1、肿瘤化疗总论 (Cancer Chemotherapy),北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科 曹宝山 cbs_bju，15611963362 2016-10-13,癌症=cancer, carcinoma(“螃蟹”) 癌症=恶性肿瘤 正常细胞肿瘤细胞-癌细胞-浸润、转移,3500年前古埃及： 体表肿瘤 古希腊Hippocrates ： Cancer 螃蟹 古罗马Galen: 初步区别良恶性肿瘤,殷周甲骨文：瘤 周礼：肿疡 黄帝内经和诸病源候论： 噎膈、石痈 明宋朝代： 癌 嵒 岩,1. 什么是癌症？,1. 什么是癌症？,癌症(cancer)是指恶性肿瘤，它是由异常细胞增殖形成，且该群细胞具有浸
2、润和 扩散（转移）到机体其他部位的能力。,对癌症认识的演变,2. 中国肿瘤现状,中国人口死因动态变化,肿瘤发病率和死亡率-高,中国肿瘤登记年报2013,肿瘤发病率和死亡率-高,中国肿瘤登记年报2013,外因变得越来越重要,3. 癌症是如何形成的？,环境因素,EB病毒 鼻咽癌、伯基特淋巴瘤 幽门螺杆菌 胃淋巴瘤、胃癌 乙肝、丙肝病毒 肝癌 人乳头状瘤病毒 宫颈癌 埃及血吸虫感染 膀胱癌 型人T淋巴细胞病毒 白血病 型人免疫缺陷病毒 艾滋病,感染因素,生活方式,各种外界不良因素以及内部各种因素导致及遗传易感性导致细胞DNA损伤，突变累积导致细胞异常增殖，其特点是向周围侵犯及远处转移。,3. 癌症是
3、如何的形成,肿瘤细胞特性之细胞增殖,正常细胞,正常细胞,肿瘤细胞,肿瘤细胞,肿瘤细胞浸润、扩散,？,4.发现癌症怎么办？,理念：肿瘤需要多学科综合治疗 多学科综合治疗多个学科序贯治疗 详尽准确的病理 完善肿瘤的分期 知晓肿瘤治疗手段：局部治疗、全身治疗 充分评估患者状态 良好的生活方式指导 结合患者经济、社会等因素,4.发现癌症怎么办？,几种主要肿瘤的治疗,肿瘤综合治疗原则：根据病人的机体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围（分期）及发展趋势，有计划、合理地应用现有的治疗手段以期较大幅度地提高治愈率。,4.发现癌症怎么办？,5.肿瘤化疗,5.1 什么是化疗？,化疗：用化学物质治疗恶性肿瘤的方法，可以
4、由1种或数种药物一起联合组成标准的化疗方案，用以杀伤肿瘤细胞。,5.1化疗历史,5.1化疗历史,5.1化疗历史,化疗历史,第二次世界大战后期，化学武器氮芥，骨髓抑制，白血病，Gilman和Philips治疗淋巴瘤，1946年，肿瘤化疗的第一个里程碑，血液肿瘤 1957年，环磷酰胺、5-氟尿嘧啶，实体瘤，第二个里程碑 70年代初，顺铂、阿霉素，适应症广，第三个里程碑，睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤、儿童白血病根治性疗效 90年代，紫杉类、喜树碱类衍生物，作用机制独特 20世纪末-2010s 驱动基因的发现，靶向治疗开始 第四个里程碑 2010s-，免疫检测点抑制剂的出现，免疫治疗及Car-T细胞，第五个
5、里程碑,以肺癌为例,27,*Label does not include NSCLC-specific indication,2015,30年(1975-2009)晚期NSCLC的治疗变迁,化学治疗-晚期NSCLC,NSCLC靶向治疗,Lynch TJ et al. N Engl J Med 2004;350:2129-2139.,EGFR基因突变检测在临床诊治策略中的意义重大,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010,Zhou et al
