1、干燥综合征 (sjogrens syndrome),北京大学第三医院风湿免疫科 赵金霞,1,提纲,概述 病因及发病机制 病理 临床表现 辅助检查 诊断和鉴别诊断 治疗 预后,2,概述,SS是一种以侵犯泪腺和唾液腺等分泌腺、具有高度淋巴细胞浸润为特征的弥漫性结缔组织病。,自身免疫性上皮炎 自身免疫性外分泌腺病,3,1892 Mikulicz 腮腺泪腺肿大淋巴细胞侵润 Mikulicz 综合征 1933 瑞典眼科医生Henrick Sjgren报告19例干燥性角结膜炎症例，均伴口干症，其中13例伴慢性关节炎，后称Sjgren综合征。 1953 Morgan 和Castleman对18例泪腺和唾液腺
2、肿大的组织病理学表现进行了报道，认为上述两种病理一致。 七十年代发现抗SS-A(RO)抗体与抗SS-B(La)抗体与本病密切相关 1980 Talal 自身免疫外分泌腺病 1995 Moutsopouios 自身免疫性上皮炎,干燥综合征的历史,4,Dr. Henrik Sjogren（1899-1986）,5,定义-Definition,自身免疫性上皮炎 累及外分泌腺为显著特征 全身性自身免疫病 多种自身抗体 2012年ACR主张不分原发继发,6,慢性进展性自身免疫病，主要累及外分泌腺 淋巴细胞侵润并取代上皮细胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病) 相对特异的自身抗体：抗SSA/SSB,7,干
3、燥症 sicca syndrome 干燥性角结膜炎 keratoconjunctivitis sicca 口干症 xerostomia,8,流行病学-epidemiology,女性多见，F:M 9:1 围绝经期为高峰期 2007年法国患病率1.02/104（AECG2002标准） 西方患病率介于0.01%-0.72% （AECG2002标准） 1992年中国患病率哥本哈根标准0.77%,圣地亚哥标准0.29%,Arthritis Care & ResearchVol. 66, No. 3, March 2014, pp 454 463,Curr Oral Health Rep (2016) 3
4、:328 336,9,提纲,概述 病因及发病机制 病理 临床表现 辅助检查 诊断和鉴别诊断 治疗 预后,10,干燥综合征的病因,遗 传,HLA基因 危险因素:DQA1.0501、DQB1.0201、DRB1.0301、DRB1.0801 保护因素:DQA1.0201、DQA1.0301、DQB1.0501、DRB1.0101、DRB1.0701 HLA基因 C8orf13-BLK、TNFSF4、TNPO3、IRF5,免疫,T细胞:Th17、Treg B细胞:记忆B细胞、 BAFF 免疫球蛋白和自身抗体 抗胆碱酯酶3受体抗体 NK细胞功能下降,环境,柯萨奇病毒、EBV、HCV、HIV,HLA基因
5、频率因种族不同而不同,11,中国学者发现NCF1错意突变导致干燥综合征发病风险增加2.35-2.45倍,Nat Genet. 2017 ; 49(3): 433437,12,SS-相关基因,Arthritis Research & Therapy (2017) 19:192,a 为干扰素家族基因或干扰素促进基因，黑色虚线; b 趋化因子，黑色虚线; c 潜在生物标志物，浅绿虚线,13,SS一级亲属患病风险增加,虚线S以及亲属；实线普通人群,ARTHRITIS & RHEUMATOLOGYVol. 67, No. 7, July 2015, pp 19041912,14,发病机制,15,IFN-
6、参与SS模型NOD发病,唾液腺,泪腺,Scandinavian Journal of Immunology 60, 552565,16,B细胞在SS模型发病中必不可少,Ro60抗体滴度,唾液流量,泪液流量,doi: 10.3389/fimmu.2017.01384,17,抗SSA抗体和抗SSB抗体诱导唾液腺细胞凋亡,Ann. N.Y. Acad. Sci. 1108: 418425 (2007).,18,SS唾液腺上皮细胞紧密连接受损,SS 患者,对照 箭头是腺上皮的紧密连接 d桥粒,19,SS抗体抑制唾液腺分泌机制 -抑制氨甲酰胆碱诱发的钙内流,Oral Diseases (2012) 18
