1、固体分散体固体分散体Solid dispersions一、固体分散体概述一、固体分散体概述 1.定义 固体分散体(solid dispersions)是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中形成的体系。难溶性药物分子状态胶态微晶或无定形状态水溶性材料难溶性材料肠溶性材料固体分散体一、固体分散体概述一、固体分散体概述 1961年Sekiguch最早提出此概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺噻唑明显加快。1963年Levy等制得分子分散的固体分散体，溶出速率提高，更易吸收。根据Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度的增加而提高。因此，以往
2、多采用机械粉碎或微粉化技术，以加速其溶出。固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水溶性的，可制备高效、速效制剂的新技术。将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，可使药物具有缓释或肠溶特性。一、固体分散体概述一、固体分散体概述 Introduction to solid dispersions固体分散体的特点1.提高难溶药物的溶出速率和溶解度；2.提高药物的吸收和生物利用度；3.降低毒副作用；4.提高稳定性；5.固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。二、载体材料二、载体材料 Carrier materials固体分
3、散体的溶出速率在很大程度上取决于载体材料的特性 载体材料应具有下列条件1.无毒、无致癌性2.不与药物发生化学变化3.不影响主药的化学稳定性4.不影响药物的含量测定或损害疗效5.能使药物得到最佳分散状态达速释或缓释效果二、载体材料二、载体材料 Carrier materials 常用载体材料 水溶性 难溶性 三大类 肠溶性 几种载体材料可联合应用，以达到要求的速释、缓释或肠溶效果。二、载体材料二、载体材料 Carrier materials （一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料高分子聚合物高分子聚合物表面活性剂表面活性剂有机酸有机酸糖类糖类纤维素衍生物纤维素衍生物二、载体材料二、载体材料 C
4、arrier materials 1聚乙二醇类(PEG)水溶性好，亦溶于有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。常用PEG 4000和6000，熔点低(5063)，毒性较小，化学性质稳定，能与多种药物配伍。当药物为油类时，宜用PEG 12000或6000与20000的混合物。采用滴制法成丸时，可加硬脂酸调整其熔点。二、载体材料二、载体材料 Carrier materials 2聚维酮类(PVP)无定形高分子聚合物，熔点较高、对热稳定(150变色)，易溶于水和多种有机溶剂 对许多药物有较强的抑晶作用，但贮存过程中易吸湿而析出药物结晶 PVP类的规格有：PVP k15 平均分子量约1
5、000 PVP k30 平均分子量约4000 PVP k90 平均分子量36000二、载体材料二、载体材料 Carrier materials 3表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基 其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大 在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，较理想的速效 常用表面活性剂1.泊洛沙姆188，poloxamer 188亦即pluronicF682.聚氧乙烯(PEO)3.聚羧乙烯(CP)等二、载体材料二、载体材料 Carrier materials 4有机酸类 该类载体材料的分子量较小 枸橼酸 酒石酸 琥珀酸 胆酸 脱氧胆酸 1.本类不适用于对酸敏感的药物2.易溶于水而不
6、溶于有机溶剂 二、载体材料二、载体材料 Carrier materials 5常用的糖类与醇类 糖类：壳聚糖、右旋糖、半乳糖、蔗糖 醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇特点 水溶性强，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体 毒性小 适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳 二、载体材料二、载体材料 Carrier materials （二）难溶性载体材料1纤维素类 乙基纤维素特点 溶于有机溶剂（含有羟基能与药物形成氢键）有较大的粘性 载药量大 稳定性好 不易老化 如盐酸氧烯洛尔EC固体分散体，释药不受pH值影响二、载体材料二、载体材料 Carrier materials 2聚丙烯酸树
7、脂类含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit E、RL和RS型1.在胃液中可溶胀2.在肠液中不溶、不被吸收3.用于制备缓释性固体分散体4.为调节释放速率，可加入水溶性材料PEG或PVP萘普生Eudragit RL固体分散体 使萘普生缓慢释放符合Higuchi方程 萘普生Eudragit RL固体分散体 可调节释放速率，释放速率常数对数值与RL浓度呈线性关系二、载体材料二、载体材料 Carrier materials 3其他类 （1）类脂材料：胆固醇、-谷甾醇 （2）脂质材料：棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、蓖麻油蜡加表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料改善其释放速率，
8、达缓释效果 （3）水微溶表面活性剂：硬脂酸钠、硬脂酸铝、三乙醇胺、十二烷基硫代琥珀酸钠具有中等缓释效果二、载体材料二、载体材料 Carrier materials （三）肠溶性载体材料1.纤维素类 邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPM-CP 商品HP-50、HP-55)羧甲乙纤维素(CMEC)可制备在肠道释放和吸收的固体分散体 CAP可与PEG联用制成固体分散体，可控制释放速率 二、载体材料二、载体材料 Carrier materials 2.聚丙烯酸树脂类 Eudragit L100 pH6以上的介质中溶解 Eudragit S100 pH7以上的介质中溶解 =国产号
