1、生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 |1甘精胰岛素与癌症关系更甘精胰岛素与癌症关系更新新医学部 李霞2012年7月仅供内部使用生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION甘精胰岛素与癌症问题的甘精胰岛素与癌症问题的起源和历史变迁？起源和历史变迁？|2生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 |3甘精胰岛素与癌症问题的起源和历史变迁甘精胰岛素与癌症问题的起源和历史变迁仅供内部使用2009201020112012起源：起源：4 4篇篇DiabetologiaDiabetologia文
2、章文章结束：结束：ORIGINORIGIN？医生的疑虑和对手片面的数据解读：医生的疑虑和对手片面的数据解读：分子安全性？乳腺癌？剂量与癌症？使用时间与癌症？至少至少7篇文章篇文章4篇篇Diabetologia的数据库研究：的数据库研究：德国、瑞典德国、瑞典2年随访结果、年随访结果、英国、英国、苏格兰苏格兰3篇篇RCT（一项（一项5年年RCT事后分事后分析析J.Rosenstock；31项项RCT的的荟萃分析荟萃分析Home PD；ORIGIN中中期分析）期分析）ADA、AACE、IDF和和CDS声明声明FDA&EMEA声明声明至少至少 10篇文章篇文章至少至少6篇临床前研究篇临床前研究至少至少
3、2篇数据库研究篇数据库研究2篇评论篇评论ADA和和ACS（美国癌症协会）（美国癌症协会）共识报告共识报告至少至少11篇文章篇文章至少至少1篇临床前研究篇临床前研究至少至少9篇数据库研究篇数据库研究瑞典3年随访结果等 1篇荟萃分析（篇荟萃分析（Peter Boyle,2011 IDF）FDA药品安全通讯药品安全通讯CSE&CDS联合立场声明联合立场声明至少至少10篇文章篇文章1篇临床前研究篇临床前研究6篇数据库研究篇数据库研究瑞典4年随访结果3项2012 ADA发表等2项荟萃分析（项荟萃分析（ADA）1篇篇RCT（ORIGIN）ADA和新英格兰杂志同步发表6月生物实验培训 理论学习 课堂演示 一
4、对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION迄今为止发表的甘精胰岛素与癌症关系研究的汇总迄今为止发表的甘精胰岛素与癌症关系研究的汇总|4研究类型研究类型单个研究数单个研究数量量荟萃荟萃/汇总分析汇总分析数量数量合计合计主要结论主要结论临床前研究13114各研究结果不一致结果并不能推导至复杂的人体环境甘精胰岛素注射后在体内迅速转化为代谢产物M1，其促有丝分裂作用与人胰岛素相似甚至更小观察性研究（数据库研究）21322一致表明不增加总体癌症风险单个研究对特殊位点肿瘤等结果不一，但荟萃分析发现不增加乳腺癌等特殊位点癌的风险因方法学问题，难以有效控制混杂因素，证据级别较低随机
5、对照研究213不增加总体癌症风险不增加特殊位点的癌症风险学会或官方声明9-9不增加癌症风险合计45550不增加癌症风险生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION其中其中2012ADA发表的新数据一览发表的新数据一览3项数据库研究项数据库研究 UNC新病人队列研究 US Kaiser研究 北欧研究2项新的荟萃分析项新的荟萃分析 Peter Boyle，et al.Autier P,et al.ORIGIN研究研究|5生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION三个数据库研
6、究三个数据库研究-甘精胰岛素不增加癌症风险甘精胰岛素不增加癌症风险|6研究名研究名设计设计主要结果主要结果结论结论UNC新病人队列研究新病人队列研究初始甘精胰岛素的队列（初始甘精胰岛素的队列（N=43306）vs.初始初始NPH的队列（的队列（N=9147）观察乳腺癌、前列腺癌、结肠癌及观察乳腺癌、前列腺癌、结肠癌及总体癌症风险等的差异总体癌症风险等的差异HR（95%CI）：乳腺癌）：乳腺癌1.1（0.7-1.8),前列腺癌前列腺癌1.2(0.7-1.9),结肠癌结肠癌0.9(0.5-1.6),总体癌症总体癌症1.1(1.0-1.3)；使用甘精；使用甘精24月，月，乳腺癌乳腺癌0.7(0.2-