7、, 132139,20,SS的M3受体抑制全消化道功能,ARTHRITIS & RHEUMATISMVol. 2011；63（5,）: 14261434,21,提纲,概述 病因及发病机制 病理 临床表现 辅助检查 诊断合和鉴别诊断 治疗 预后,22,外分泌腺体 血管炎 B淋巴细胞增殖,受损组织大量淋巴细胞浸润,病理,23,泪腺,胃肠道,呼吸道,阴道腺体,汗腺,涎腺,胰腺,肾小管,肝内小胆管,外分泌腺炎,又称为自身免疫性外分泌腺病和自身免疫性上皮炎,24,血管炎,紫癜样皮疹 肾小球 神经系统 肺 肌肉 雷诺现象,25,白细胞或淋巴细胞型血管炎、急性坏死性血管炎和闭塞性血管炎等,B淋巴细胞增殖,非
8、霍奇金淋巴瘤 多发性骨髓瘤 反应性淋巴结炎 坏死性淋巴结炎,26,唾液腺病理,27,唾液腺病理,CD3染色,CD20染色,灶性淋巴 细胞浸润,http:/dx.doi.org/10.1155/2017/5696512,50个淋巴细胞/4mm2,28,生发中心,生发中心,CD21组化,International Journal of Rheumatic Diseases 2017; 20: 245251,28.6% pSS 和sSS 患者可见生发中心,29,提纲,概述 病因及发病机制 病理 临床表现 辅助检查 诊断和鉴别诊断 治疗 预后,30,31,32,系统性表现,全身性症状 乏力 突出 发热
9、 低热为主，偶在活动性时 呈高热 抑郁 较其他CTD为多,33,局部表现：口干燥症,有7080病人诉有口干，进干食困难，但不一定都是首发症状。 “猖獗性龋齿”（50%） 唾液腺肿大（40%） 舌干，有皲裂、舌乳头 萎缩，舌痛，使舌面暗 红，光滑。,34,Xerostomia and Glossitis,35,36,37,38,39,40,局部表现：眼干燥症,因泪腺分泌的粘蛋白减少而出现眼干涩、异物感、泪少等症状，严重者哭时无泪。部分病人有眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等 严重者可致角膜溃疡，甚至出穿孔、失明,41,干燥综合征干眼病人的双侧结膜炎,42,43,干燥综合征的关节肌肉受累,70
10、80有关节痛 10发生关节炎,常为非畸形性 关节破坏少见 肌炎见于5的患者，可有肌无力,肌酶升高和肌电图的改变,44,干燥综合征的皮肤黏膜受累,皮肤 干燥(可瘙痒抓痕) 1/4患者有皮疹:荨麻疹样皮疹,结节红斑,高球蛋白血症性紫癜样皮疹 30左右有雷诺征 粘膜:鼻腔和阴道干燥,还可溃疡,SS合并高球蛋白血症性紫癜,多出现在下肢 紫癜成堆出现 活动后出现 休息后消退 既有高球又有紫癜,45,46,SS 高球蛋白血症的皮疹,47,48,干燥综合征消化系统受累,因咽痛、食道干燥、食管运动障碍可出现吞咽困难 慢性萎缩性胃炎:占70%(一般人群10%),低胃酸和无胃酸分泌者分别为36.4和13.6 胰腺
11、炎 部分有顽固性腹泻,吸收不良综合征 便秘,干燥综合征消化系统受累,肝损害:25%,转氨酶增高,甚至黄疸,肝脾肿大较常见 部分患者并发免疫性肝病，以原发性胆汁性肝硬化多见,49,SS的自身免疫性肝炎,界面性 肝炎,汇管区坏死,CD3染色,Pathology International 2005; 55: 7076,50,干燥综合征与PBC,80%PBC合并SS（国外） 50%PBC合并SS（国内） 至少20%的SS合并PBC,51,干燥综合征与PBC,自身抗体谱异常,52,干燥综合征肾脏受累,受累率约50% 肾小球受累少,仅占5% 肾小管损害比肾小球明显,53,干燥综合征的肾小管损害,肾小管酸
12、中毒 周期性低钾性麻痹 肾结石，肾性软骨病，肾钙化 亚临床型 近端肾小管损害 肾性糖尿 氨基酸尿 肾性尿崩 2微球蛋白尿,54,SS肾小管和肾小球受累,小球损害,小管损害 低倍镜,小管损害 高倍镜,Am J Case Rep, 2017; 18: 622-626,55,肾钙化,SS,56,RTA合并肾性软骨病,57,SS合并范可尼综合征肾小管酸中毒,PH7.335 BE -7.8 AG=9.6 CL-116mmol/L AG正常型高氯性代酸 低钾血症,58,SS合并范可尼综合征,Arthritis Research & Therapy (2017) 19:120,59,SS合并肾脏淀粉样变性
