1、教学ppt1第三章第三章外源化学物在体内的生物转运外源化学物在体内的生物转运和生物转化和生物转化教学ppt2内容概要 第一节 生物膜和生物转运 第二节 吸 收 第三节 分 布 第四节 排 泄 第五节 毒物的代谢转化教学ppt3第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运一、外源化学物的体内动态一、外源化学物的体内动态接触接触接触接触排泄排泄吸收吸收再吸收再吸收代谢代谢吸收吸收分布分布排泄排泄图图3-1 外源化学物在体内的动态过程外源化学物在体内的动态过程教学ppt4Absorption 吸收 Distribution分布 Metabolism代谢 Excretion排泄Toxicokinet
2、ics(毒物动力学毒物动力学)Toxicodynamics(毒物效应动力学毒物效应动力学)Biotransportation(生物转运生物转运)Biotransformation(生物转化生物转化)教学ppt5二、生物膜的结构与功能二、生物膜的结构与功能组成组成脂质脂质糖糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等离子通道等结构结构：液态镶嵌模型：液态镶嵌模型功能功能隔离功能隔离功能生化反应和生命活动的场所生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障内外环境物质交换的屏障教学ppt6教学ppt7教学ppt8三、化学物质通过生物膜的方式三、化学物质通过生物膜
3、的方式生物转运生物转运主动转运主动转运(active transport)被动转运被动转运膜动转运膜动转运(cytosis)简单扩散简单扩散(simple diffusion)脂质扩散脂质扩散易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)滤过滤过(filtration)胞吞胞吞(endocytosis),胞饮胞饮(pinocytosis)胞吐胞吐(exocytosis)教学ppt9 （一）、被动转运（一）、被动转运1 1、简单扩散、简单扩散（Passive transport)Passive transport)：定义：定义：生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧（
4、即顺浓度梯度顺浓度梯度）扩散。l驱动力：浓度梯度l转运物质：多数环境化学物l转运速率（R）：DCCAKR)(21K为扩散系数，A为膜面积，D为膜厚度。教学ppt10影响因素：浓度梯度；脂溶性脂水分配系数，一般来说：系数越大，扩散速率越快；化学物质的解离度和体液pH：解离型化合物往往脂溶性较小，难以通过细胞膜扩散。弱的有机酸在酸性环境中更易扩散，弱的有机碱在碱性环境中易扩散。教学ppt11血液口腔胃十二指肠空肠回肠7.3-7.56.2-7.21.0-3.04.8-8.26.3-7.37.6结肠直肠脑液尿液汗水母乳7.8-8.07.87.3-7.44.8-7.54.0-6.86.6-7.0人体体液
5、pH:教学ppt122 2、滤过、滤过(Filtration)定义定义：环境化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。l驱动力：流体静压或渗透压；l转运物质：分子直径膜孔的化学物教学ppt13l影响因素：膜孔大小:一般0.4nm；M100-200的化合物可通过0.4nm孔。肾小球滤过肾小球毛细血管内皮细胞微孔直径达到45nm,可以允许分子量5000的分子迅速通过。教学ppt14（二）特殊转运（二）特殊转运 对于某些非脂溶性的、分子量较大的、不能通过被动转运方式转运的环境化学物质。主动转运易化扩散膜动转运特殊转运教学ppt151 1、主动转运、主动转运(active transport)定义：定义：
6、化学物伴随能量的消耗能量的消耗,利用载体载体转运以透过生物膜的过程l 驱动力：驱动力：代谢能量l 特点：特点：需要有载体；化学物质可逆浓度梯度转运；载体具有一定选择性；载体有一定容量；相似结构底物可发生竞争性抑制教学ppt162 2、易化扩散、易化扩散(Facilitated diffusion)(Facilitated diffusion)定义：定义：非脂溶性化学物，利用载体利用载体由高由高浓度处向低向低浓度处移动的过程，称为易化扩散，又称帮助扩散或载体扩散。特点：特点：需要载体；不消耗代谢能量。具有一定的主动性和选择性，但因只能从高浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。教学ppt173
