1、(K)RAS 野生型MCRC患者的整体治疗策略P-AVS-2015.04-001 Valid Until 2017.04专业资料，仅供医药卫生专业人士参考l整体治疗策略对于不可切除mCRC治疗的重要意义l(K)RAS 野生型mCRC患者一线靶向治疗选择的考量因素l(K)RAS 野生型mCRC患者二线及后线靶向治疗的选择主要内容不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长初始可切除手术治愈/DFS初始不可切除总生存/QoL化疗靶向化疗靶向复发不可切除潜在可切Wong R et al.Ann Oncol 2010;22:2042.Zakaria S et al.Ann Surg 2007;246:
2、1835-FU/LV/卡培他滨奥沙利铂/伊立替康贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单抗阿柏西普药物合理布局是整体治疗策略的基石整体治疗策略对（K）RAS野生型患者尤为重要如何考虑这位KRAS WT患者的治疗决策?75岁女性，PS:1分，KRAS 野生型不可切除的mCRC治疗目标药物布局OS一线二线后线虚拟病历仅供参考ESMO指南明确提出进行一线治疗的治疗决策时应考虑三大因素一线治疗 耐受性 生活质量 社会经济因素 年龄 体力状态 既往辅助治疗 合并症肿瘤特征Tumor Characteristics患者意愿Patient Preference患者特征Patient Characteristics 肿瘤生
3、物学 RAS突变状态 BRAF突变状态 临床表现Annals of Oncology 00(0):iii1iii9,2014一线治疗肿瘤特征患者意愿患者特征75岁女性，PS:1分，KRAS 野生型不可切除的mCRC 肿瘤生物学 RAS突变状态 BRAF突变状态 临床表现虚拟病历仅供参考KRAS野生型患者中贝伐珠单抗和EGFR单抗疗效无统计学差异2013年6月2014年6月CALGB80405n=1,137PEAKn=285FIRE-3n=5922013年1月PFS（）ORR（）OS（）29 VS 29.9贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗10.1 VS 10.9贝伐珠单抗 VS 帕尼单抗P=0.35
4、358 VS 62P=0.183贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗P=0.34主要研究终点1、J Clin Oncol 30:2012 suppl 34;abstr 446.2、Lancet Oncol Published OnlineAugust 1,2014 .3、Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.58%42%47%11%KRAS WTKRAS MTRAS WTRAS MT对来自各随机临床试验的 5,000例患者进行荟萃分析RAS WT患者比例从58%减少至47%11%带有其他RAS突变(KRAS外显子3和4，以及NRAS突变)Sorich,et al
5、.Ann Oncol 2014+KRAS野生型患者中仍有近20%是其他RAS突变抗EGFR单抗对RAS突变患者疗效不佳CRYSTAL2OPUS3PRIME4新RAS MTn=63新RAS MTn=31新RASMTn=108西妥昔单抗化疗西妥昔单抗化疗帕妥木单抗化疗ORR(%)34.435.553.343.8NANAPFS(mo)7.26.97.57.47.38.0OS(mo)18.220.718.417.817.118.32.Ciardiello F,et al.2014 ASCO Abstract 35063.Bokemeyer C,et al.2014 ASCO Abstract 3505
6、4.Douillard JY,et al.2013 n engl j med 369;11新RAS突变：KRAS 外显子2野生，而外显子3、4及NRAS外显子2、3、4突变RAS突变是使用EGFR单抗的负向疗效预测因子80405研究证实：RAS WT患者中两种靶向药物OS无统计学差异ITT=意向治疗;ORR=总缓解率;OS=总生存期.01020304012KRAS RAS WT OSChemo+贝伐珠单抗Chemo+西妥昔单抗29.0 31.229.9 32.0mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)N=1140R西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOX/FO