13、-SAA蛋白沉积,Intern Med 56: 419-423, 2017,60,61,干燥综合征呼吸系统受累,胸腔积液 间质性肺病 UIP NSIP 机化性肺炎 LIP 肺动脉高压 肺淀粉样变性 弥漫性肺泡出血,SS的肺部表现-机化性肺炎,Am J Case Rep, 2017; 18: 448-453,62,肺动脉高压,63,循环系统损害,心包积液 缩窄性心包炎 心瓣膜受累 心肌受累-心律失常 缺血性心脏病,64,心脏受累特点,多为亚临床型,心脏表现往往不是很突出 淋巴细胞浸润侵犯心脏,是引起心脏损害原因 超声心动图多为无症状心肌受累,65,66,干燥综合征神经系统受累,发生率10，因血管
14、炎所致，应查冷球蛋白血症和补体 中枢受累低，多为暂时性功能障碍，包括脑膜脑炎、MS样表现等,多种多样 周围神经受累较多，主要累及三叉神经及其它感觉纤维 轴索神经病变需要EMG评估 神经性疼痛伴正常电生理结果者做皮肤活检，有助于小纤维神经病变诊断,SS神经系统受累的形式,67,SS的脑膜炎,Intern Med Advance Publication(DOI: 10.2169/internalmedicine.9406-17,68,SS可有脑病变,基底神经节、丘脑 (A-C), 放射冠(D), 和右胼胝体（B）T2-FLA IR高信号 基底神经节(E-G) 和放射冠 (H)弥散加权像高信号,Me
15、dicine (2017) 96:17,69,SS的神经系统损害,International Journal of Rheumatic Diseases 2012; 15: e156e158,脊髓 受累,箭头提示脱髓鞘病变,70,SS合并视神经脊髓炎谱系疾病NMOSD,(NMOSD)更常见于SS，比MS多 NMOSD特征 包括视神经炎急性发作 纵向广泛性脊髓炎（MRI横跨最少3个椎体节段） 水通道蛋白4抗体阳性 之前认为不影响大脑，目前认为绝大多数累及大脑,Medicine (2017) 96:34(e7454,71,72,干燥综合征的其他系统表现,血液系统:贫血20%-40%,白细胞减少20
16、%-30%,血小板减少15%-20% 其他:乏力,低热,肌痛,皮疹等,提纲,概述 病因及发病机制 病理 临床表现 辅助检查 诊断和鉴别诊断 治疗 预后,73,辅助检查,74,75,干燥综合征的实验室检查 -一般检查,血:轻度贫血(21),少数白细胞(或)血小板降低 尿: 各种管型,镜下血尿,蛋白尿,酸化功能下降,pH值持续6.5 ESR:增快(60-70),C-反应蛋白增高(6) 循环免疫复合物升高(80%),补体多不减低 高球蛋白血症,76,干燥综合征的实验室检查 -抗核抗体,阳性率50%80% 以斑点型和颗粒型为主(下图),Hep-2 细胞为底物,动物肝脏为底物,77,抗SSA和SSB,抗
17、SSA和抗SSB抗体阳性率分别为57-80%和38-52.4% 抗SSA:免疫印记法单独抗52KD更多见于SS,单独抗60KD多见于SLE(尤其SCLE) 抗SSB:有较高诊断特异性,48KD、47KD和45KD三条条带,其中48KD有特异性 对流免疫双扩散法最特异,78,干燥综合征的其他自身抗体 -抗-胞衬蛋白抗体,抗原:从干燥综合征小鼠模型唇腺中提取的唾液腺特异性自身抗原,是胞衬蛋白的裂解产物 抗体:对干燥综合征诊断有意义(敏感性52%95%,特异性87%100%),并可能与病情严重程度及预后有关,79,干燥综合征的其他自身抗体 -抗M3受体抗体,可阻断植物神经对残余外分泌腺体的调节作用,
