1、第二十六章第二十六章治疗充血性心力衰竭的药物治疗充血性心力衰竭的药物Drugs Used in Congestive Drugs Used in Congestive Heart FailureHeart Failure制作：肖制作：肖 逸逸目的要求：了解充血性心力衰竭（CHF）基本病理生理及治疗药物分类；CHF的心功、结构、神经内分泌、心肌受体信号转导的变化。掌握强心苷类对心脏的作用、作用机制、临床应用与不良反应；卡托普利治疗CHF的机制、临床应用；利尿药、其他治疗CHF药物的作用机制与主要特点。第一节第一节 概概 述述 慢性心功不全慢性心功不全（CHF）：心室肌收缩心室肌收缩和/或舒张功能
2、障碍舒张功能障碍。（一）（一）CHF血流动力学变化：血流动力学变化：泵泵血功能不全动脉系统供血不足动脉系统供血不足、静脉系静脉系统淤血统淤血 肺循环肺循环和体循环体循环淤血。（二）（二）CHF时心脏功能和结构变化：时心脏功能和结构变化：1功能变化功能变化：（1）收缩性降低、输出量下降收缩性降低、输出量下降。（2）兴奋交感神经，负荷增加；心率负荷增加；心率加快。（3）心腔残血增多残血增多，室壁张力增加室壁张力增加。（4）心肌耗氧量增加心肌耗氧量增加。2结构变化结构变化：（1）心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡。（2）心肌肥厚肥厚。（三）（三）CHF多种调节机制变化多种调节机制变化：1.交感神经系统激活：早
3、期代偿交感神经系统激活：早期代偿。2.RAAS激活：缓慢调节激活：缓慢调节，晚期恶化病情。3.精氨酸加压素增加：精氨酸加压素增加：晚期恶化病情。4.肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（TNF）增多：增多：可加重心损。5.其它内源性调节因素变化：其它内源性调节因素变化：内皮素增多内皮素增多（促心肌肥厚）。血管内皮松弛因子减少血管内皮松弛因子减少。心房利钠因子心房利钠因子（ANP）、PGE2、PGI2、肾上腺髓肾上腺髓质素质素等增加，但不足以与不利不利因素抗衡抗衡。6.心肌细胞心肌细胞受体密度降低、受体密度降低、与G蛋白脱偶联脱偶联；Gs蛋白减少，Gi蛋白增加；腺苷酸环化酶减少。（四）抗（四）抗CHFCHF
4、药物分类：药物分类：1 1.正性肌力药：强心苷正性肌力药：强心苷类、非苷类非苷类。2 2.RAAS.RAAS抑制药：转化酶抑制剂抑制药：转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断药、受体阻断药、醛固酮拮抗药。3 3.利尿药：氢氯噻嗪利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米呋塞米等。4 4.受体阻断药：美托洛尔受体阻断药：美托洛尔等。5 5.其它药物：扩血管药其它药物：扩血管药、钙拮抗剂钙拮抗剂等。强心苷：强心苷：【来源及化学来源及化学】植物洋地黄洋地黄（或夹竹桃科植物），如洋地黄毒苷、地高辛、西地兰，毒K、毒G。苷元苷元和糖糖：苷元苷元是作用基本结构基本结构，糖，糖是辅助成份。辅助成份。结构结构中某些取代基团不同（如羟