7、LFIRI1:1主要研究终点：ITT人群OSP=0.40Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.Lenz HJ,et al.2014 ESMO Abstract 501O58%42%对来自各随机临床试验的 5,000例患者进行荟萃分析RAS/BRAF WT 患者比例进一步减少至40%除RAS外，仍需考虑BRAF状态Sorich,et al.Ann Oncol 2014;40%7%42%KRAS WTKRAS MTRAS/BRAF WTRAS/BRAF MT11%带有其他RAS突变(KRAS外显子3和4，以及NRAS突变)+大约7%有BRAF 突变+Meta
8、分析：BRAF突变的患者接受西妥昔单抗或帕尼单抗与单纯化疗相比不能延长OS、PFS（2015）F.Pietrantonio et al./European Journal of Cancer 51(2015)587594OSPFS一线治疗肿瘤特征患者意愿患者特征u 在(K)RAS野生型人群中贝伐珠单抗 和西妥昔单抗疗效无统计学差异u EGFR单抗的使用需要更多检测 RAS并非全部基于肿瘤特征的治疗策略需要考虑到患者特征一线治疗 耐受性 生活质量 社会经济因素患者意愿肿瘤特征75岁女性，PS:1分，KRAS 野生型不可切除的mCRC虚拟病历仅供参考QoL与mCRC患者OS呈正相关Wong,et
9、al.BMC Cancer 2014,14:337因此药物治疗应尽可能降低对QoL的影响.SF12 评分与OS相关.2009-2010年对160名香港mCRC患者通过完成HRQOL问卷，行Cox回归分析生活质量与OS的关系活动能力p=0.003体力状况p=0.009一般情况p=0.008患者特征一线治疗患者意愿肿瘤特征u 维持治疗不影响患者的生活质量基于患者意愿的治疗策略需要考虑到一线治疗 年龄 体力状态 既往辅助治疗 合并症肿瘤特征患者意愿患者特征75岁女性，PS:1分，KRAS 野生型不可切除的mCRC虚拟病历仅供参考中国结直肠癌发病率：发病高峰出现在80岁左右数据来源：数据来源：2012
10、中国肿瘤登记年报中国肿瘤登记年报贝伐珠单抗用于老年患者的Meta分析Cassidy J,et al.J Cancer Res Clin Oncol 2010;136(5):737-743.E3200FOLFOX BEVAVF2107gIFL BEVAVF2192gFU/LV BEV3007例一线二线贝伐珠单抗组疗效与年龄无关老年患者同样获益9.59.36.76.9051015Column02Column03贝伐珠单抗贝伐珠单抗无贝伐珠单抗无贝伐珠单抗中位PFS(月)HR=0.59P0.0001HR=0.58P0.000165岁 65岁19.917.916.5150510152025Column
11、02Column03贝伐珠单抗贝伐珠单抗无贝伐珠单抗无贝伐珠单抗中位OS(月)HR=0.77P0.0001HR=0.85P=0.0159个月)，自末次贝伐珠单抗给药时间(42天,42天),基线ECOG PS(0,1)分层ITT人群时间(月)1.00.80.60.40.200 6 12 18 24 30 36 42 48化疗(n=410)贝伐珠单抗+化疗(n=409)9.811.2分层b HR:0.83(95%CI:0.710.97)p=0.0211(log-rank检验)主要研究终点：自随机起的总生存期(OS)更换化疗：Ox Iri;Iri Ox贝伐珠单抗+标准一线化疗(以奥沙利铂或伊立替康为
12、基础)(n=820)贝伐珠单抗(2.5 mg/kg/w)+标准二线化疗(以奥沙利铂或伊立替康为基础)标准二线化疗(以奥沙利铂或伊立替康为基础)PD PDPD随机1：1 061218243036424811.115.4HR:0.69（95%CI:0.530.90）p=0.0052(log-rank 检验)1.00.80.60.40.20时间(月)KRAS WTOS4.3个月OS获益BEBYP研究：再次印证贝伐珠单抗跨线应用的疗效贝伐珠单抗+一线化疗*(n=184)*贝伐珠单抗+二线FOLFOX或FOLFIRI(n=92)二线FOLFOX或FOLFIRI(n=92)RPD PDPD*含氟尿嘧啶的单
13、药、两药、FOLFOXIRI*研究计划入组230例患者，2012年5月随着TML结果的公布研究入组中止更换化疗：Ox Iri;Iri OxMasi,et al.ESMO 2012(Abstract LBA17)主要研究终点：PFS0.00.20.40.60.81.00369121518CT+B CT HR=0.65 95%CI=0.48-0.89P=0.0062PFS时间(月)6.77月4.97月PFSSPIRITT研究二线换用EGFR单抗不优于贝伐珠单抗跨线主要终点：PFS次要终点：缓解率,缓解持续时间,至进展时间,至缓解时间,疾病控制率,总生存既往接受过贝伐珠单抗联合含奥沙利铂方案治疗的K