18、并产生腺体外神经功能紊乱症状 对原发性干燥综合征诊断有重要意义, 敏感性为80%-90%,特异性为90%,M3=型毒蕈碱样乙酰胆碱,80,干燥综合征的实验室检查 -类风湿因子,抗人IgG Fc段的抗体 阳性率为50%90% IgM-RF与原发干燥综合征的腮腺肿大和口干相关,ACA+与SSA抗体+的SS临床表现不同,International Journal of Rheumatic Diseases 2015; 18: 776782,81,82,唾液腺功能检查,唾液流率 未刺激:1.5ml/15min为异常,敏感,但不能反映贮备功能 刺激后(含一颗柠檬糖):10分钟后明显降低6.63.7ml/
19、10min(对照21.93.1ml/10min),83,腮腺造影,腮腺破坏与萎缩,呈弥漫点状(1mm点状)或斑块状,造影剂停留时间长,腮腺导管狭窄或扩张,管腔直径2mm,边缘齐,分支渐变细,腺泡轻充盈(淡云雾状影),干燥综合征患者,正常,Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology Volume 109, Issue 1, January 2010, Pages 129-134,84,口腔腺体受累唾液腺功能降低,腮腺放射性核素扫描 碘131或锝99m 放射活性分布异常提示受损,干燥综
20、合征唾液腺超声,0 完全均质；1 轻度不均质；2明显不均质；3全部不均质,BioMed Research International Volume 2016, Article ID 2793898, 6 pages,85,超声诊断SS的准确性接近活检,Int J Clin Exp Med 2015;8(10):19065-19071,86,加入唾液腺US的标准改善SS诊断,ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 1, January 2013, pp 216225,(salivary flow x 1.5) +(Schirmers test x 1.5) + (
21、salivary gland biopsy x 3) +(SSA/SSB x4.5)+ (SGUSx2)积分5 /12.5 灵敏度 85.7% ，特异度94.9%,87,唇腺活检,Laryngoscope, 126:20412046, 2016,88,89,唇腺活检,唇腺活检 下唇粘膜,1个灶性淋巴细胞浸润为异常 50个淋巴细胞/4mm2 聚集为一灶,90,泪腺受累检查,Schirmer试验:正常状态 以5mm35mm滤纸,折弯5mm,放入结膜囊内,5分钟观察泪湿长,10mm为低于正常 较准确,但睑缘未麻,需尽量避免对睑缘刺激,91,泪腺受累检查-泪膜破碎时间,泪膜破裂时间(复测3次,取均值)
22、 指一次完全瞬目到泪膜上出现第一个干燥斑的时间 方法:荧光素点眼,嘱患者延长睁眼时间,用较窄的蓝光裂隙观察角膜前泪膜,出现黑洞或黑斑时,即表示泪膜破裂,计瞬目到出现泪膜破裂的时间 正常人为15-45s,10秒钟为不正常,92,泪腺受累检查,角膜染色 2%荧光素或1%刚果红或1%玫瑰红滴角膜；角膜浅层染色点(点状或丝状)10个为异常,玫瑰红染色,荧光素染色,干燥综合征的病情活动性评估,EULAR SS疾病 活动性 指数,SS疾病 活动性 指数,SS 全身临床 活动性 指数,修订的SS 全身临床 活动性 指数,Arthritis Care & Research Vol. 62, No. 4, Ap
23、ril 2010, pp 551558,93,提纲,概述 病因及发病机制 病理 临床表现 辅助检查 诊断和鉴别诊断 治疗 预后,94,干燥综合征分类标准,欧洲标准(1993年,适于流行病学调查,过宽),哥本哈根标准(19761977年),FOX标准(1986年),美国风湿病学会(ARA)诊断标准(1993年),2002年国际标准(美欧合议),圣地亚哥标准(1986年,较严,研究发病机制及临床治疗),日本分类标准(2000年),董怡标准(1996年),2013年ACR颁布的干燥综合征分类标准,2016年美国风湿病学年会推荐 干燥综合征的诊断,95,96,干燥综合征标准 -2002欧美国际共识组分
