1、癌基因、抑癌基因与生长因子oncogene，anti-oncogene and growth factor第二十章第二十章本章内容概述概述第一节第一节 癌基因癌基因(oncogene)第二节第二节 抑癌基因抑癌基因(anti-oncogene,cancer suppressive gene)第三节第三节 生长因子生长因子(growth factor)教学要求教学要求n掌握癌基因、抑癌基因的概念；掌握癌基因、抑癌基因的概念；n熟悉癌基因家族、癌基因活化的机制以熟悉癌基因家族、癌基因活化的机制以及原癌基因的产物与功能。及原癌基因的产物与功能。n熟悉常见的抑癌基因，了解抑癌基因的熟悉常见的抑癌基因，
2、了解抑癌基因的作用机制。作用机制。n熟悉生长因子的概念，了解生长因子作熟悉生长因子的概念，了解生长因子作用机制。用机制。概述概述n肿瘤的发生是一个复杂的多步骤过程肿瘤的发生是一个复杂的多步骤过程 环境因素环境因素 遗传因素遗传因素n细胞生长与增殖的基因调控细胞生长与增殖的基因调控 正调控信号（正调控信号（癌基因癌基因）负调控信号（负调控信号（抑癌基因抑癌基因）癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因、抑癌基因与生长因子的关系癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控产物产物第第 一一 节节 癌癌 基基 因因Oncogenes本节内容本节内容n概念概念n一、病毒癌基因一、
3、病毒癌基因n二、细胞癌基因二、细胞癌基因n三、癌基因活化的机制三、癌基因活化的机制n四、原癌基因的产物与功能四、原癌基因的产物与功能癌基因概念产生的历史背景癌基因概念产生的历史背景n1910年年Peyton Rous 发现了致癌病毒发现了致癌病毒Rous肉瘤病毒肉瘤病毒n1970年年Temin等发现了等发现了RNA病毒感染病毒感染的关键物质的关键物质逆转录酶逆转录酶n1970年年Martin等发现了病毒癌基因等发现了病毒癌基因(src)n1971年年Duesberg等揭示了等揭示了Rous肉瘤肉瘤病毒基因组病毒基因组癌基因癌基因(oncogene)细胞内控制细胞生长和分化的基因，它细胞内控制细
4、胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene,v-onc)存在于病毒基因组中的癌基因，它不编存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。但可以使细胞持续增殖。一、病毒癌基因一、病毒癌基因 LTR gag pol env src LTR癌基因癌基因酪氨酸酪氨酸 激酶激酶*病毒基因组结构病毒基因组结构目目 录录二、细胞癌基因二、细胞癌基因n细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene,c-
5、onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称或称原癌基因原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。细胞癌基因的特点细胞癌基因的特点广泛存在于生物界中；广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，形成癌性的细胞转化基因。被激活后，形成癌性的细胞转化基因。病毒癌基因与细胞癌基因比较病毒癌基因与细胞癌基因比较1 1.v-onc.v-onc通常丢失通常丢失c-oncc-onc两端的某些序列两端的某些序列2.v-onc2.v-onc没有内含子没有内含子3.v-onc3.
6、v-onc外显子与同源的外显子与同源的c-oncc-onc也有微小差别也有微小差别4.v-onc4.v-onc出现碱基取代或缺失较出现碱基取代或缺失较c-oncc-onc常见常见癌基因家族癌基因家族 癌基因家族癌基因家族 表达产物表达产物1.1.scrscr家族家族 膜结合的酪氨酸蛋白激酶膜结合的酪氨酸蛋白激酶2.2.rasras家族家族 与与膜结合的膜结合的GTPGTP结合蛋白结合蛋白3.3.mycmyc家族家族 DNADNA结合蛋白（结合蛋白（转录因子）转录因子）4.4.sissis家族家族 生长因子类生长因子类5.5.mybmyb家族家族 转录因子转录因子癌基因命名癌基因命名n1.1.病
7、毒癌基因以首次发现该基因的病毒病毒癌基因以首次发现该基因的病毒命名，以小写字母表示。例：命名，以小写字母表示。例：src src 来自来自Rouse sarcoma,ras Rouse sarcoma,ras 来自来自rat sarcoma,ablrat sarcoma,abl来来自自Abelson murine leukaemia,sisAbelson murine leukaemia,sis来自来自Simian Simian sarcoma;sarcoma;n2.2.细胞癌基因以大写字母表示。细胞癌基因以大写字母表示。目目 录录（一）获得启动子与增强子（一）获得启动子与增强子（二）基因易位
8、（二）基因易位（三）原癌基因扩增（三）原癌基因扩增（四）点突变（四）点突变出现新的表达产物出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物出现异常、截短的表达产物三、癌基因活化的机制三、癌基因活化的机制癌基因被激活的结果癌基因被激活的结果（一）细胞外生长因子（一）细胞外生长因子 sis-P28（二）跨膜的生长因子受体（二）跨膜的生长因子受体c-src、c-abl、c-mos、c-raf（三）细胞内信号传导体（三）细胞内信号传导体（蛋白）（蛋白）c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核内转录因子（四）