5、基数羟基数）可影响药物的体内过程体内过程等，使作用有强弱、快慢、久暂之分；常用地高辛地高辛。【体内过程体内过程】1.1.吸收：吸收：洋地黄毒苷一个羟基，极性洋地黄毒苷一个羟基，极性最低，脂溶性最高，口服吸收率高，长效长效；毒毒K K有多个羟基，极性极性最高，口服利用率最低，需静脉给药，属短效短效；地高辛地高辛有2个羟基，口服生物利用率居中居中。2.2.分布：分布：血浆蛋白结合各异各异；心肌亲和力较高；易通过胎盘；可分布到乳汁。3.3.转化：转化：毒苷主要在肝代谢；药酶诱导剂药酶诱导剂可促进代谢；地高辛地高辛代谢少；毒毒K K代谢最少。4.排泄：毒苷排泄：毒苷主要以代谢物经肾排出、有肝肝肠循环；
6、地高辛肠循环；地高辛主要经肾小球滤过和肾小管分泌；毒毒K原形经肾排出。【药理作用药理作用】1.1.对心脏的作用：对心脏的作用：（1 1）正性肌力）正性肌力（positive inotropic action）：使收缩敏捷；使收缩敏捷；降低心肌耗氧量；降低心肌耗氧量；增加心脏输出量；输出量；是对心肌细胞的直接作用。直接作用。（2 2）减慢心率）减慢心率（negative chronotropic action）取消代偿性心率加快取消代偿性心率加快。纠正心衰纠正心衰：脉搏波反射性兴奋迷走。影响窦房结影响窦房结：增敏增敏窦房结对迷走神经的反应、增强迷走神经作用而间接间接抑制窦房结。心率减慢心率减慢可
7、减少耗氧、延长舒张期而促进心肌血液供应，利于解除CHF症状。（3 3）对传导组织和心肌电生理特性）对传导组织和心肌电生理特性影响：小剂量小剂量引起迷走兴奋，加速K K+外流外流，增加最大舒张电位，降低窦房结、房室结自律性降低窦房结、房室结自律性，抑抑制房室传导制房室传导；对心房肌心房肌，增加最大舒张电位可加快传导、缩短ERP。负性传导负性传导和对心房肌的影响对心房肌的影响是治疗室上性心动过速、房颤房颤和房扑房扑的基础。中毒量严重阻滞房室传导：抑制中毒量严重阻滞房室传导：抑制NaNa+、K K+-ATP-ATP酶酶，使细胞失钾，降低最大舒张电位而提高浦浦氏纤维自律性氏纤维自律性。最大舒张电位减小
8、可缩短缩短ERPERP，除极可发生在较小的膜电位水平，是强心苷中毒中毒引起室性室性心动过速的机制。2.2.对神经对神经-内分泌的作用：内分泌的作用：改善改善CHFCHF神经内分泌异常异常：直接直接抑制交感活性、反射性反射性降低交感活性。增强增强迷走神经活性：兴奋迷走中枢兴奋迷走中枢、敏化敏化窦弓感受器及心内压力感受器、增强心肌心肌对迷走迷走神经敏感性神经敏感性等；取消RAA代偿性激活。中毒量中毒量兴奋CTZ而恶心、呕吐；增强交感活性；兴奋副交感中枢而减慢心率和抑制房室传导等，可致各种心律失常心律失常。3.利尿作用利尿作用：强心可增加肾血流和肾小球滤过功能，对CHF病人产生利尿利尿；抑制抑制Na
9、+、K+-ATP酶、与酶、与醛固酮醛固酮竞争性拮抗而利尿。4.对血管的作用：对血管的作用：收缩血管，收缩血管，但因反射性反射性降低交感神经活性，故一般对血管影响不大。【作用机制作用机制】心肌细胞膜上NaNa+、K K+-ATP-ATP酶酶是强心苷受体；强心苷受体；该酶由、亚单位构成，亚单位是强心苷结合部位；亚单位起稳定稳定亚单位的作用。Na+、K+-ATP酶结构已明确：亚单位多次跨膜，分子量112kD；亚单位一次跨膜，分子量35kD。强心苷强心苷与受体结合，抑制抑制NaNa+、K K+转运转运，致细胞内Na+增加，促进促进NaNa+-Ca-Ca2+2+交换交换，使细胞内可利细胞内可利用用CaC