24、类标准,1.眼部受累至少存在1项 每天有持续眼干不适3个月 反复眼部沙砾感或沙粒感 每天用人工泪液3次 2.口腔受累至少存在1项 每天觉口干3个月 唾液腺反复或持续肿大 进食时常需饮水助吞咽,3.眼部受累客观依据 Schirmer I 试验阳性(5mm/5min),和/或 角膜染色阳性 4.下唇活检淋巴细胞灶性浸润 5.口腔受累客观依据有1项阳性 非刺激下的唾液流率(1.5ml/15min) 唾液腺核素扫描:唾液腺吸收、浓聚、排出核素功能差 腮腺造影:末端腺体点状或球状 6.抗SSA或SSB抗体阳性(双扩散法),无任何潜在疾病,有下述2条则可诊断: 符合以上4条或4条以上,但必含IV(组织学)
25、和VI(自身抗体) 条目III、IV、V、VI 4条任3条阳性 除外其它:颈头面部放疗史,丙肝感染,艾滋病,淋巴瘤,结节病,移植抗宿主病,用抗乙酰胆碱药,我国特异性98%, 敏感性87%,2002国际分类诊断标准存在的问题,将一些临床诊断价值并不对等的检测指标作为对等指标来对待(如眼部的Schirmer试验和干燥评分等） 一些检查项目有侵入性或价格较贵（如涎管造影和唾液腺闪烁扫描等） 一些检查（如涎管造影）已过时,专家观点来自ACR-SICCA标准的制订者Steven Shiboski教授,97,疑似症状者,如满足以下3项中的两项可诊断: 抗SSA和/或抗SSB阳性,或(RF阳性和ANA1:3
26、20) 下唇活检:局灶淋巴细胞性涎腺炎,4mm间质组织内1个淋巴细胞灶 干燥性角结膜炎,角膜染色积分3（目前未每日用青光眼眼液、过去5年未行角膜术或眼睑美容术）,98,2013年ACR颁布的分类标准,Arthritis Care Res.2012;64:475-487,并除外:淀粉样变、IgG4相关性疾病、颈头面部放疗史、丙肝、艾滋病、淋巴瘤、结节病和移植抗宿主病,诊断敏感性93%, 特异性95%,99,干燥综合征眼部染色得分,加分(仅适于荧光素),总得分,左眼,不同染色方式得分,右眼,丽丝胺绿 (仅结膜),荧光素 (仅角膜),丽丝胺绿 (仅结膜),荧光素 (仅角膜),加分(仅适于荧光素),1
27、个以上丝状物,瞳孔区染色,染色区融合,1个以上丝状物,瞳孔区染色,染色区融合,每只眼3-12分染色总得分评估干燥性角结膜炎的严重度范围,100,荧光素染色干燥性角结膜炎,得1分(仅在下方有1-5个很细小的散在染色点糜烂),荧光素染色干燥性角结膜炎,得3分(下方有6-30个染色点糜烂2分,在瞳孔区有一个糜烂点+1分,总3分),101,荧光素染色干燥性角结膜炎,得5分(有30个染色点糜烂3分,并有融合+1分,瞳孔区也有染色+1分,无细丝）,102,ACR-SICCA的SS分类标准特点,仅包括客观指标,未涉症状描述:如果能证实患者有眼干或涎腺炎客观指标,再加潜在自身免疫异常,即可诊断 新增两种除外疾
28、病(淀粉样变和IgG4相关性疾病),原有基本不变(颈头面部放疗史,丙肝,艾滋病,淋巴瘤,结节病,移植抗宿主病),103,2016年美国风湿病学年会推荐 干燥综合征的诊断,诊断标准: (1)至少有1个口腔或眼部症状(AECG问卷)或ESSDAI评分表中至少有1个区域阳性可疑是SS的; (2)评分4分;(3)除外颈、头面部放疗史、丙型肝炎病毒感染、AIDS、结节病、淀粉样变性、GVHD、IgG4相关疾病,敏感性为95%,特异性为96%,104,ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2017；69（1）：35-45,鉴别诊断,105,IgG4-相关性疾病,Autoimmunity Rev
29、iews 13 (2014) 12031210,106,IgG4相关性疾病病理,胰腺炎细胞浸润 席纹状纤维化,浆细胞和 淋巴细胞浸润,闭塞性静脉炎,IgG4+浆 细胞浸润,107,SS和IgG4-RD的鉴别,Oral Diseases (2017) 23, 152156 doi:10.1 111/odi.1252 6,108,提纲,概述 病因及发病机制 病理 临床表现 辅助检查 诊断和鉴别诊断 治疗 预后,109,干燥综合征的治疗,局部症状的治疗 口干 眼干 全身系统受累的治疗 疲劳 腺体肿大 关节痛、关节炎 肺部受累 肾脏受累 生物制剂在干燥综合征中的应用,肌肉受累 神经系统受累 冷球蛋白血