7、3、膜动转运、膜动转运Cytosis 一些固体颗粒或液滴与细胞膜上的蛋白质具有特殊亲和力，可改变细胞膜表面张力，引起外包或内凹，将外源物包围进入细胞。入胞作用入胞作用：胞饮胞饮(pinocytosis)胞吞胞吞(endocytosis)-吞噬：摄入的是固体物质。胞饮：Pinocytosis 摄入的是液体物质出胞作用出胞作用：胞吐胞吐(exocytosis)教学ppt18第二节第二节 吸吸 收收 定义：环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而进入血液的过程称为吸收。消化道皮肤呼吸道环境化学物注射毒理学试验教学ppt19（一）经胃肠道吸收(Digestive tract)消化道:口腔食道胃肠道，主要
8、吸收途径。胃肠道吸收面积比较：组织口腔胃小肠大肠直肠面积（M2)0.020.1-0.21000.5-10.04-0.07教学ppt201、消化道吸收特点：l通过口腔粘膜吸收极少；l胃内弱有机酸类物质易吸收；l小肠：主要吸收部位扩散吸收为主。吸收面积大，吸收有机碱类物质多。滤过吸收M10m，大部分沉积在上呼吸道；5-10 m，大部分阻留在气管和支气管；1-5 m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡；300，不易通过；连接角质层:阻止非脂溶性物质；基膜：仅能阻止某些物质透过。不同部位皮肤对毒物的通透性不同：不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊阴囊腹部腹部额部额部手掌手掌足底足底3、吸收途径：表皮；毛囊
9、、汗腺及皮脂腺 表皮吸收主要方式：简单扩散。教学ppt274、影响皮肤吸收的因素：z 角质层厚度；z 化学物分子大小、脂/水分配系数1易吸收；z 高温促进皮肤血液和间质液流动；z 角质层损伤z 动物种类教学ppt28（三）其他吸收途径 胎盘吸收：胎盘屏障 简单扩散（大部分外源化学物、药物）、主动转运（营养物质）、胞吞作用（病毒、病原菌及免疫抗体）腹腔、皮下、肌肉和静脉注射教学ppt29 一一、分布分布(distribution)指外源化学物吸收进入血指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。过程。不同的外源化学物在体内各器官
10、组织的不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不分布不均匀均匀。第三节第三节 分布与贮存分布与贮存教学ppt30 影响分布的因素影响分布的因素(1)血流量(2)外源物与器官的亲和力浓缩、蓄积器官靶器官或储存库。(3)血脑屏障(blood-brain barrier)对毒物进入中枢神经系统（CNS)起保护作用。(4)胎盘屏障(Placental barrier):胎盘：营养物质主动转运；外源化学物 扩散教学ppt31 二、化学物的二、化学物的贮存贮存：进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或机体内各组织成分结合。对蓄积器官产生危害的靶组织靶组织或靶器官靶器官；对蓄积部位不显示毒害的贮存库贮存库。主要
11、贮存库：主要贮存库：1、血浆蛋白 与血浆蛋白的亲和力高的外源物可取代亲和力低的化合物。教学ppt322、肝和肾：存在特殊的结合蛋白，对污染物亲和力高于血浆蛋白。3、脂肪组织：脂溶性污染物可蓄积于脂肪组织中。4、骨骼组织：骨中某些成分对环境化学物有特殊亲和力。F-、Pb、Sr等与骨基质结合 体内贮存的毒理学意义：体内贮存的毒理学意义：急性中毒的解毒机制；毒物的二次供给源。教学ppt33血液血液肝肝脑脑肌肉肌肉骨骨肾肾脂肪脂肪狄氏剂狄氏剂126.33.32-158Pb11.71.1-776.6-Hg(NO3)2128506.737-3960-Hg(CH3)+11.50.80.7-1.7-Hg(C6
12、H5)136004.783-2400-一些化学物在体内的相对累积教学ppt34 排泄排泄（excretion）是外源化学物及其）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。运的最后一个环节。经肾随尿液排出、经肝脏排出、经呼吸经肾随尿液排出、经肝脏排出、经呼吸道排出、其他道排出、其他 第四节第四节 排排 泄泄教学ppt35主要途径：主要途径：（一）经肾随尿液排出（一）经肾随尿液排出 外源物及其代谢产物的最主要的排泄途径。.肾小球被动滤过（renal filtration)；肾小管的主动分泌(tubular secretion)；肾小管