10、a2+2+增多增多而发挥正性肌力作用。中毒量过度抑制中毒量过度抑制Na+Na+、K K+-ATP+-ATP酶酶，致心肌细胞内CaCa2+2+多多而K K+少少，故补钾钾可防治强心苷中毒，而钙钙剂可促进中毒。2.2.治疗心律失常：治疗心律失常：禁用于室禁用于室动过速。（1）房颤房颤：兴奋迷走神经和直接抑制房室结，增加隐匿性传导隐匿性传导，减慢心室率心室率。（2）房扑房扑：缩短心房肌缩短心房肌ERP，使扑动变为颤动使扑动变为颤动；继因增加隐匿性传导增加隐匿性传导而减慢心室率心室率。（3）室上性阵发性心动过速室上性阵发性心动过速：可增强迷走神经功增强迷走神经功能能，降低心房兴奋性降低心房兴奋性而终止
11、发作，少用少用。1.毒性反应：毒性反应：（1）胃肠道：早期）胃肠道：早期为厌食、恶心、呕吐及腹泻等，注意与中毒鉴别。（2）中枢神经系统：）中枢神经系统：眩晕、头痛、谵妄等；黄黄视视、绿视绿视等常常是中毒先兆先兆，为停药指征。（3 3）心脏反应：）心脏反应：快速型：室性早搏、二联律、三联律、房或室性心动过速，甚至室颤室颤。室性早搏室性早搏是中毒先兆，室动过速最严重，应立即停药抢救。房室传导阻滞：各种程度甚至完全阻滞。窦动过缓：可抑制窦房结、降低自律性。2.2.中毒的预防：中毒的预防：频发室性早搏、窦动过缓、色觉异常、消化道反应等先兆先兆症状，应停药停药。心电图心电图可及时发现早期中毒变化；监测血
12、血浓浓可确认是否中毒。注意影响心肌对强心苷敏感性敏感性的因素。3.3.中毒的治疗：中毒的治疗：口服口服氯化钾：房性、房室结性及室动过速。频发室早、二联律、室动过速等用苯妥英钠苯妥英钠疗效明显；利多卡因利多卡因对严重室动过速室动过速和室颤室颤效果好；钙拮抗剂钙拮抗剂用于过速型心律失常、阿托品阿托品用于窦动过缓或房室阻滞。地高辛抗体抗体治疗地高辛中毒效佳效佳。【用药方法用药方法】1.1.全效量全效量（化化量）：（1 1）速给法：）速给法：24小时内给完全效量；紧急病紧急病例例可用毒毒K K稀释后缓慢静注。（2 2）缓给法：）缓给法：地高辛口服口服3-4天达全效、或洋地黄毒苷口服。2.2.维持量：维
13、持量：补充消除量消除量维持药效。3.3.维持量给药法：维持量给药法：每日给地高辛地高辛维持量，经4-5个t1/2，达全效全效量。（二）（二）受体激动药：受体激动药：多巴胺、多巴酚丁胺、多巴胺、多巴酚丁胺、异布帕明等。激动激动DADA和和 受体，部分受体，部分CHFCHF有一定疗效。主要用于对强心苷反应不佳或禁忌者主要用于对强心苷反应不佳或禁忌者，尤适于伴心率减慢或传导阻滞病人。（三）其它正性肌力药：（三）其它正性肌力药：1 1双吡啶类药物：双吡啶类药物：米力农、氨力农米力农、氨力农 抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶、增加cAMP；直接舒张血管、降低外周阻力，增加心输出量。主要用于对强心苷、利尿药及
14、扩血管药反应强心苷、利尿药及扩血管药反应不佳的病人不佳的病人。2.2.苯并咪唑类药物：苯并咪唑类药物：维司力农维司力农 抑制抑制PDEPDE的作用比双吡啶类弱；弱；具正性肌力并兼中等度扩血管作用；激活NaNa+通道通道、增加细胞内CaCa2+2+或提高心肌对Ca2+的敏感性而发挥正性肌力作用。第三节第三节 影响血管紧张素作用药影响血管紧张素作用药（一）ACEI治疗CHF机制机制：1.抑制抑制ACE活性：活性：Aneg减少可扩张动、静脉扩张动、静脉而降低前、后负荷前、后负荷，增加输出输出；降低左室舒张末期舒张末期压，改善心肌能量代谢。2.抑制心肌及血管的肥厚、增生抑制心肌及血管的肥厚、增生：An