30、症 淋巴瘤,110,口干的治疗,外用氟化物 (A) 味觉（无糖糖果）和机械刺激（嚼口香糖） (C) 药物制剂：洗必泰漱口、口服凝胶; 电刺激(C) 催涎剂药物：毛果芸香碱、西维美林(A) 患者教育和改善环境；去除药物所致的影响 (A),Deutsches rzteblatt International | Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 35461,111,M3受体激动剂的作用机制,神经末梢释放乙酰胆碱减少,M3受体激动剂,腺体上皮细胞M3受体,唾液分泌减少,唾液分泌增多,刺 激,细胞因子和/或金属蛋白酶,112,眼干的治疗,一线治疗,患者教育 去除环境因素和药物因素
31、所致影响（证据级别 III级）,外用润滑剂 含防腐剂的人工泪液替代品、凝胶、药膏 （证据级别 Ia级）,无效,二线治疗,Seminars in Arthritis and Rheumatism 45(2015)321327,113,眼干的治疗,二线治疗,局部润滑剂 未加用防腐剂的人工泪液替代品、其次为自体血清或脐带血请（证据级别Ia）,短效局部免疫调节剂 糖皮质激素（证据水平IIa） 环孢素（证据水平Ia, UK未经许可）,促泌剂 毛果芸香碱和西维美林(Cevimeline)（证据级别 Ia级）,无效,泪管栓塞、永久性泪管成行术（证据级别 Ia）,B细胞靶向治疗 利妥昔单抗(据级别 Ia) 贝
32、利木单抗(证据水平Ib) Epratuzumab(证据水平Ib),共刺激调节剂(not licensed) 阿贝西普(证据水平Ib),无效-补救性治疗,角膜移植（证据级别IV）,干细胞移植（正积极别IV）,114,白芍总苷治疗口干有效,结论：白芍总苷改善腺体分泌功能，降低炎性细胞因子水平。,115,干燥综合征的治疗,局部症状的治疗 口干 眼干 全身系统受累的治疗 疲劳 腺体肿大 关节痛、关节炎 肺部受累 肾脏受累 生物制剂在干燥综合征中的应用,肌肉受累 神经系统受累 冷球蛋白血症 淋巴瘤,116,疲劳的治疗,基本上，无疗效明确的药物！ 必需6脂肪酸和-亚麻酸 脱氢表雄酮 羟氯喹 生物制剂：TN
33、Fi：英夫利昔单抗、依那西普 Belimumab Rituximab：小规模RCT-有效1 大规模RCT-无效2,1.Dass S, Bowman SJ, Vital EM, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: 15414. 2. Bowman S, Everett C, Bombardieri M, et al. Arthritis Rheumatol 2015; 67: 39557.,117,疲劳的治疗推荐,Arthritis Care & Research Vol. 69, No. 4, pp 517527,118,腺体肿胀的治疗,治疗主要根据临床经验；RCT数
34、据支持少 pSS不合并脓肿：NSAIDS或短期糖皮质激素 生物制剂： 利妥昔单抗：小规模RCT 有效 大规模RCT:无效 贝利木单抗、阿贝西普：小规模研究提示改善 ESSDAI，但需要进一步RCT研究。,119,腺体肿胀的治疗,doi:10.1038/nrrheum.2016.100 Published online 14 Jul 2016,120,关节痛、关节炎的治疗,羟氯喹 NSAIDS、小剂量激素 DMARDS：甲氨喋呤、来氟米特,121,羟氯喹治疗关节炎,纳入50名原发性干燥综合征患者，予以6-7mg/kg羟氯喹，观察至少两年（24-48m） 结论：改善关节痛、肌肉痛（随访平均3年）
35、改善局部症状 改善ESR和IgG水平,122,关节痛、关节炎的治疗,羟氯喹 NSAIDS、小剂量激素 DMARDS：甲氨喋呤、来氟米特,纳入221名原发性干燥综合征患者 关节炎（P0.001）、疲劳（P0.001）、紫癜（P=0.01）、雷诺现象（P=0.003） 结论：HCQ对于干燥综合征腺体外表现治疗有效,123,间质性肺病的治疗,结论：对于干燥综合征相关间质性肺病患者，利妥昔单抗可改善临床症状、气体交换及HRCT评分。,124,干燥综合征肾脏受累的治疗,肾小管间质性肾炎： 长期碳酸氢盐和/或电解质补充 糖皮质激素 吗替麦考酚酯-一项小规模研究 环磷酰胺-因其副作用，不建议用于肾小管间质性