13、再吸收(reabsorption)教学ppt36（二）经肝脏排出（二）经肝脏排出 毒物肝实质细胞胆汁肠道粪便排出或进入肝肠循环1、肝细胞胆汁：主要为主动转运2、胆汁小肠：a、肝肠循环（enterohepatic cycle)：脂溶性毒物被重吸收，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌，形成循环。延长毒物在体内的停留时间,毒性增加教学ppt37b、直接排出体外 高度极性的化合物，随粪便排出。（三）经呼吸道排出（三）经呼吸道排出 一些气体和挥发性物质：主要通过简单扩散由肺排出。非可溶性颗粒物：肺泡细支气管支气管咽部随痰咳出或进入消化道。（四）其它途径排出（四）其它途径排出 乳汁：有机碱、亲脂性有毒物 唾液
14、、汗液、头发、指甲、月经等教学ppt38&一、生物转化和毒物代谢酶一、生物转化和毒物代谢酶&二、二、相反应相反应&三、三、相反应相反应&四、影响生物转化的因素四、影响生物转化的因素教学ppt39一、生物转化和毒物代谢酶：一、生物转化和毒物代谢酶：生物转化（生物转化（biotransformationbiotransformation）：）：外源化学物在机体内外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。经多种酶催化的代谢转化。相反应和相反应和相反应相反应代谢产物代谢产物(metabolites)(metabolites)：生物转化的产物。：生物转化的产物。主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾
15、脏、主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。生物转化的意义：生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低水溶性增加、毒性降低代谢解毒代谢解毒(metabolic detoxication)(metabolic detoxication)：经生物转化大部分：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。此为解毒反应。代谢活化代谢活化(metabolic activation)(metabolic activation)：经生物转化其
16、毒性被：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。还原剂。教学ppt40二、二、相反应：相反应：相反应相反应(phase biotransformation)(phase biotransformation)指经过指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如露或产生极性基团，如-OH-OH、-NH-NH2 2、-SH-SH、-COOH-COOH等，水溶性增高并成为适合于等，水溶性增高并成为适合于相相反应的底物。反应的底物。教学ppt41生物转化氧化还原水解结合第一相
17、反应第二相反应 外源化学物排出体外生物转化的反应类型生物转化的反应类型引入极性基团，增加分子极性与内源亲水物质结合，增加亲水性教学ppt42I相反应的类型相反应的类型氧化作用氧化作用还原作用还原作用水解作用水解作用硝基和偶氮还原硝基和偶氮还原羰基还原羰基还原含硫基团还原含硫基团还原醌还原醌还原脱卤还原脱卤还原酯酶酯酶酰胺酶酰胺酶环氧化物水化酶环氧化物水化酶教学ppt43（一）氧化：最重要的1相反应醛脱氢酶醇脱氢酶胺氧化酶氧化反应微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶脂肪族羟化芳香族羟化环氧化反应S-氧化反应O-脱烷基反应S-脱烷基反应N-羟化反应金属脱烷基反应氧化脱卤反应N-脱烷基反应脱硫
18、反应教学ppt44（一）氧化反应（一）氧化反应1、MFOS催化的氧化反应lMFOS(microsomal mixed function oxidase system)：微粒体混合功能氧化酶 l主要存在于肝细胞内质网中；l特异性低：可催化几乎所有环境化学物的氧化反应；MFOS MFOS 教学ppt45MFOS酶的结构示意图教学ppt46(1)组成：由多种酶构成的多酶系统。l Cyt P450（P448)-微粒体细胞色素P-450混合功能加氧酶l NADPH（辅酶II）-还原型辅酶II细胞色素P-450还原酶l Cyt b-5微粒体细胞色素b5依赖性单加氧酶l NADH（辅酶I）-还原型辅酶II细
