1、11德国原研一类新药专利保护国家医保德国原研一类新药专利保护国家医保高效低毒不交叉耐药高效低毒不交叉耐药2一、铂类配合物的研发历程3顺铂n18451845年，意大利化学家佩纶（年，意大利化学家佩纶（Michel PeyroneMichel Peyrone）合成）合成n18931893年，配位化学创始人维尔纳（年，配位化学创始人维尔纳（Alfred WernerAlfred Werner）解析）解析cis-diamminedichloroplatinum(II)cis-diamminedichloroplatinum(II)cisDDP cisDDPtrans-diamminedichlorop
2、latinum(II)trans-diamminedichloroplatinum(II)trans-DDP trans-DDPH3NPtH3NClClClPtH3NNH3Cl4n发现发现“惰性铂电极能抑制大肠杆菌分裂惰性铂电极能抑制大肠杆菌分裂”n发现了第一个具有抗肿瘤活性的金属配合物发现了第一个具有抗肿瘤活性的金属配合物Barnett Rosenberg,PhD.Rosenberg B,Vaneamp L Krigas T.Platinum complexes.J Nature,1965,205:6985n19741974年，当时顺铂疗效已被肯定，但由于其严重肾毒性，使临床年，当时顺铂疗效
3、已被肯定，但由于其严重肾毒性，使临床研究一度停顿下来。研究一度停顿下来。19761976年，发现使用利尿剂可以大大缓解肾毒年，发现使用利尿剂可以大大缓解肾毒性，才将顺铂的临床研究向前推进了一步。性，才将顺铂的临床研究向前推进了一步。n第二次是在一段时间内，顺铂的应用被局限在睾丸肿瘤，卵巢癌第二次是在一段时间内，顺铂的应用被局限在睾丸肿瘤，卵巢癌等少数几个癌种之中。等少数几个癌种之中。19761976年开始的顺铂与其它药物（年开始的顺铂与其它药物（5-Fu5-Fu等）等）联合治疗中晚期肿瘤的研究，发现顺铂与其它抗癌药物有很好的联合治疗中晚期肿瘤的研究，发现顺铂与其它抗癌药物有很好的协同作用，不但
4、提高了对已有肿瘤的反应率而且可以扩大抗癌谱，协同作用，不但提高了对已有肿瘤的反应率而且可以扩大抗癌谱，因而巩固了顺铂在临床中的地位。因而巩固了顺铂在临床中的地位。n第三次是顺铂投入市场中，碰到的最大问题是使用顺铂后引起的第三次是顺铂投入市场中，碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心呕吐。为此许多患者拒绝使用顺铂，使其临床应用在恶心呕吐。为此许多患者拒绝使用顺铂，使其临床应用在8080年代年代初期一度出现徘徊。此后，昂丹司琼的出现使顺铂在癌症化疗中初期一度出现徘徊。此后，昂丹司琼的出现使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固。的地位更加巩固。顺铂不顺6近代抗癌药物发展的第近代抗癌药物发展的第3 3个里程碑
5、个里程碑抗癌谱广、抗癌活性强、易于联合化疗抗癌谱广、抗癌活性强、易于联合化疗促进了化疗促进了化疗“根治概念根治概念”的提出的提出在过去在过去3030余年里有几千个新的铂类化合物进入筛选，其中有余年里有几千个新的铂类化合物进入筛选，其中有2828个化个化合物进入临床研究，有合物进入临床研究，有5 5个化合物已获得批准进入市场，还有个化合物已获得批准进入市场，还有1 12 2个化合物或将获得生产批文个化合物或将获得生产批文高效、低毒、不交叉耐药7已上市的铂类配合物8洛铂的引进、消化吸收、再创新n德国德国ASTA Medica ASTA Medica 原研；原研；n20042004年年9 9月海南长
6、安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权,获得独家生产经营专利（获得独家生产经营专利（ZL94106670.3ZL94106670.3）和一类新药证书；）和一类新药证书；n20052005年年3 3月建成洛铂冻干粉针生产线，通过国家月建成洛铂冻干粉针生产线，通过国家GMPGMP认证；认证；n20052005年年9 9月获月获SFDASFDA生产批件，生产批件，50mg50mg规格上市；规格上市；n20072007年年4 4月被遴选为国家十一五月被遴选为国家十一五“863863计划计划”重点科技攻关项目；重点科技攻关项目；n20082008年年3