9、核内转录因子 myc、fos四、原癌基因的产物与功能四、原癌基因的产物与功能目目 录录第第 二二 节节抑抑 癌癌 基基 因因Anti-oncogenes抑癌基因抑癌基因(cancer suppressive gene,anti-oncegene)抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。成的基因。一、抑癌基因的基本概念一、抑癌基因的基本概念细胞杂交试验细胞杂交试验正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合杂交融合肿瘤细胞肿瘤细胞1 1肿瘤细胞肿瘤细胞2 2杂交融合杂交融合非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞正常细胞正常细胞失去某
10、些基因失去某些基因肿瘤细胞肿瘤细胞二、常见的抑癌基因二、常见的抑癌基因（一）视网膜母细胞瘤基因（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）基因）G0 G1期期Rb蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNA三、抑癌基因的作用机制三、抑癌基因的作用机制Rb蛋白蛋白Rb Rb 基因基因(retinoblastoma gene)(retinoblastoma gene)n位于位于13q14n200 kb，27个外显子，个外显子，mRNA长长4.7 kb，编码，编码928个氨基酸、个氨基酸、105 kD的蛋白的蛋白产物（产物（P105-RB）nP105-RB为转录因子为转录因子n功能：促进细胞分化，抑制
11、细胞增殖功能：促进细胞分化，抑制细胞增殖 能结合并抑制转录因子能结合并抑制转录因子E-2Fn基因失活原因主要为基因缺失与突变基因失活原因主要为基因缺失与突变（二）（二）P53蛋白蛋白基因卫士基因卫士P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子A AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G G1 1期期细胞自杀细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白蛋白 DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败p53p53基因基因基因卫士基因卫士n位于位于17p13n20 kb，11个外显子，个外显子，mRNA长长2.5 kb，蛋白产物，蛋白产物53 kD，故称，
12、故称p53基因基因nP53为转录因子为转录因子n功能：功能：激活一些抑制细胞分裂的基因（如激活一些抑制细胞分裂的基因（如p21p21）；）；抑制解链酶活性；抑制解链酶活性；参与参与DNADNA的复制与修复；的复制与修复；在在DNADNA修复失败时启动细胞程序性死亡过程等修复失败时启动细胞程序性死亡过程等n基因失活原因主要为基因突变与缺失基因失活原因主要为基因突变与缺失第第 三三 节节生生 长长 因因 子子Growth factors生长因子生长因子(growth factor)通过质膜上特异的受体，将信息传递至通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。细胞内部
13、，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。一、概述一、概述作用模式作用模式 内分泌内分泌(endocrine)旁分泌旁分泌(paracrine)自分泌自分泌(autocrine)内分泌内分泌自分泌与旁分泌自分泌与旁分泌产生相应第二信使产生相应第二信使胞内相关蛋白胞内相关蛋白质被磷酸化质被磷酸化与与膜受体膜受体结合结合酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化蛋白激酶活化 核内转录因子活化核内转录因子活化基因转录基因转录与与胞内受体胞内受体结合结合生长因子生长因子 受体复合物，受体复合物，活化相关基因活化相关基因二、生长因子作用机制二、生长因子作用机制目目 录录在某些生理或病理条下，细胞接受到某种在某些生
14、理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导因素：诱导因素：野生型野生型p53基因基因抑制因素：抑制因素：突变型突变型p53基因基因 神经生长因子神经生长因子(NGF)三、生长因子与疾病三、生长因子与疾病（一）细胞凋亡（一）细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡 (apoptosis)1.原发性高血压原发性高血压myc、fos的激活促平滑肌细胞增生的激活促平滑肌细胞增生p53低表达或突变低表达或突变2.动脉粥样硬化动脉粥样硬化PDGF过量产生过量产生3.心肌肥厚心肌肥厚ras、myb、myc、fos等过量表达等过量表达IGF、TGF、FGF（二）心血管疾病（二）心血管疾病