9、及号聚丙烯酸树脂 两者联用可制成较理想的缓释或肠溶固体分散体 三、三、固体分散体的类型固体分散体的类型 主要有3种类型 1.简单低共熔混合物药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。三、三、固体分散体的类型固体分散体的类型 2.固态溶液 药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液 分为 全互溶与部分互溶（1）如水杨酸与PEG 6000可组成部分互溶的固态溶液（2）当PEG6000多时：水杨酸溶解于PEG -固态溶液（3）当水杨酸多时：PEG6000溶解于水杨酸
10、 -固态溶液（4）这两种固态溶液在42以下 形成低共熔混合物 三、三、固体分散体的类型固体分散体的类型 （三）共沉淀物共沉淀物(共蒸发物)是由药物与载体材料以适当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点材料：枸橼酸 蔗糖 PVP例：双炔失碳酯(AD)与PVP以1：8制成共沉淀物，AD分子进入PVP分子的网状骨架中，药物晶体受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。三、三、固体分散体的类型固体分散体的类型 类型可因不同载体材料、比例以及制备工艺而异例 联苯双酯固体分散体经X射线衍射分析联苯双酯与尿素形成简单的低共熔混合物，即联苯双酯以微晶形式分散于载
11、体材料中 联苯双酯与PVP的固体分散体中，联苯双酯的晶体衍射峰已消失形成无定形共沉淀物 类型还与药物同载体材料的工艺等有关 四、四、固体分散体的固体分散体的制备方法制备方法 常用制备方法有6 种：不同药物采用何种技术，主要取决于：（1）药物的性质 （2）载体材料的结构、性质、熔点 （3）溶解性能等。四、四、固体分散体的固体分散体的制备方法制备方法 1熔融法将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视品种而定 灰黄霉素枸橼酸固体分散体需37或更高温度下放置多日才能完全变脆为了缩短药
12、物的加热时间，亦可将载体材料先加热熔融后，再加入已粉碎的药物(6080目筛)四、四、固体分散体的固体分散体的制备方法制备方法 熔融法的关键：由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散的药物而非粗晶材料：PEG类、枸橼酸、糖类 本法简便、适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂材料 熔融物滴入冷凝液中使迅速收缩、凝固成丸，俗称滴丸 常用冷凝液：液状石蜡、植物油、甲基硅油、水 四、四、固体分散体的固体分散体的制备方法制备方法 2溶剂法亦称共沉淀法：将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共
13、沉淀物，经干燥即得常用的有机溶剂：氯仿、无水乙醇、丙酮等常用的材料：PVP类、半乳糖、甘露糖、胆酸优点：避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。四、四、固体分散体的固体分散体的制备方法制备方法 3溶剂熔融法将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。药物溶液所占的量一般不超过10(w/w)，否则难以形成脆而易碎的固体本法适用于液态药物 鱼肝油、维生素A、D、E，但只适用于剂量小于50mg的药物受热时间短，产品稳定，质量好四、四、固体分散体的固体分散体的制备方法制备方法 4溶剂喷雾(冷冻)干燥法将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂
14、即得。溶剂：常用C1C4的低级醇或其混合物。适用于：易分解或氧化、对热不稳定的药物，如酮洛芬、红霉素、双香豆素等。载体材料：PVP类、PEG类、环糊精、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类 四、四、固体分散体的固体分散体的制备方法制备方法 5研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体研磨时间：长短因药物而异载体材料：微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类 五、五、固体分散体的制备应注意的问题固体分散体的制备应注意的问题 （1）适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，
15、如占5一20。液态药物在固体分散体中所占比例一般不超过10，否则难以进一步粉碎。（2）固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。贮存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化的现象称为老化。（3）老化与药物浓度、贮存条件及载体材料性质有关，常采用混合载体材料以弥补单一载体材料的不足，保持良好的贮存条件，如避免较高的温度与湿度等，以保持固体分散体的稳定性。六、固体分散体的速释与缓释原理六、固体分散体的速释与缓释原理 （一）速释原理1药物的高度分散状态药物在分散体中所处状态是影响药物溶出速率的重要因素分子状态胶体状态亚稳定态微晶态无定形态载体材料分散于药物1.阻止药物聚集2.利于溶出六、固体分散体的速释与
16、缓释原理六、固体分散体的速释与缓释原理 （一）速释原理 2载体材料对药物溶出的促进作用 (1)载体材料可提高药物的可润湿性 (2)载体材料保证药物的高度分散性 (3)载体材料对药物有抑晶作用六、固体分散体的速释与缓释原理六、固体分散体的速释与缓释原理 （二）缓释原理药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。六、固体分散体的物相鉴定六、固体分散体的物相鉴定 溶解度及溶出速率 将药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会改变 热分析法 吸热特征峰消失 X射线衍射法 特征晶体特征衍射峰消失，药物是以无定形存在红外光谱法 共沉淀物中吸收峰向高波数位移，强度也大幅度降低 核磁共振谱法 特征峰位移 七、固体分散体与滴丸七、固体分散体与滴丸 滴丸 pills系指固体或液体药物与载体加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，熔融物由于表面张力作用收缩冷凝而成球状的一种固体分散体。优点1.增加药物的溶解度与溶出速度，起速效作用；2.可提高生物利用度，降低剂量减少毒副作用；3.液态药物固体化，也可具有缓释作用；4.对热易敏感的药物不宜制成滴丸。滴丸制备的方法：熔融法、溶剂熔融法