19、胞色素b5还原酶l 环氧化物水化酶；l 黄素蛋白单加氧酶（FAD)教学ppt47(2)反应 RH+NADPH+H+O2 ROH+H2O+NADP+底物 还原型辅酶 氧化产物MFOS教学ppt48A、脂肪族羟化 RCH3 RCH2OHOPOONCH3CH3NCH3CH3PNCH3CH3NCH3CH3OoPOONCH3CH3NCH3CH3PNCH2OHCH3NCH3CH3O八甲磷N-羟甲基八甲磷毒性增加10倍教学ppt49芳香族羟化OC6H5R RC6H4OHOC6H5R RC6H4OHO HO 苯苯 酚O HO 苯苯 酚教学ppt50B、环氧化反应 脂肪族烯烃：芳香环氧化反应CCClHHHOCH
20、HOCClH氯 乙 烯环 氧 氯 乙 烯OHOHHOH教学ppt51C、S-氧化反应硫醚类化合物，S原子被氧化，形成亚砜、砜 R-S-R硫醚 R-SO-R亚砜 R-SO2-R砜(使毒性增强5-10倍)N-羟化反应 氨基上的一个H与氧结合不致癌NH2OHNH2NHOH 致癌教学ppt52D、脱烷基反应 与N-、O-、S-相结合的烷基 是药物、杀虫剂和N-烷基外源化学物的共同反应。NNCH3NNH烟碱去甲基烟碱NNOCH3CH3NNOCH3HNNCH3OHO-CH2CH3+H2O+N2R-O-CH3R-O-CH2OH ROH+HCHOR-S-CH3R-S-CH2OH RSH+HCHORNH-R-R
21、胺RNH2 +R-CO R酮O教学ppt53 E、氧化基团转移 脱氨基反应伯胺类化合物，在邻近N原子的C原子上发生氧化：R-CH3-NH2R-CHO+NH3 氧化脱硫反应 氧化脱卤反应卤代烃氧化成卤代醇，不稳定，脱去卤素R-CH2X R-CHOH RCHO+HX DDT DDE DDA教学ppt54 F、酯裂解烷基金属脱烷基反应Pb(C2H5)4 Pb(C2H5)3 Pb(C2H5)2教学ppt552、非、非MFOS催化的氧化反应催化的氧化反应主要催化有醇、醛、酮功能基团的外源化学物(1)醇脱氢酶：存在于胞液中：RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+(2)醛脱氢酶：存在于肝细
22、胞线粒体和胞液中：RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+(3)胺氧化酶：主要存在于线粒体单胺氧化酶（monoamine oxidase):RCH2NH2+ORCHO+NH3+H2O二胺氧化酶：催化二胺类氧化形成醛。教学ppt56亲电子剂的形成苯并苯并(a)芘芘benzo(a)pyrene，BaP 7,8-环氧苯并环氧苯并(a)芘芘 7,8-二羟二羟-BaP 7,8-二羟基二羟基-9,10-环氧环氧BaP P-450环氧化物水解环氧化物水解酶酶(终致癌物终致癌物)教学ppt57（二）还原反应（二）还原反应还原反应发生条件：还原反应发生条件：存在局部性还原环境 某些酶可在有氧条件下
23、催化还原反应 氧化还原反应中的可逆反应 还原酶：肝、肾和肺的微粒体和胞液以及肠道中。教学ppt58还原反应脱卤反应含氮基团还原反应羰基还原反应含硫基团还原反应无机化合物还原教学ppt591含氮基团还原反应（1）硝基还原反应NO2NONHOHNH2硝基苯 亚硝基苯 苯羟胺 苯胺教学ppt60（2）偶氮还原反应 R-N=N-R R-NH2+RNH2 脂溶性偶氮化合物：易被肠道吸收，主要在肝微粒体和肠道中还原；非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在肠道中被肠道菌丛还原。（3）N-氧化物还原：烟碱、吗啡等。教学ppt61 醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。RCHORCH2OH醛 伯醇R C O R R
24、C H O H R 酮 仲醇C H3C H2O HC H3C H O乙醇 乙醛 醇脱氢酶2.羰基还原反应：醇脱氢酶和羰基还原酶教学ppt623含硫基团还原反应 二硫化物、亚砜化合物等可在体内被还原。C2H5OC2H5OPSSCH2SOClC2H5OC2H5OPSSCH2SCl三硫磷亚砜 三硫磷杀虫剂教学ppt634脱卤反应 与碳原子结合的卤素被氢原子取代。例1：在NADPH-Cyt P450催化下：CCl4+NADPH CCl3+HCl CCl3 破坏肝细胞膜脂质结构例2：F3CH-CH2Br F3CH-CH2 F3CH-CH3破坏肝细胞膜结构。5无机化合物还原 AsO42-AsO32-+H2