7、3月获月获SFDASFDA补充申请生产批件，补充申请生产批件，10mg10mg规格上市；规格上市；n20082008年年1010月获月获SFDASFDA扩大适应症临床研究批件；扩大适应症临床研究批件；n20092009年年1111月被遴选为国家医保产品；月被遴选为国家医保产品；n20112011年年3 3月月“863863计划计划”课题通过科技部课题通过科技部n 验收验收(结题结题)n20112011年年1212月被遴选为贵州省重大科技专项；月被遴选为贵州省重大科技专项；n20122012年年9 9月被遴选为国家十二五重点科技月被遴选为国家十二五重点科技n 攻关项目。攻关项目。9注射用洛铂n通
8、用名：洛铂通用名：洛铂 n英文名：英文名：LobaplatinLobaplatin，LBPLBPn曾用名：曾用名：D-19466D-19466，乐铂，络铂，乐铂，络铂 n化学名：化学名：1,2-1,2-二氨甲基二氨甲基-环丁烷环丁烷-乳酸合铂乳酸合铂J.Welink,et al.Journal of Chromatography B,1996,675,107-111.Voegeli R,et al.J Cancer Res.Clin.Oncol;1990,116,419-422.R.Voegeli,et al.Drugs of future,1992,17(10):883-886.NH2PtN
9、H2OOCCHOCH3铂类抗肿瘤药发展历程cisplatincisplatincarbplatincarbplatinnedaplatinnedaplatinoxaliplatinoxaliplatinlobaplatinlobaplatinCCOOOOOOCCHOCH3NH2NH2sunplatinsunplatinOOCCOONH2NH210PtPtPtH3NH3NClClPtH3NH3NPtH3NH3NCCH2OOONH2NH2OOH3CH3CPtOOCCCH2OO11分子特点12理化性质微溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂100-不到1000ml中溶解略溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂3
10、0-不到100ml中溶解13AdductAdduct作用机制Pt()A2X2Pt()A2X2Pt()A2(H2O)22+DNA/Pt()A2Cellular membraneCellular membraneNuclear membraneNuclear membraneTransmembraneTransmembraneDissociationDissociationMigrationMigration+2X-(X22-)+2H2OPt()A2DNA-DNA-14药代动力学Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients
11、 with relapsed ovarian cancer.Br J Cancer.1995 Jun;71(6):1302-7.Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer.Br J Cancer.1995 Jun;71(6):1302-7.史健史健,袁志芳袁志芳,刘伟娜等刘伟娜等.国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究.中国药学杂志中国药学杂志,2007;42(24):1888-1891.,2007;42(24
12、):1888-1891.15n不经肝脏代谢，药效学不受肝功能影响n不损害肾脏功能n肾功能受损导致洛铂半衰期延长，造成患者体内药物蓄积，n 药物蓄积导致血小板下降等不良反应增加n肌酐清除率可作为个体用药剂量调整工具Jan Welink,et al.Clinical Cancer Research,1999,5:2349-2358.稳定性Guchelaar HJ,et al.Syability of the new anticancer platinum analogue 1,2-daiminomethyl-cyclobutane-platinum(II)-lactact(Lobaplatin;D