36、肾炎 MPGN： 诱导期：糖皮质激素冲击治疗，后改为口服激素 维持：环磷酰胺、硫唑嘌呤 其他：血浆置换、利妥昔单抗、吗替麦考酚酯,125,干燥综合征肾脏受累的治疗,冷球蛋白血症： 糖皮质激素冲击 血浆置换 利妥昔单抗,126,炎性肌肉骨骼疼痛的治疗推荐,Arthritis Care & Research Vol. 69, No. 4, April 2017, pp 517527 DOI 10.1002/acr.22968,127,神经系统受累,外周神经受累 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病： IVIG 2g/kg 甲强龙500mg或强的松1mg/kg 4-8周 免疫抑制剂：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、
37、环磷酰胺 利妥昔单抗：结论不一 血浆置换：可考虑用于难治性疾病,128,神经系统受累,外周神经受累 感觉性神经节神经病变/感觉性共济失调神经病变： 脊髓背根受累所致 可出现显著的本体感觉障碍，导致合并假性手足徐动症 血浆置换、IVIG、利妥昔单抗、糖皮质激素、环磷酰胺、口服硫唑嘌呤等,129,神经系统受累,外周神经受累 小纤维神经病变： -指以 A 和无髓纤维 C 型纤维受损为特征的一类疾病，可引起感觉和自主神经功能障碍 自主神经病变：体位性低血压、艾迪瞳孔、无汗、心动过速、胃肠功能紊乱 抗胆碱能药物-加重干燥症状 镇痛药、抗抑郁药、加巴喷丁,130,神经系统受累,中枢神经系统受累 脊髓受累：
38、 大剂量糖皮质激素、免疫抑制剂 视神经脊髓炎： 诱导缓解：单用甲强龙或联合免疫抑制剂 维持：MMF或硫唑嘌呤 存在视神经脊髓炎相关抗体（针对髓鞘少突胶质细胞蛋白或水通道蛋白4）的患者要密切随访 其他治疗包括：血浆置换、利妥昔单抗等,131,冷球蛋白血症,主要为II型及III型 糖皮质激素 免疫抑制剂 利妥昔单抗 血浆置换,132,淋巴瘤,最常见为MALT淋巴瘤 淋巴浆细胞样淋巴瘤、弥漫大B淋巴瘤 治疗：根据具体分型及分期,133,干燥综合征的治疗,局部症状的治疗 口干 眼干 全身系统受累的治疗 疲劳 腺体肿大 关节痛、关节炎 肺部受累 肾脏受累 生物制剂在干燥综合征中的应用,肌肉受累 神经系统
39、受累 冷球蛋白血症 淋巴瘤,134,生物制剂在干燥综合征的应用,TNF-拮抗剂:无效 针对B淋巴细胞 利妥昔单抗（Rituximab）:CD20单抗 贝利木单抗（Belimumab）:B淋巴细胞刺激因子抑制剂 选择性T细胞共刺激调节剂:阿贝西普(Abatacept),135,抗TNF治疗原发SS的试验,Ramos-Casals, M. et al. JAMA 2010;304:452-460,两项安慰剂对照试验:英夫利昔和依那西普对干燥、疲劳和关节痛的联合VAS评分无效,136,利妥昔单抗治疗干燥综合征,137,贝利木单抗（Belimumab）,2012年11月ACR会议意大利学者治疗抗 SS
40、A/SSB阳性 pSS 临床研究（BELISS 研究） 第 0、2、4 周给药 10mg/kg,以后每 4 周给药 1 次,观察 24 周 结果:19/30 例（63%）达临床缓解； ESSDAI 评分及 ESSPRI 评分均显著下降, 眼干、疲劳及疼痛等明显改善,抗 SSA/SSB 抗体下降,血IgG、IgA、Kappa 和 Lambda轻链、RF 下降 唾液流量和泪液试验无明显改变,Arthritis Rheum 2012, 64 (Supplement10):S1079-1080,138,贝利木单抗（Belimumab）,Arthritis Res Ther. 2015 Sep 4;17