14、RAS野生mCRC患者(n=182)帕尼单抗 6 mg/kg q2w+FOLFIRI(n=91)贝伐珠单抗 5或10 mg/kg q2w+FOLFIRI(n=91)PDPDR1.00.80.60.40.20.0时间(月)帕尼单抗+FOLFIRI 贝伐珠单抗+FOLFIRI9.27.7PFS02468101214161820222426283032OS18.021.4048121620242832364044485256时间(月)1.00.80.60.40.20.0HR=1.01（0.68-1.50）HR=1.06（0.75-1.49）J Clin Oncol 30:2012(suppl 34;
15、abstr 454)哪些后线治疗可用于这位患者?75岁女性，PS:1分，KRAS 野生型不可切除的mCRC一线治疗贝伐珠单抗二线治疗贝伐珠单抗？三线治疗虚拟病历仅供参考BOND研究西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗含伊立替康方案治疗失败的mCRC患者（n=329）西妥昔单抗+伊立替康（n=218）西妥昔单抗（n=111）79.4%的患者接受过2次以上治疗主要研究终点:ORRCunningham D,et al.N Engl J Med 2004;351:337345西妥昔单抗+伊立替康(n=218)西妥昔单抗(n=111)p-value总缓解率(CR+PR)23%11%0.007疾病控制率
16、56%32%0.001TTP(月)4.11.50.0001OS(月)8.66.90.48该患者的整体治疗策略75岁女性，PS:1分，KRAS 野生型不可切除的mCRC一线治疗贝伐珠单抗二线治疗贝伐珠单抗三线治疗四线治疗西妥昔单抗其他治疗PDPDPD虚拟病历仅供参考l对于不可切除mCRC、特别是(K)RAS野生型患者，优化整体治疗策略是患者获得长期生存的基石l一线药物选择需考虑肿瘤特征、患者特征和患者意愿l贝伐珠单抗一线治疗不受(K)RAS状态、年龄等因素的影响l抗血管生成药物的跨线研究获益一致l对于KRAS野生型患者，贝伐珠单抗的整体治疗策略能带来更多获益总结初始不可切除的mCRC患者贝伐珠单
17、抗+标准化疗方案A*PD贝伐珠单抗+标准化疗方案B*其他治疗*以5-FU为基础的化疗NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guideline)Colon Cancer,Version 2.2015.一线二线三线PDmCRC治疗策略完整处方资料详见产品说明书 修改日期：2013年01月21日 警告胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症和出血 【药品名称】通用名：贝伐珠单抗注射液 商品名：安维汀,Avastin 英文名：Bevacizumab Injection【适应症】转移性结直肠癌 贝伐珠单抗联合以 5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性
18、结直肠癌患者的治疗。【规格】100mg（4ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，浓度为25mg/ml，装量为4ml。400mg（16ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗400mg，浓度为25mg/ml，装量为16ml。【用法用量】总则 贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展为止。转移性结直肠癌（mCRC）贝伐珠单抗静脉输注的推
19、荐剂量为：联合m-IFL（改良IFL）化疗方案时，5 mg/kg 体重，每两周给药一次。【不良反应】最严重的药物不良反应是：胃肠道穿孔出血，包括较多见于 NSCLC（非小细胞肺癌）患者的肺出血/咯血动脉血栓栓塞临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲劳或乏力、腹泻和腹痛。【禁忌】贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者：产品中的任何一种组份；中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。【批准文号】进口药品注册证号：100mg（4ml）/瓶：S20120068；400mg（16ml）/瓶：S20120069生产企业 公司名称：Roche Pharma(Schweiz)Ltd.生产厂：Roche Diagnostics GmbH国内联系：上海罗氏制药有限公司 地址：上海市龙东大道1100号电话：传真：贝伐珠单抗注射液（安维汀贝伐珠单抗注射液（安维汀）简明产品信息）简明产品信息专业资料仅供医药人员参考专业资料仅供医药人员参考上海罗氏制药有限公司P-AVS-2015.04-001 Valid Until 2017.04
