1、1,医学研究设计： 研究设计概述,柏建岭 南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系,研究设计,2,主要内容,研究设计的作用 研究设计的基本要素 研究因素与混杂因素 研究设计的基本原则 常用的研究设计,研究设计,3,研究设计的作用,合理安排试验因素，提高研究质量。如规定实验组的条件，配置适当的对照组，选择研究方法等。 控制误差，使研究结果保持较好的稳定性。如对混杂因素的处理，对不同来源变异的分析，维护必要的均衡性等。 通过较少的观察例数，获取尽可能丰富的信息。如采用定量指标，选择线性或非线性回归分析，为使用高效率设计创造条件等。,研究设计,4,研究设计的三个要素,处理 对象 效应 观察某药物
2、的降压效果,采用阳性对照 处理: 服用试验药、对照药(一个处理因素,两个水平) 对象: 原发性，轻、中度高血压 效应: 收缩压、舒张压的下降值,研究设计,5,研究因素与混杂因素,研究因素：主要研究指标， 与研究结果(效应)相联系。 混杂因素：干扰研究结果的指标。,研究设计,6,例：电针引产,研究因素：产妇状况。 产妇状况 成功 失败 合计 成功率 初产 428 176 604 70.9% 经产 128 39 167 76.6% P=0.145,研究设计,7,例：电针引产,混杂因素：胎膜状况。 胎膜状况 成功 失败 合计 成功率 已破 318 80 398 79.9% 未破 238 135 37
3、3 63.8% P=0.000,研究设计,8,例：电针引产,混杂因素在两组的分布 胎膜 产妇状况 已破 未破 已破率 初产 331 273 54.80% 经产 67 100 40.12% P=0.001,研究设计,9,例：电针引产,混杂因素不同状态时，研究因素的分析。 胎膜 产妇状况 例数 成功 成功率 P 已破 初产 331 258 77.9% 0.030 经产 67 60 90.0% 未破 初产 273 170 62.3% 0.332 经产 100 68 68.0%,研究设计,10,常见的混杂因素,年龄、性别 病程、病情 疾病史、家族史、伴发疾病 职业、工种 年龄、性别、种系、体重、窝别,
4、研究设计,11,对混杂因素的处理：,采用良好的设计：排除，平衡； 将混杂因素作为一个实验条件加以控制，即把它控制在不起作用的水平上或使各组处于同一水平上。 平衡法，如患者的病情严重程度常常是影响药物疗效判定的一个混杂因素，若试验组与对照组患者的病情严重程度分布是均衡的，则两者在病情严重程度这个因素上就是可比的。,研究设计,12,对混杂因素的处理,设计时考虑：改为修饰因素(协变量)。 转为实验因素，有时将明显的混杂因素就作为一个实验因素来对待。 在资料分析阶段用统计学手段控制或调整。 标准化法 分层分析 协方差分析 多元回归分析等。,研究设计,13,研究设计的基本原则,1935年,Fisher
5、系统介绍研究设计，首次提出研究设计的基本原则。 The Design of Experiments,RA Fisher(18901962),R.A. Fisher(1925)系统介绍近代统计学方法 The Statistical Methods for Research Workers,研究设计,14,研究设计的基本原则,对照(control) 随机(randomization) 重复(replication),对照的作用 对照的形式 对照组设置的要求,随机化的作用 随机的含义 分层随机、分段随机,重复的作用 重复的次数,研究设计,15,基本原则之一：对照(control),研究设计,16,基
6、本原则之一：对照(control),对照组的作用,处理组 处理因素+非处理因素 处理效应+非处理效应 对照组 (无) 非处理因素 (无) 非处理效应,衬托处理因素的作用。,研究设计,17,设置对照的基本要求,均衡性 (1) 对等 除处理因素外，对照组具备与实验组对等的非处理因素。 (2) 同步 对照组与实验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。 (3) 专设 任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往的结果或其它研究的资料作为本研究之对照。,研究设计,18,基本原则之二：随机(random),客观性 (1) 抽样随机 每一个符合条件的实验对象参加实
7、验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来； (2) 分组随机 每个实验对象分配到不同处理组的机会相同； (3) 实验顺序随机 每个实验对象接受处理先后的机会相同。,研究设计,19,随机与随意,随机：random 机会均等， 客观性 随意：as will 随主观意愿，主观性 随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素(非研究因素)，而且还能控制未知的混杂因素。,研究设计,20,简单随机 随机分组 随机排列 分层随机,随机的方法,研究设计,21,简单随机分组示意,136 643 557 604 384 708 218 061 555 871,136 643 557 604 384 708
8、 218 061 555 871,A B B B A B A A A B,(1),(2),(3),(4),(5),(6),(7),(8),(9),(10),A组 B组,研究设计,22,随机排列示意,(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) ,136 643 557 604 384 708 218 061 555 871,排列 (8) (1) (7) (5) (9) (3) (4) (2) (6) (10) ,研究设计,23,基本原则之三：重复(repeated),可靠性 (1) 整个实验的重复。确保实验的重现性，以提高实验的可靠性； (2) 用多个实验单
