：是一种Ts细胞Tc细胞克隆的杀伤剂，纠正再障患者的免疫紊乱，促使重症再障的骨髓造血功能恢复。骨髓移植 第五节白细胞减少症和粒细胞缺乏症 外周血白细胞总数持续低于4109L，称为白细胞减少症，其中主要是粒细胞减少。当粒细胞绝对值低于1.5109/L时，称粒细胞减少症。减少至低于0.5109/L时，称粒细胞缺乏症。粒细胞减少可有遗传性、家族性、获得性等，其中获得性占多数。药物、放射线、
25、感染、毒素等均可使粒细胞减少，药物引起者最常见，常见药物见下表。抗癌药 5Fu、Hu、CTX、6MP、MTX、Ara-C、DNR、ADM、MIT 解热镇痛药 氨基比林、保泰松、安乃近、消炎痛 抗甲状腺药硫氧嘧啶类、他巴唑、甲亢平 抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平、巴比妥类 心血管病药普鲁卡因胺、心得安、利血平、奎尼丁抗生素氯霉素、青霉素类、头孢类、磺胺类抗结核药异烟肼、链霉素、利福平 抗疟药奎宁、扑疟奎啉、伯氨奎啉 抗组织氨药苯海拉明、吡立苯沙明（扑敏宁）利尿药利尿酸、乙酰唑胺、氢氯噻唑 抗糖尿病药甲苯磺丁脲（D860）、氯磺丙脲 其他维甲酸、有机砷、青霉胺、左旋咪唑 粒细胞缺乏症 粒细胞缺乏症时，
26、因血中粒细胞极度减低甚至完全缺如，极易合并严重感染，病情危重，死亡率高，需积极抢救。病因及发病机理 粒细胞缺乏症可继发于药物反应、化学药物中毒、电离辐射、感染或免疫性疾病，亦可原因不明，但最常见的病因是药物反应。药物引起者的发病机理可能是：药物对骨髓多能干细胞的毒性，致细胞代谢障碍。毒性强弱与药物剂量和用药时间有关；药物在机体内引起异常免疫反应，使粒细胞及前体细胞破坏。此种反应与药物的剂量无关。临床表现 发病前多数患者有某种药物接触史。起病急骤、高热、寒战、头痛、极度衰弱、全身不适。由于粒细胞极度缺乏，机体抵抗力明显下降，感染成为主要合并症。药物过敏者可发生剥脱性皮炎。若短期内不恢复，死亡率极
27、高。实验室检查 一、血象 白细胞明显减少，常低于2109L，中性粒细胞绝对值在0.5109L以下。二骨髓象 细胞增生不良，分类中红系、巨核系细胞正常。粒系细胞视病因而定。再生障碍型粒细胞缺乏症，其粒系各阶段细胞均明显减少，有时仅见少数早幼粒和原始粒细胞。免疫型粒细胞缺乏症的粒系细胞比例可能不减少，但有成熟障碍。治 疗 诊断一俟成立，必须积极抢救，严密观察。一、停用引起或可能引起粒细胞缺乏的各种药物。二、病人应隔离在单人病房，条件允许时住进无菌层流病室，做好消毒隔离，包括口腔、肛门、外阴等易感部位的局部清洗。三、促白细胞生成药 首选G-CSF/GM-CSF 维生素、肌苷、鲨肝醇、利血生、辅酶、碳酸锂等。四、合理使用抗生素，尽量在用药前仔细寻找病灶，做咽拭子血液、尿液、大便等细菌培养。在细菌培养和药物敏感试验回报前，应联合应用抗生素，特别兼顾针对G球菌和G杆菌感染，待明确病原和药物敏感情况后，应针对性选择敏感抗生素，无感染者不建议预防性用药。五、肾上腺皮质激素适用于免疫型粒缺乏患者，并可改善全身中毒症状。但由于本药具有免疫抑制作用，招致感染及掩盖感染症状。疗程宜短，待细胞数回升后逐步停药。六、全身支持治疗 加强营养，补充液体，保证足够热量。有肝损害时可用大剂量维生素C等护肝治疗。七、粒细胞输注适用于粒细胞持续在极低水平且伴严重感染者。