25、O教学ppt64 （三）水解反应（三）水解反应 在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。水解酶：酯酶及酯胺酶等分布在血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织中。水解反应酯类水解反应酰胺类水解反应脂肪族水解脱卤反应环氧化物的水化反应教学ppt651、酯类水解反应 RCOOR+H2ORCOOH+ROH 许多有机磷杀虫剂及普鲁卡因在体内的主要代谢方式。2、酰胺类水解反应：酰胺：羧酸中的-OH被-NH2所取代。酰胺通式：R-CO-NH2或R-CO-NH-R。R-CO-NH-R+H2O R-COOH+RNH2有机磷杀虫剂解毒氟乙酰胺（灭鼠药）水解成毒性更大的氟乙酸 教学ppt663、脂肪
26、族水解脱卤反应：例如：DDT水解脱卤 DDE(毒性降低、可继续转化为易排泄物)人体吸收的DDT，60%可经此途径转化。4、环氧化物的水化反应 水化反应(水合反应)：含双键或三键化合物在酶催化下与水分子结合。H2C=CH2 +H2O CH3CH2OH 芳烃类和脂肪族烃类化合物 环氧化物 二氢二醇化合物DDT-脱氯化氢酶O水化反应酶教学ppt67三、三、相反应：相反应：相反应相反应(phase biotransformation)(phase biotransformation)指具有一定指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团结合基团)进进行化学结合行化学
27、结合形成结合物结合物的反应的反应(conjugation)(conjugation)。教学ppt68结合反应葡萄糖醛酸结合甲基结合氨基酸结合乙酰结合谷胱甘肽结合与硫酸结合 根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：教学ppt69发生结合反应的功能基团的类型结合反应结合酶结合酶功能基团葡萄糖醛酸UDP-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶-OH,-COOH,-NH2,-SH,-CH硫酸磺酸转移酶磺酸转移酶Aromatic-OH,aromatic-NH2,alcohols谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶转移酶E poxides、organic、halides乙酰基乙酰基转移酶乙酰
28、基转移酶-NH2,-SO2NH2、hydrazine氨基酸酰基转移酶酰基转移酶Aromatic-NH2,-COOH甲基甲基转移酶甲基转移酶Aromatic-OH,-NH2,-NH,-SH教学ppt70U D P G 焦磷酸化G-1-P+UTPUDP-GUDP-G脱氢酶COOHOOUDP(UDP-GA,葡萄糖醛酸)NAD+NADH+H+(一)葡萄糖醛酸结合反应（Glucuronic conjugation)-OH,-COOH,-NH2,-SH,-CH化学毒物在葡萄糖醛酸基转移酶催化下，将葡萄糖醛酸基结合到外源化学物的-OH、-COOH等极性基团上。形成高度水溶性的葡萄糖醛酸基结合物，易于从尿和胆
29、汁排泄。O(UDP-GA,葡萄糖醛酸)OOOUDPOOUDPOOCOOHUDPOO(UDP-GA,葡萄糖醛酸)COOHUDPOO(UDP-GA,葡萄糖醛酸)COOHUDPOO(UDP-GA,葡萄糖醛酸)COOHUDPOOUDP-G脱氢酶(UDP-GA,葡萄糖醛酸)COOHUDPOOU D P G 焦磷酸化UDP-G脱氢酶(UDP-GA,葡萄糖醛酸)COOHUDPOOUDP-GU D P G 焦磷酸化UDP-G脱氢酶(UDP-GA,葡萄糖醛酸)COOHUDPOOUDP-GG-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化UDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化UDP-GUDP-G脱氢酶
30、G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化NAD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化NAD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化NAD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化COOHNAD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化COOHNAD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化COOHN