9、位进行重复(样本含量)。避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的重复，使结论可信； (3) 同一实验单位的重复观察。保证观察结果的精度。,研究设计,24,实例1,规定实验组适应症为：破膜和总产程都不超过24小时，无感染(无阳性体征，血常规正常)以及第一胎产后本人同意放置宫内节育器者。 另将筛选剩下的827例作为对照组，不放置宫内节育器。 本例，两组除处理因素(放置节育环)不同，受试对象的基本条件也不同，试验组较好，而对照组差，缺乏可比性。,中华妇产科杂志，1985；20(1)：4950。,剖腹产同时放置宫内节育器735例的初步观察将施行剖腹产手术1562
10、例中的735例作为实验组，在剖腹产的同时放置宫内节育器。比较两组被观察对象的术后出血、恶露干净时间和术后副反应等情况。,研究设计,25,实例2,乳腺癌发病危险因素的研究研究采用病例 对照方法调查607对病例与对照，配对的条件是年龄相仿，上下不超过5岁。原文在未作假设检验的情况下，认为“两组年龄相仿”。 年龄 病例组人数 对照组人数 20 3 6 30 72 84 40 193 244 50 228 199 60 101 67 70 10 7 中华流行病学杂志，1981;2(4):253,2=17.25，P=0.004,研究设计,26,实例3,对治疗炎症的某注射液作临床试验，以另一注射液为对照。
11、 适应症为生殖道感染疾病或口腔感染疾病。 研究者设计了3个组： 试验组：30例生殖道感染，30例口腔感染 对照组：30例生殖道感染，30例口腔感染 开放组：外科感染疾病28例，滴虫性阴道炎15例。 开放组为了增多试验组病例，研究者将试验组和开放组合并，并与对照组作比较。,研究设计,27,问题所在,对照组缺乏均衡性！,常用的研究设计,成组设计 配对设计 区组设计,研究设计,研究设计(1): 成组设计,成组设计 单向分组，单因素，多水平 完全随机设计(completely random design) 从不同总体中随机抽样，通过对样本的分析，比较不同总体的特征。 将同一个总体(同质)的样本随机分配
12、到不同的处理组，观察不同处理的效应。,30,研究设计,正确应用完全随机设计,完全随机设计是最常用的一种设计方法，不受组数的限制； 各组样本含量可以相等，也可以不等，但在总样本含量不变的情况下，各组样本含量相等时的设计效率最高； 对照组可以不止一个； 各组应达到均衡一致(随机分组)； 各处理组应同期平行进行； 对个体间同质性要求较高。在个体同质性较差时，完全随机设计并不是最佳设计。,研究设计,研究设计(2)：配对设计,配对设计(paired design) 总体同质性差， 按某种条件配对，对内随机 自身配对(前后对照，左右对照，一分为二) 异体配对,同一批对象身体两个部位的数据。如对每一病人同时
13、在右臂和左臂皮肤上做敏感试验测得的红斑直径数据。 同一批对象实验(或处理)前后的配对数据。如同一批高血压病人中每一名病人在治疗前和治疗后都有血压数据，或者说每一名病人有一对数据。 同一批样品用两种方法(两种仪器、两名化验员、两种条件)检验的结果。如同一批阑尾炎病人中每一名病人的血都用普通光学显微镜和电子血细胞计数仪作细胞计数，那么每一名病人也都有了一对数据。,配对设计-自身配对,配对设计-异体配对原则,条件相近,对内同质,配对设计-异体配对,配对试验(实验)的结果。如把大白鼠按种系、窝别、性别和体重配成对子，然后把每一对中的两头大白鼠用随机方法分配到A、B两组，A组饲以高脂肪饲料并使之进行大强
14、度运动，B组同样饲以高脂肪饲料但尽量限制其活动，3个月后杀死这批大白鼠称其肝脏重量。这样，每一对子中大白鼠的肝脏重量数据也就都是成对的了。,研究设计,正确应用配对设计,当实验对象的同质性欠佳时，采用配对设计可以提高处理组间的可比性和均衡性； 配对设计的成败取决于配对的条件，只有当两组观察值间的相关大于0时，配对才是成功的，且能提高检验效能； 当采用左右配对设计时，实验因素的效应必须是局部的，不可以通过神经、体液等途径影响对侧； 采用自身前后配对设计时，应考虑到环境、气候或疾病的自然进展等引起的效应改变。,研究设计,研究设计(3)：区组设计,随机区组设计(randomized block des
15、ign) 总体同质性差，部分同质性好， 区组控制，区组内随机 是配对设计的扩展 同质性较好时，可以同时考虑两个 因素的分析(不考虑交互作用)。,研究设计,随机区组设计,区组内同质、随机,研究设计,单向区组控制示意,研究设计,配伍组设计例,在不同室温下测定家兔的血糖浓度。室温分 7组，用4个不同种属的家兔各7只，按配伍组设计。分析室温对家兔血糖的影响。,研究设计,配伍组的方差分析,两两比较结果： 室 温 35 5 30 10 25 15 20 血糖浓度 147.5 130.0 122.5 120.0 107.5 91.50 89.25,研究设计,配伍组设计例,家兔的血糖浓度随室温()的变化,Y
16、= 166.89297.732143 t 0.2064286 t 2,研究设计,配伍组设计例2,结论： 室温由5升至15，家兔的血糖浓度迅速下降，在1520期间到达最低，估计最低点在18.73；由20至30阶段，血糖浓度又逐渐上升，并接近510时的水平；从30升至35期间，继续加快上升，而在35时，超过5时的水平。,研究设计,正确应用随机区组设计,配伍组设计是配对设计的扩展，在个体同质性较差时，采用配伍设计可以提高各处理组间的可比性和均衡性； 同一区组内的个体应达到同质； 当处理因素是温度、时间、浓度、剂量、pH值等连续性指标时，结合回归分析可以提取更丰富的信息。此时处理组应在4组以上； 实际上配伍设计是两因素多水平的试验，由于每种组合只作一次试验，故不能分析交互作用； 采用配伍设计时，要尽可能使观察值不缺失，虽然有估计缺失值的统计方法，但缺失时信息的损失是较大的，缺失后的信息是无法弥补的。,研究设计,45,Thank you,