15、eg减少、缓激肽降解减少、缓激肽降解减少、促进NO和血管内皮超极化因子及PGI2生成。（血管）（血管）（血管、心脏）（血管、心脏）3 3.对血流动力学的影响：对血流动力学的影响：降低血管阻力和降低血管阻力和平均动脉压等，增加增加心排出排出量量；降低左室充盈压及室壁张力等，改善心脏舒张功能舒张功能；降低肾血管阻力，增加肾血流。增加肾血流。故故能逆转逆转CHF血流动力学异常血流动力学异常。4 4.抑制交感神经活性：抑制交感神经活性：直接直接或间接降低血中儿茶酚胺间接降低血中儿茶酚胺、加压素等含量加压素等含量，恢复恢复下调的1 1受体受体，增加GS蛋白而提高细胞内cAMP含量等，降低交感活性、提高副
16、交感神经张力降低交感活性、提高副交感神经张力。【临床应用临床应用】治疗治疗CHFCHF基础药基础药 多选用卡托普利多选用卡托普利(captoprilcaptopril)或依那普利或依那普利。（二）血管紧张素血管紧张素受体受体(ATATl l)拮抗药：氯沙坦氯沙坦、缬沙坦及厄贝沙坦等，直接阻断直接阻断AngAng与受体结合而与受体结合而发挥作用。（三）抗醛固酮药抗醛固酮药：CHF常伴高醛固酮血症，螺螺内酯内酯可防止强心苷中毒，且可抗醛固酮引起的组织增生重构。第四节第四节 利利 尿尿 药药 促Na+、水排泄，减少体液和循环血量，降低心脏前、后负荷；缓解静脉系统充血导致的外外周水肿周水肿及肺水肿肺水
17、肿。适于轻或中度适于轻或中度CHFCHF；轻症可用噻嗪类；重重者可用强效强效利尿药静注。第五节第五节 受体阻断药受体阻断药作用机制作用机制：抗交感神经抗交感神经：缓解由儿茶酚胺引起的心肌心肌损害损害；改善舒张功能舒张功能；降低RAAS的影响，抑制肾素缩血管作用；使使 受体向上调节受体向上调节。改善心功：改善心功：纠正CHF血流动力学变化。抗心律失常、心肌缺血、防止继发损害防止继发损害。【应用注意注意】部分患者无效甚至引起引起心动过缓、传导阻滞、诱发或加重CHF等。1慎或禁用：慎或禁用：严重心动过缓、房室阻滞及支哮等。2效果慢：效果慢：平均奏效为3个月。3小剂量开始：小剂量开始：剂量偏大可致CH
18、F加重。4联合用药：联合用药：合合用利尿药、ACEI和地高辛作基础基础治疗治疗，否则可致否则可致受体阻断药治疗失败！受体阻断药治疗失败！第六节第六节 其它抗其它抗CHFCHF药药（一）血管扩张药：（一）血管扩张药：硝硝 普普 钠钠 扩张静脉静脉和小动脉动脉，降低心脏前、后负荷降低心脏前、后负荷，迅速迅速改善心脏功能，并增加心输出量。硝硝 酸酸 酯酯 类类 与其它扩血管药合用能降低病死率。肼肼 屈屈 嗪嗪 用于肾功不全而不能耐受ACEI的病人。哌哌 唑唑 嗪嗪 降低心脏前、后负荷，改善血流动力学降低心脏前、后负荷，改善血流动力学。（二）钙拮抗药：钙拮抗药：抑制心肌收缩、舒张血管而减轻心脏负担，抑制心肌收缩、舒张血管而减轻心脏负担，缓解缓解CHFCHF；不宜常规用，不宜常规用，最佳适应症是冠心病冠心病、高血压高血压病等的CHFCHF，主要是其它药无效病例其它药无效病例。一般选长效制剂如氨氯地平氨氯地平等。E N D!前一章前一章下一章下一章