6、 ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012,对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗,对于EGFR基因突变阳性患者,约70%,约30%,10-11个月,5-6个月,NSCLC靶向治疗,5.2 化疗药物,分类方法 依据药物的来源和化学结构 烷化剂、抗代谢药、抗癌抗生素、植物碱类 激素类和杂类 依据药物对细胞增殖动力学的影响 细胞周期特异性药物 细胞周期非特异性药物,烷化剂： 氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、尼莫司汀、白消安 抗代谢药物： 甲氨喋呤、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、吉西他滨、培美曲塞 抗癌抗生素： 阿霉素、丝裂霉素、柔
7、红霉素、放线菌素D、表阿霉素、米托蒽醌 抗癌植物类： 长春瑞滨、VP-16、伊立替康、紫杉醇、多西紫杉醇 激素类： 泼尼松、他莫昔芬、来曲唑 杂类： 卡铂、顺铂、草酸铂,5.2 化疗药物,作用机制 影响核酸（DNA、RNA）生物合成 阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药：氟尿嘧啶 阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药：6-巯嘌呤 抑制二氢叶酸还原酶的药：甲氨喋呤 抑制DNA多聚酶的药：如阿糖胞苷 抑制核苷酸还原酶的药：如羟基脲 直接破坏DNA并阻止其复制的药物 烷化剂、丝裂霉素、博莱霉素,5.2 化疗药物,干扰转录过程阻止RNA合成的药物 抗癌抗生素：如蒽环类的柔红霉素、阿霉素。 影响蛋白质合成的药物 长
8、春新碱、紫杉醇：影响纺锤丝形成、微管蛋白聚合 调节体内激素平衡的药物 肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素,5.2 化疗药物,细胞周期特异性药物（CCSA）：只对某一时相的细胞有杀伤作用，通常对静止期（G0）细胞无效 细胞周期非特异性药物（CCNSA）：杀灭各增殖周期细胞，对细胞的杀伤作用与细胞所处的增生状态无关 氟尿嘧啶？ 紫杉醇 ？多西紫杉醇？ 阿霉素？ 环磷酰胺？顺铂？,5.2 化疗药物,周期特异性药物 S期特异药物： 氟尿嘧啶（5-Fu，卡培它滨） 氨甲喋呤 M期特异药物： 紫杉醇 多西他赛 周期非特异性药物 蒽环类 多柔比星（阿霉素） 表柔比星（表阿霉素） 烷化剂： 环磷酰胺,细胞周期特异
9、性药物作用较弱而慢，剂量反应曲线是渐近线，达到一定剂量时出现平坡，作用时间更重要。 细胞周期非特异性药物作用强而快，剂量反应曲线接近直线，呈浓度依赖性 代表性药物、机理、代谢方式、毒性、监测方法、适应症,5.2 化疗药物,1、比常规药物毒副反应严重，正常剂量的给予也有出现化疗相关死亡的风险。 2、剂量一般依据体表面积或体重计算。 3、不正确的减量会减低疗效。 4、依据病理及分期给药（掌握适应症）。 5、必须仔细考虑患者的身体状况 6、掌握药物使用方法及顺序,5.2 化疗药物,多西紫杉醇表柔比星 表柔比星：细胞周期非特异性药物 多西紫杉醇：G2/M期,先用表柔比星：细胞停滞，G0期 肿瘤细胞逐渐
10、恢复，同步 后用多西紫杉醇：G2/M期，最大杀灭,处于细胞周期不同时相的肿瘤细胞对于临床所用化疗药物和放射线的敏感程度不同。处于G0期的肿瘤细胞对于各类化疗药物均不敏感。,5.3联合化疗原则,选择不同作用机理的药物 选择作用于细胞周期不同时相的药物 避免毒性相加，有利于减轻化疗毒性 注意药物的不同脏器的组织敏感性 注意药物的给药方式及顺序 联合方案需要临床研究证实其有效性 。,适应症： 什么情况的患者需要化疗？ 是诊断肿瘤的患者都需要吗？ 结合NCCN指南和具体情况来决定。 通常： 越早期的肿瘤越不需要化疗 越晚期的肿瘤越需要化疗,5.4 化疗的实施？,方案选择以循证医学为依据！,NCCN证据