13、-19446)in intravenous solutions.Pharm Res,1992,9(6):808-811方成玲,金描真,林晓泉,等.洛铂在不同温度生理盐水中的稳定性.中国新药杂志,2012,21(19):2321-2325.抗瘤谱18不良反应19洛铂的特性利益组织分布快 血药浓度高 洛铂蛋白结合率低 肾脏清除快 毒副反应低 洛铂尿液排泄率高 起效快、作用强 体内不易蓄积 洛铂抗癌谱 与顺铂相似洛铂抗癌活性 与顺铂、卡铂相当或更强洛铂乳酸合铂 水溶性好、稳定 洛铂二氨甲基环丁烷 不交叉耐药 知识产权洛铂的FBA22二、洛铂临床应用前景n以铂类为基础的一、二线联合化疗以铂类为基础的一
14、、二线联合化疗以铂类为主或以铂类为主或含有铂类的联含有铂类的联合方案占所有合方案占所有化疗方案的化疗方案的70%-80%n胸腹腔灌注化疗；胸腹腔灌注化疗；n动脉灌注化疗；动脉灌注化疗；n术中、术后局部用药。术中、术后局部用药。p为可逆性骨髓抑制p为洛铂剂量限制性毒性p一般初次发生在化疗第2或3个周期p化疗后7-10天出现，10-14天达最低值，约3周后恢复p血小板下降与肌酐清除率明显相关p化疗周期越多血小板减低越严重，恢复越慢p多发性骨转移癌患者较易出现血小板减低p IV度血小板抑制，恢复时间更长p肝癌或有凝血功能障碍者慎用剂量限制性毒性-PLT降低CIT 化疗所致血小板减少CIT 诊断标准血
15、小板计数100109/L，伴或不伴出血倾向发病前有确切引起血小板减少的化疗药物使用史，停药后血小板减少回升或血小板计数恢复正常重新使用该化疗药后血小板减少症再次出现排除其他可导致血小板减少症的原因和非化疗药物，如磺胺类药物等共识一：CIT的诊断以及病情评估化疗致血小化疗致血小板减少板减少PLT100PLT10010109 9/L/L血液学检查血液学检查病情评估病情评估血小板减少严重程度血小板减少严重程度度度 (PLT(PLT75.075.010109 9/L)/L)度度 (50.0-75.0(50.0-75.010109 9/L)/L)度度 (25.0-50.0(25.0-50.010109/
16、9/L)L)度度 (PLT(PLT25.025.010109 9/L)/L)出血严重程度出血严重程度有出血症状有出血症状无出血症状无出血症状专家共识专家共识2 2非化疗致血非化疗致血小板减少小板减少根据病因根据病因治疗治疗共识二：CIT的治疗注：1、血小板生长因子停药指征：血小板100109/L 或至血小板较用药前升高50109/L。2、需做手术者，应根据需要使用血小板生长因子，提高血小板到需要的水平3、IL-11在肾功能受损患者须减量使用，在老年患者，尤其有心脏病史者慎用4、ONS指南重点提示：对于既往有液体潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史 的患者，尤其是老年患者，使用r
17、hIL-11应慎重。输注血小板输注血小板+rhTPOCIT是否出血输注血小板输注血小板+rhTPOPLT:10-75x109/LrhTPO/rhIL-11密切观察血小板及出血情况是否共识三：CIT的二级预防化疗结束后6-24小时内开始使用rhTPO或rhIL-11是否注：1、二级预防用药是指对于出血风险高的患者，为预防下个化疗周期再发生严重血小板减少 而预防应用血小板生长因子以保证化疗顺利进行的方法2、对于采用GC/GP方案者，可以在化疗第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次3、对于已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，连续7-10天PLT75x109/L时开始使用rhTPO或rhIL-11PLT下降防治原则密切监测、预防出血密切监测、预防出血30用法用量稀释液4h内应用（2-8）单独用药：50mg/m2 联合用药：30mg/m2 5ml 注射用水溶解5%Glucose 250-500mliv.gtt 2h q3w10mg/支 50mg/支31160510152025303534顺铂26卡铂17奈达铂奥沙利铂7洛铂年32洛铂犹如一颗埋在黄沙中的铂金，现已初露光芒，相信在以后临床实践中，会给更多的医生和患者带来惊喜与福音！33