41、:241.,另外研究:治疗后 pSS 患者唇腺淋巴细胞浸润性灶减少,Before,Before,After,After,139,阿贝西普（选择性T细胞共刺激调节剂）,纳入15名原发性干燥综合征患者 结论：阿贝西普可改善干燥综合征患者ESSDAI、ESSPRI评分,140,阿贝西普（Abatacept）,11 例重症 pSS 患者 免疫组化:唾液腺局部 FOXP3 及T 细胞表达水平下降 局部淋巴细胞浸润灶显著减少,141,Arthritis Care Res (Hoboken). 2013 Nov;65(11):1862-8.,生物制剂在干燥综合征的应用,推荐1：TNF-a抑制剂： 不推荐用于
42、治疗干燥综合征患者的干燥症状。 推荐2：TNF-a抑制剂注意事项：若SS患者合并RA或其他重叠疾病而使用TNFI时需考虑有无以下几点： 淋巴瘤和其他恶性肿瘤 严重感染，包括结核 侵袭性真菌感染 乙肝再激活 肝毒性 心衰 血细胞减少 超敏反应、严重输液反应 脱髓鞘疾病,142,生物制剂在干燥综合征的应用,推荐3：利妥昔单抗治疗干燥性角结膜炎： 对于传统治疗无效的患者，RTX可作为一种选择-证据不充分。 推荐4：利妥昔单抗治疗口干： 对于传统治疗无效，有残余唾液腺的干燥综合征患者，可将RTX作为一种选择证据不充分。 推荐5：利妥昔单抗治疗全身症状： 冷球蛋白血症血管炎 血管炎 严重腮腺肿胀 炎性关
43、节炎 肺部疾病 周围神经病，尤其是单神经炎,143,生物制剂在干燥综合征的应用,推荐6：使用利妥昔单抗治疗注意事项： 输液反应 非霍基金淋巴瘤患者警惕溶瘤综合征 进行性多造性白质脑病 乙肝再激活伴发可能爆发型肝炎 严重皮肤黏膜反应 感染 肠梗阻及肠穿孔 心律失常及心绞痛 妊娠及哺乳期患者，仔细评估利弊 禁止用活疫苗,144,提纲,概述 病因及发病机制 病理 临床表现 辅助检查 诊断和鉴别诊断 治疗 预后,145,预后,无内脏受累预后良好生存时间接近普通人群。 死亡原因主要为纤维性肺泡炎、肺动脉高压、肾功能衰竭、恶性淋巴瘤增生、中枢神经病变。,146,肾脏病变尤其是小球病变缩短生存,ARTHRI
44、TIS & RHEUMATISM Vol. 65, No. 11, November 2013, pp 29452953,147,SS的传统心血管危险因素增加,J Intern Med2015; 278 :185 192,148,SS的心血管危险因素,J Intern Med2015; 278 :185 192,149,SS发生肿瘤风险增加,Journal of Hematology & Oncology (2017) 10:90,1300例 SS随访19月，9.8%发生肿瘤,150,SS肿瘤风险预测因素,Journal of Hematology & Oncology (2017) 10:9
45、0,最常见B细胞淋巴瘤 诊断时病情活动性高是血液肿瘤危险因素 冷球蛋白血症是淋巴瘤的危险因素 贫血是发生非MALT B细胞淋巴瘤和非B细胞血液肿瘤的危险因素 低C3 是MALT 淋巴瘤的危险因素 单克隆免疫球蛋白升高伴低C4是非MALT淋巴瘤的危险因素 SS的实体瘤SIR 1.13 SS的血液肿瘤的SIR是11.02 SS发生MM的SIR 36.17 何杰金淋巴瘤SIR19.4 非何杰金淋巴瘤SIR 6.04 甲状腺癌 5.17 口腔癌4.81 胃癌2.53,151,淋巴瘤是干燥综合征的转归之一,发生率5-10% 黏膜相关淋巴瘤嘴常见 其次是边缘区淋巴瘤 弥漫大B淋巴瘤 常见部位包括唾液腺、胃
46、、肺、淋巴结 预测因素包括外周神经病、肾小球肾炎、淋巴细胞减少、血管炎性皮疹或紫癜样皮疹、 c4水平低、冷球蛋白血症、唾液腺活检中出现生发中心,152,总 结,SS外分泌腺受累为主的多系统自身免疫病 基因环境因素相互作用导致疾病 多个分类标准说明标准不够完美 鉴别诊断尤其重要 口干眼干对症治疗 脏器受累使用激素和免疫抑制剂 肿瘤尤其是淋巴瘤是SS的重要转归 迫切需要新的有效的治疗方法,153,思考题,干燥综合征的病理特点有哪些？ 干燥综合征有哪些自身抗体？ 引起口干的原因有哪些？ 2016年ACR-EULAR的干燥综合征分类标准有何优缺点？ 有脏器受累的干燥综合征如何治疗？,154,Thanks for your attention!,联系方式 办公室电话 82265699 手机 13810098187 E-mail zhao-jinxia,155,谢谢！,156,