11、和共识分类 1类： 基于高水平的证据， 达成共识，认为该建议是合适的。 2A类：基于包括临床经验在内的低水平证据， 达成共识，认为该建议是合适的。 2B类：基于包括临床经验在内的低水平证据， NCCN对该建议的意见不一致，但无较大分歧。 3类：NCCN对该建议的适宜性存在较大分歧。,5.4 化疗的实施？,前提 明确患者病理类型及分子病理类型 评估患者的肿瘤分期 评估患者的行为状态 评估患者的机体储备功能 评估患者治疗风险和疗效 疗效评价方法 毒性及全程管理,5.4 化疗的实施？,非小细胞肺癌 腺癌 鳞癌 大细胞癌 其他 小细胞肺癌 燕麦细胞型 中间细胞型 复合燕麦细胞型,病理是肿瘤诊断的金标准
12、,免疫组化技术 ERCC1 RRM1 Tublin-beta TS酶 基因突变检测 EGFR EML-ALK4 FISH原位杂交 EGFR、ALK4,分子病理评估,脱落细胞 细胞学检查 内镜、EBUS-TBNA 淋巴结穿刺或切除活检 CT或超声引导下经皮穿刺 腔镜、手术,病理诊断-诊断方法,支气管镜,EBUS-TBNA,支气管内无病变的病灶,EBUS下见肿大4L LN,EBUS多谱勒见降主动脉,EBUS-TBNA所见,EBUS-TBNA过程,病理为小细胞癌转移,CT引导下经皮肺穿刺,纵隔镜检查,行为状态评估,卡氏评分法，Karnofsky scale(),朱氏评分法(Zubrod，ECOG),
13、肿瘤分期评估,采用TNM分期 检查方法 胸部影像学 腹部CT(平扫+增强) 盆腔超声/CT 浅表淋巴结超声 PET-CT/PET/EUS 血肿瘤标志物 CEA、CA125、CA19-9、CA72.4、CA242,分期诊断常用方法 超声：浅表淋巴结超声、腹部超声（肾上腺）、EBUS CT：胸部、腹部 (平扫+增强) MRI：头颅（平扫+增强） 放射性核素扫描：骨扫描、PET、PET-CT 肺癌分期 分期与预后,分期诊断,CT,MRI和骨扫描,PET-CT,47 岁男性发现肺内结节,PET-CT,84 岁老年男性,PET-CT,机体储备功能评估,血液学指标 血常规 血生化全项（肝、肾、心脏功能）
14、其他相关血液学检查 尿便常规 辅助检查 超声心动图 腹部超声（肝、胆、胰、脾、肾）,风险和疗效评估,治疗风险治疗获益比 遵循循证医学证据 寻找标志物 预测疗效、毒性 疗效评估 带瘤患者 -影像学评估、血液肿瘤标志物 -RECEIST标准：RR(response rate)、PD、SD、DCR -PFS、OS 根治术后患者-影像学评估、血液肿瘤标志物 -DFS、OS,NCCN证据和共识分类 1类： 基于高水平的证据， 达成共识，认为该建议是合适的。 2A类：基于包括临床经验在内的低水平证据， 达成共识，认为该建议是合适的。 2B类：基于包括临床经验在内的低水平证据， NCCN对该建议的意见不一致
15、，但无较大分歧。 3类：NCCN对该建议的适宜性存在较大分歧。,AJCC TNM分期,TNM分期系统独立地基于疾病解剖学程度 其他如临床症状或肿瘤分子生物学特征等因素都不包括在内,T分期,N分期,M分期,淋巴结 脏器转移,肝脏,腹膜,AJCC TNM分期（7th),分期与预后 -T分期,分期与预后 -N分期,322 2905 4658 6541 7481 2330 8417,Cancer,88:921-932. 2000,分期与预后密切相关；0、IA、IB相对较好； -IV期预后差,分期与生存(c),Frank C et al, The new lung cancer staging syst
16、em, Chest, 2009,136:260-271,化疗方案的制定,肿瘤对宿主的免疫源性影响,宿主对肿瘤的免疫应答,药物对肿瘤的作用,肿瘤对药物的应答,药物对宿主的毒性反应,宿主对药物的吸收、代谢及排泄,1.化疗目的及预估治疗结果 2.诊断明确，确定肿瘤分期 3.病人主要矛盾，整体和局部 4.要有肿瘤综合治疗观念,化疗实施原则,依据目的 治愈性化疗 姑息性化疗 依据时间 术前化疗（新辅助化疗，诱导化疗） 术后化疗（辅助化疗） 同步放化疗（术前、术后、根治性） 依据方式 静脉化疗 介入化疗 胸腹腔灌注化疗,原则：尽量使患者从化疗获益,5.5化疗种类,姑息性治疗,治愈性疗效,肿瘤化疗的作用,术