31、AD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化COOHNAD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化COOHNAD+NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化UDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+U
32、TPU D P G 焦磷酸化NADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化COOHNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化COOHNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化COOHNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化COOHNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化UDPCOOHNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化(UDP-GA,葡萄糖醛酸)COO
33、HNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化(UDP-GA,葡萄糖醛酸)OUDPCOOHNADH+H+UDP-GUDP-G脱氢酶G-1-P+UTPU D P G 焦磷酸化(UDP-GA,葡萄糖醛酸)教学ppt71 形成O-葡萄糖醛酸化物OHO C6H9O6形成N-葡萄糖醛酸化物NH2NH C6H9O6形成S-葡萄糖醛酸化物SHSC6H9O6教学ppt72（二）硫酸结合反应(Sulfate Conjugation)主要在肝、肾、胃和肠中进行。-OH,-COOH,-NH2 硫酸首先需要被激活硫酸首先需要被激活:SO42-+ATP APS+PPi(ATP硫酸化
34、酶)APS+ATP PAPS+PAP（ATP激酶）PAPS：3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸ATP：三磷酸腺苷教学ppt73OHSSO3H+PAPSSulfotransferase+PAPNH2NH SO3H+PAPSSulfotransferase+PAP通常，硫酸结合后，亲水性大大加强,毒性降低。再在磺基转移酶的催化下与醇类、酚类或胺类再在磺基转移酶的催化下与醇类、酚类或胺类结合为硫酸酯。结合为硫酸酯。苯胺 N-苯基氨基磺酸酯教学ppt74（三）谷胱甘肽结合(Glutathione conjugation)在谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶转移酶的催化下进行。是体内重要解毒机制。酶：存在于肝、肾细胞的
35、微粒体中。可与卤代芳香烃、卤代硝基苯、环氧化物等结合谷胱甘肽 G-SH 的结构：HS-CH2-CH-COOHNH-C-CH3O教学ppt75BrBrO+GSHBrGSHOH环氧化物的解毒：ClNO2ClGSHNO2GSCl！体内大量亲电子化合物的出现，将使GSH耗竭，出现严重损害环氧溴化苯：强肝脏毒物教学ppt76（四）与氨基酸结合带COOH外源化合物与氨基酸肽式结合，以甘氨酸为主C6H5COOH+NH2CH2COOHC6H5CONHCH2COOH+H2O 苯甲酸甘氨酸 马尿酸 CH2-CH-CO O HSHNH2HCN+SHNH2 CH2-CH-CO O HNH2SCNSN HN HCOOH
36、氢氰酸半胱氨酸亚氨噻唑烷-4-羧酸教学ppt77（五）与乙酰基结合（五）与乙酰基结合可与伯胺、巯基芳香胺类、酰肼类和磺胺类化合物等结合可掩盖氨基，但水溶性降低。CH3CO-SCoA+NH2NHCOCH3+CoASH教学ppt78（六）与甲基结合（六）与甲基结合 由甲基转移酶催化，由S-腺苷氮氨酸提供甲基 可甲基化的化合物：多酚类、硫醇类、胺类、氮杂环化合物、重金属等 体内生物胺失活的主要方式，但产物水溶性常降低。甲基嵌入位置：-O,-N,-SCOOHOHOHOHCOOHOHOCH3OHO-甲基转移酶SHS CH3S-甲基转移酶NN+CH3N-甲基转移酶教学ppt79四、影响生物转化的因素：四、