7、2.5)与与NPH胰岛素比较：胰岛素比较：甘精胰岛素不增加总体癌甘精胰岛素不增加总体癌及乳腺等特殊位点癌的风及乳腺等特殊位点癌的风险险使用甘精胰岛素超过使用甘精胰岛素超过24月月不增加乳腺癌风险不增加乳腺癌风险US Kaiser研究研究曾使用曾使用NPH的患者转换为甘精胰岛的患者转换为甘精胰岛素的癌症风险素的癌症风险初始甘精胰岛素与初始初始甘精胰岛素与初始NPH比较的比较的癌症风险癌症风险观察乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌观察乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌以及总体癌的风险以及总体癌的风险曾使用曾使用NPH转换为甘精胰岛素转换为甘精胰岛素不增加任何癌症风险不增加任何癌症风险;初始甘精初始甘精胰岛素的乳腺
8、癌风险胰岛素的乳腺癌风险1.3(95%CI:1.0-1.8)证据不支持证据不支持NPH转为甘精或初转为甘精或初始甘精与乳腺癌、前列腺癌、始甘精与乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌或总体癌症风险相关结直肠癌或总体癌症风险相关北欧研究北欧研究包括芬兰、瑞典、挪威、丹麦、苏包括芬兰、瑞典、挪威、丹麦、苏格兰格兰150万万/患者患者-年的胰岛素暴露，年的胰岛素暴露，447821例胰岛素患者，例胰岛素患者，17800例癌例癌症病例；症病例；主要终点：乳腺癌、前列腺癌、结主要终点：乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌，次要：总体癌，探索：肺直肠癌，次要：总体癌，探索：肺癌、胰腺癌癌、胰腺癌无证据表明甘精胰岛素增加乳无证据表
9、明甘精胰岛素增加乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、腺癌、前列腺癌、结直肠癌、总体癌、肺癌以及胰腺的风险总体癌、肺癌以及胰腺的风险和其他胰岛素比较，甘精胰岛和其他胰岛素比较，甘精胰岛素不增加总体癌或特殊位点癌素不增加总体癌或特殊位点癌的风险，再次证实了甘精胰岛的风险，再次证实了甘精胰岛素的安全性素的安全性Data presented in an official ADA symposium,Jun 11,2012,Philadelphia,US:CT-SY13 Cancer Link with InsulinData from the U.S.and Northern Europe生物实验培训 理论学
10、习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION两个荟萃分析两个荟萃分析-甘精胰岛素不增加癌症风险甘精胰岛素不增加癌症风险14 14 个研究，个研究，500 000 500 000 例患者例患者 无无证证据据表明甘精胰表明甘精胰岛岛素使用者素使用者较较非甘精胰非甘精胰岛岛素使素使用者增加了乳腺癌、前列癌、用者增加了乳腺癌、前列癌、结结直直肠肠癌或癌或总总体体癌的癌的风险风险总总体癌症体癌症(11 (11 个研究个研究)oSRR 0.88(95%CI:0.79,0.97)结结直直肠肠癌癌(6 (6 个研究个研究)o0.73(0.59,0.91)乳腺癌乳腺癌(
11、11(11 个研究个研究)o1.16(0.97,1.39)乳腺癌，甘精新病人乳腺癌，甘精新病人(3 (3 个研究个研究)o0.87(0.27,2.80)前列腺癌前列腺癌(7 (7 个研究个研究)o1.22(0.99,1.50)癌症癌症:Boyle P,:Boyle P,et alet al1 1共分析共分析4040个研究，其中个研究，其中2727个研究个研究发现发现糖尿糖尿病患者的乳腺癌病患者的乳腺癌风险风险增加增加27%27%o仅仅限于限于绝经绝经后的后的T2DMT2DM女性患者女性患者o受体重和运受体重和运动动水平的影响水平的影响在糖尿病患者中，与其他胰在糖尿病患者中，与其他胰岛岛素比素比
12、较较，使用，使用甘精胰甘精胰岛岛素与乳腺素与乳腺风险风险增加不相关增加不相关o1.16(0.97,1.39)这些发现让患者及医生再次确信甘精胰岛素的肿瘤安全性这些发现让患者及医生再次确信甘精胰岛素的肿瘤安全性乳腺癌乳腺癌:Autier P,:Autier P,et alet al2 21.Boyle P,et al.Diabetes 2012;61(suppl 1):A345 1332-P;2.Autier P,et al.Diabetes 2012;61(suppl 1):A381 1467-P.生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 8ORIGINORIGIN研究