17、前化疗 缩小病灶 有利于手术切除 早期控制疾病扩散 提示术后化疗的敏感性和针对性 术后化疗 消灭可能存在的微小病灶 提高手术的治愈率 延长无病生存时间 姑息化疗 延缓疾病的进展 提高病人的生活质量,化疗种类,乳腺癌的新辅助化疗：保乳 结肠癌肝转移的新辅助化疗：增加切除率 直肠癌：提高保肛率 局部晚期胃癌 胰腺癌、膀胱癌及肺癌,新辅助化疗适用肿瘤,6.化疗面临的挑战,耐药 毒性 增殖周期有关 个体差异大 第二肿瘤及生育问题 经济,(1)肿瘤耐药,肿瘤患者的耐药是动态演变的过程,Cancer Discov. 2014 Jun;4(6):662-73 N Engl J Med. 2016 Jan 7
18、;374(1):54-61,EML4ALK genotype,WT,S1206Y,G1202R,After 3 months of ceritinib,After 15 months of ceritinib,After 34 months of crizotinib,After 2 months of crizotinib,Baseline,骨髓抑制 消化道反应,第二癌 不育 生长发育障碍或迟缓,肝脏毒性 肾脏毒性 心脏毒性 神经毒性 皮肤毛发 疲乏,(2).化疗药物不良反应及处理,骨髓抑制,WBC,NEUT,皮疹,消化道反应-恶心呕吐,定义：伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐 化疗相关恶心呕
19、吐 放疗相关恶心呕吐 阿片类止痛药相关恶心呕吐,化疗药物的致吐性分级,四个致吐风险组,化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢： 中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与急性、迟发性恶心呕吐均相关。 外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。,.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as reveale
20、d by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074-1080. .Tavorath R,et al.Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis. Drugs. 1996;52(5):639-648. .Diemunsch P,et al.Potential of substance P antagonists as antiemetics. Drugs. 2000;60(3):533-546.,呕吐的病理生理机制,预期性呕吐 Anti
21、cipatory,急性呕吐 Acute,迟发性呕吐 Delayed,化疗,24 hours,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV的临床类型,爆发性呕吐：预防处理好转后再次发生的 严重恶心呕吐 难治性呕吐：CINV预防和解救措施失败,5-HT 急性CINV、RINV P物质 急性、延迟性CINV 炎症因子 延迟性CINV 多巴胺 急性CINV、阿片类,呕吐的病理生理机制,目前常用止吐药物,5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼 多巴胺受体阻滞剂 胃复安、多潘立酮 酚噻嗪类 异丙嗪、氯丙嗪 NK-1受体拮抗剂 阿瑞吡坦、福沙吡坦 H2抑制剂及质子
22、泵抑制剂 地塞米松,毒性-恶心呕吐治疗原则,预防是关键 肿瘤相关治疗前充分评估呕吐风险 制定个体化防治方案 考虑止吐药物的不良反应,化疗引起肝损伤大致可分为两类：非酒精性脂肪肝及肝窦损伤。,30-47%患者使用5-Fu后出现肝脏脂肪变性严重时进展为脂肪性肝炎（病理诊断）,使用irinotecan时 BMI25 kg/m2，25%出现脂肪性肝炎,非酒精性脂肪肝,肝窦损伤,可导致肝窦扩张及肝窦阻塞综合征，继发再生性结节增生可引起蓝肝综合征,使用奥沙利铂患者中肝窦损伤的发生率在19% 至52%之间,3.化疗相关肝毒性,黑箭头：肝细胞气球样变性 左下箭头：小叶炎性改变 右下箭头：门脉炎性改变,脂肪性肝