37、影响生物转化的因素：代谢是化学物毒作用的决定因素。很多因代谢是化学物毒作用的决定因素。很多因素可影响外源化学物生物转化，包括机体的遗素可影响外源化学物生物转化，包括机体的遗传生理因素和环境因素两大类。传生理因素和环境因素两大类。教学ppt80 遗传生理因素有动物的物种、性别、年龄等，常体遗传生理因素有动物的物种、性别、年龄等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以
38、及催化过程来干扰外源化学物的生物转化，如程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化，如代谢酶的诱导和抑制。代谢酶的诱导和抑制。另外，其他影响因素还有营养状态、疾病等。另外，其他影响因素还有营养状态、疾病等。教学ppt81（一）外源化学物代谢酶的诱导（一）外源化学物代谢酶的诱导 诱导诱导(induction)指有些外源化学物可使某指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为诱导诱导剂剂(inducer)。教学ppt821）诱导剂的分类巴比妥类，如苯巴比妥(PB)诱导2B
39、1/2、2C、3A1/2；多环芳烃类，如3-甲基胆蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二恶烷，二恶英)等，诱导1A1/2；醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导2E1；甾类，如孕烯醇酮16-腈、地塞米松，诱导3A1/2；氯贝特(安妥明)类过氧化物酶体诱导剂，诱导4A1/2。此外,多氯联苯(PCB)兼有PB和3MC样诱导作用。教学ppt832）诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的）诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的影响影响：诱导酶活性增高，诱导酶活性增高，可能改变酶促反应的立体化可能改变酶促反应的立体化学特异性。学特异性。加快生物转化的速度加快生物转化的速度 教学ppt84改变化学毒物的生物学作用改变
40、化学毒物的生物学作用 (1)如果化学物仅经一个途径代谢，诱导可增加其如果化学物仅经一个途径代谢，诱导可增加其代谢速率。如该化学物经此途径代谢解毒，诱导代谢速率。如该化学物经此途径代谢解毒，诱导可降低毒性。可降低毒性。(2)如果化学物经几个途径代谢，而仅有一个途径如果化学物经几个途径代谢，而仅有一个途径被诱导，诱导可改变这些代谢途径间的平衡，增被诱导，诱导可改变这些代谢途径间的平衡，增强或降低毒性。强或降低毒性。(3)如被诱导的同工酶不涉及某化学物的代谢，则如被诱导的同工酶不涉及某化学物的代谢，则诱导不影响该化学物的代谢诱导不影响该化学物的代谢。教学ppt85（二）外源化学物代谢酶的抑制（二）外
41、源化学物代谢酶的抑制 抑制抑制（inhibition）指有些外源化学物可使某）指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量减少，些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量减少，伴有活力减弱。能引起酶抑制的物质称为伴有活力减弱。能引起酶抑制的物质称为抑制抑制剂剂。教学ppt86 抑制作用可以分为几种类型。抑制作用可以分为几种类型。(1)抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。(2)两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制性抑制。(3)直接作用于细胞色素直接作用于细胞色素P-450酶系，影响酶系的正常酶系，影响酶系的正常生理功能，生理功能，减少酶的合成、破坏酶减少酶的合成、破坏酶。(4)影响蛋白质的生物合成影响蛋白质的生物合成 (5)降低生物转化反应中必需的辅助因子和结合物的含降低生物转化反应中必需的辅助因子和结合物的含量。量。马来酸二乙酯可耗尽马来酸二乙酯可耗尽GSH，抑制其他化学物经，抑制其他化学物经GSH结合代谢结合代谢