13、：研究：甘精胰岛素长期治疗不增加癌症发生风险甘精胰岛素长期治疗不增加癌症发生风险 不增加总体癌症发生风险不增加总体癌症发生风险 (HR 1.00 95%CI 0.88,1.13;P=0.97)(HR 1.00 95%CI 0.88,1.13;P=0.97)不增加癌症死亡率不增加癌症死亡率 (HR 0.94:95%CI 0.77,1.15:P=0.52)(HR 0.94:95%CI 0.77,1.15:P=0.52)不增加特殊位点癌症风险不增加特殊位点癌症风险 （乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等）（乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等）甘精胰岛素vs.标准治疗的癌症风险8甘精胰岛素组甘精胰岛素组标准治疗组标准治
14、疗组仅供内部使用 Data presented in an official ADA symposium,Jun 11,2012,Philadelphia,US:CT-SY13 Cancer Link with InsulinData from the U.S.and Northern Europe生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION面对如此纷杂的研究数据面对如此纷杂的研究数据我们如何辨别？我们如何辨别？|9生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION认识证据等级
15、，辨清可靠信息认识证据等级，辨清可靠信息RCT：一手证据级别的金标准：一手证据级别的金标准|10ORIGINORIGIN为迄今为止证明甘精胰岛素为迄今为止证明甘精胰岛素不增加癌症风险的最有力证据不增加癌症风险的最有力证据生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION面对医生的疑虑，我们如何应对？面对医生的疑虑，我们如何应对？|11生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION医生的疑虑医生的疑虑甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）
16、？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？|12临床前研究临床前研究数据库研究数据库研究疑虑来源疑虑来源生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION我们的应对我们的应对1甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？甘精
17、胰岛素的使用时间与癌症关系？|13甘精胰岛素体内代谢转化甘精胰岛素体内代谢转化及活性代谢产物及活性代谢产物M1M1的安全的安全性性ORIGINORIGIN研究研究证据来源证据来源生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION甘精胰岛素皮下注射后迅速转换为活性代谢产物甘精胰岛素皮下注射后迅速转换为活性代谢产物Agin A,et al.Diabetes Metab 2007;3333(3):20512.胰岛素胰岛素 GlyA21ArgB31 GlyA21ArgB31intermediateintermediate胰岛素胰岛素 GlyA21
18、 M1 GlyA21 M1胰岛素胰岛素 GlyA21desB30 M2 GlyA21desB30 M2甘精胰岛素甘精胰岛素 M0 M0A A链链 GlyA21 GlyA21B B链链 LysB29-LysB29-ThrB30-Arg-B31-ArgB32ThrB30-Arg-B31-ArgB32-OH-OHA A链链 GlyA21 GlyA21Chain B LysB29-Chain B LysB29-ThrB30-ArgB31ThrB30-ArgB31-OH-OHA A链链 GlyA21 GlyA21B B链链 LysB29-LysB29-ThrB30ThrB30-OH-OHA A链链 Gl
19、yA21 GlyA21B B链链 LysB29-OH LysB29-OH生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION|15在在T1DM患者血浆中患者血浆中甘精胰岛素主要以甘精胰岛素主要以M1形式存在形式存在Bolli G,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No:0071-OR定量下限定量下限(33pmol/L)(33pmol/L)生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION在在T2DM患者血浆中，患者血浆中，甘精胰岛素