23、炎，可见中度脂肪变性（40-50%的肝细胞）,脂肪变性分度： 轻度：少于30%肝细胞脂肪变性 中度：30-60%肝细胞脂肪变性 重度：超过60%肝细胞脂肪变性,脂肪性肝炎,机制：肝窦内皮细胞受损后与红细胞一起阻塞在肝窦内，阻塞静脉血外流，导致肝脏充血及肝窦扩张，并可出现肝窦纤维化及肝窦阻塞综合征。,可见肝窦充血及扩张,化疗相关肝窦损伤,血管毒性,皮肤毒性,皮肤毒性,Hand-foot skin reaction in a patient taking sunitinib, with hyperkeratotic lesions on the palms (A) and soles (B). (
24、Photography courtesy of Richard Johnson, MD.),S. Segaert1, E. Van Cutsem. et al. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors.Annals of Oncology 16: 14251433, 2005,Acneiform eruption. (A) papular lesions on the chest,
25、 (B) V-shaped papulopustular eruption on the back, (C) close up of follicular pustules, (D) confluent pustules on the nose.,皮肤毒性,美国2015年1月提出精准医学计划,7.精准医疗,化疗与常规药物相同的现状,Nicholas J. Schork.Nature, 2015,5300:69-610,DNA测序技术的演化和暴发性增长,100,一代,二代,三代,Sequencing Gets Cheaper and Faster,单人全基因组测序成本（美金）： HGP: $3
26、Billion 2004: $30,000,000 2008: $100,000 2010: $10,000 2011: $4,000 2014: $1,000 ?: $100,测序成本迅速下降，超过了摩尔定律 Cost is Decreasing Exponentially, Beating Moores Law,101,EGFR、ALK、KRAS突变与培美曲塞疗效,N=12,N=21,N=19,N=37,D. Ross Camidge, et al. J Thorac Oncol. 2011,6(4):774-780,二线治疗,三线治疗,Jeong-Ok Lee, et al. J Tho
27、rac Oncol ,2011,6,1474-1480,EGFR、ALK、KRAS突变与培美曲塞疗效,EGFR基因突变与培美曲塞的疗效,培美曲塞/铂类疗效与EGFR突变关系 (n=46) 2009-2012.12,精确诊断与靶向治疗的精准结合,精确诊断 靶向治疗,靶向药物研发爆发性增长,FDA 统计于2012年,106,总 结,肿瘤治疗模式是动态变化的 肿瘤化疗包括姑息性治疗、治愈性治疗；术前、术后、同步放化疗等 肿瘤化疗需要依据：患者特征、肿瘤生物学特点、多学科诊治、注意方案的优化和合理使用以及毒性的管理 化疗耐药和毒性仍是肿瘤治疗面临的巨大挑战 精准治疗是未来趋势 如何预测药物疗效、毒性、开发新的针对性药物是关键,参考文献及思考题,参考资料： Cancer medicine 6th 实用肿瘤内科学 现代肿瘤学 www.nccn.org 思考题 化疗药物的种类及化疗分类？ 化疗药物配伍原则？ 如何实现精准化疗？,Peking University Third Hospital,Thanks For Your Kind Attention！,