20、主要以甘精胰岛素主要以M1形式存在形式存在Lucidi P,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No:1092-P生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION代谢产物代谢产物M1的促生长活性与人胰岛素相似的促生长活性与人胰岛素相似代代谢谢活性活性促有促有丝丝分裂活性分裂活性亲亲和力和力代代谢谢能力能力亲亲和力和力增增值值能力能力IR-AIR-BIGF-1RSOAS-2MCF-7Human insulin1.01.01.01.01.01.0M0(glargine)GlyA21ArgB
21、31ArgB320.60.50.74.67.65.6IMGly21ArgB310.60.50.53.63.32.9M1GlyA210.50.40.30.40.80.9M2GlyA21DesB300.50.50.50.70.70.6Sommerfeld MR,et al.PloS ONE 2010 Mar 4;5(3):e9540.甘精胰岛素原型的促有丝分裂能力较人胰岛素强，但其代谢产物M1促有丝分裂能力与人胰岛素相似，且降糖能力（即代谢能力）与甘精胰岛素原型相当生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION|18|18所以，任何以甘精
22、胰岛素原型进行分所以，任何以甘精胰岛素原型进行分子安全性分析的研究均是不科学的子安全性分析的研究均是不科学的生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION我们的应对我们的应对2甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素的分子安全性（促有丝分裂作用）？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素与乳腺癌关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用剂量与癌症关系？甘精胰岛素的使用时间与癌症关系甘精胰岛素的使用时间与癌症关系？|19甘精胰岛素体内代谢转化甘精胰岛素体内代谢转化及活性代谢产物及活性代谢产物M1M1的安全的安全性性OR
23、IGINORIGIN研究研究证据来源证据来源生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATIONORIGIN证据：很难再被超越证据：很难再被超越ORIGIN能回答乳腺癌问题吗？能回答乳腺癌问题吗？能。其结果发现甘精胰岛素不增加乳腺癌风险Origin能回答剂量与癌症关系问题吗？能回答剂量与癌症关系问题吗？能。甘精胰岛素终点平均剂量0.4U/Kg/d对中国人群来说已经比较大了。再去专门设计RCT研究探讨更高剂量甘精胰岛素与癌症关系几乎不可能了。若使用观察性/数据库研究去探讨此问题，更高剂量人群的糖代谢紊乱更重、胰岛素抵抗更重、肥胖程度更重等，这
24、些本身就是癌症的危险因素，而观察性研究固有的缺陷注定其无法完全平衡掉这些混杂因素，因此无法得出定论，更不能得出因果关系。ORIGIN能回答使用时间与癌症关系的问题吗？能回答使用时间与癌症关系的问题吗？能。ORIGIN是迄今为止持续时间最长的大型随机对照研究，能很好的证明长期使用甘精胰岛素不增加癌症风险。|20生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 NAME OF PRESENTATION甘精胰岛素不增加总体癌症风险或乳腺癌等特殊位点癌症甘精胰岛素不增加总体癌症风险或乳腺癌等特殊位点癌症风险风险ORIGIN研究提供了甘精胰岛素与癌症关系的最有力证据研究提供了甘精胰岛素与癌症关系的最有力证据目前超过目前超过80000例参加临床研究的患者数据以及超过例参加临床研究的患者数据以及超过4700万万/患者患者-年的上市后实际临床应用经验均证实了甘精胰岛素年的上市后实际临床应用经验均证实了甘精胰岛素的安全性的安全性|21小小 结结生物实验培训 理论学习 课堂演示 一对一带教 个人实操 爱苏生物 |22Thank you仅供内部使用 禁止用于推广目的
