1、 概 述 众所周知，肾脏是体内药物代谢和排泄的重要器官。每位临床医生在治疗过程中都会不可避免地面临两个与肾脏相关的重要问题。一是考虑药物对肾脏有无损害，损害的程度如何？其次是合并有肾脏损害时该怎样选药，剂量如何？这是涉及面极广的问题。本文仅能从肾脏科常用药物着手，简述肾脏与临床用药的几个基础理论和临床问题。肾脏与临床用药肾脏与临床用药一、肾脏解剖生理学特点与药源性肾损害二、肾脏病变时药代学特点三、药源性肾损害的发病机理四、肾脏科几类常用药物的应用及其近展一、肾脏解剖生理学特点与药源性肾损害n肾脏血流丰富：占体重0.4%的肾脏，每分钟需要承受25%的心输出量。n细胞表面积大：内皮细胞和肾小管上皮
2、细胞；药物性抗原抗体复合物、毒性物质n逆流倍增系统的作用独特：逆流倍增系统在浓缩尿液的同时也浓缩了药物和毒物n肾脏氧耗量大：重吸收任务，代谢活性高，酶系统活跃，耗氧量也随之增加，特别容易受缺血、缺氧以及代谢抑制物的损害。二、肾脏病变时药代学特点肾脏病变时药代学特点n肾病综合症时药代学特点：肾病综合症时药代学特点：肾血流不足，肾缺血造成药物的肾毒性增加。药物与血浆蛋白结合降低，游离部分增加，从肾脏的排泄增加。n老年人肾储备力减退：老年人肾储备力减退：肾细胞衰老，超微结构发生变化，线粒体功能低下，酶系统功能紊乱，潜伏性的肾脏病变。清除能力减低，肾毒性药物的敏感性增高n肾功能衰竭使药物半衰期延长：肾
3、功能衰竭使药物半衰期延长：ARF、CRF有效滤过压下降和滤过面积的减少，药物从肾排泄障碍，增加了血药浓度。这不仅增加药物的肾毒性，所用药物的各种药理学作用都会增加。三、药源性肾损害的发病机理药源性肾损害的发病机理n直接肾毒性作用：直接肾毒性作用：与用药剂量和疗程呈正相关。直接损伤肾小管上皮细胞。如影响细胞膜通透性改变、离子转运障碍、破坏胞浆线粒体、抑制或促进酶活性和蛋白质合成。例如：庆大霉素。n免疫反应：免疫反应：与药物剂量无关，包括过敏反应（新青、磺胺类引起急性间质性肾炎）和抗原抗体复合物（青霉胺致肾脏的损害）的作用。n梗阻型肾损害：梗阻型肾损害：抗癌药引起高尿酸血症，磺胺药结晶等梗阻性肾脏
4、病变。n诱发及加重因素：诱发及加重因素：原有CRF、动脉硬化和糖尿病血管病变，低血压、贫血、脱水、不合理伍用药物等ATN发生率增高；四、肾脏科几类常用药物的肾脏科几类常用药物的应用应用n抗生素与肾脏抗生素与肾脏n利尿剂的临床应用利尿剂的临床应用（一）抗生素与肾脏抗生素与肾脏 抗生素在临床治疗学中有着举足轻重，不可替代的地位。作为药物主要排泄途径和最易累及的肾脏，也成为临床医生关注的焦点。下面简述青霉素类、青霉素类、磺胺类、头孢菌素类、喹诺酮类、氨基磺胺类、头孢菌素类、喹诺酮类、氨基糖甙类和多肽类抗生素以及抗真菌药糖甙类和多肽类抗生素以及抗真菌药与与肾脏的关系。肾脏的关系。青霉素类青霉素类n青霉
5、素类虽大部分从尿中排出，但在肾功能衰竭时，半衰期延长不多，除非肾功能严重损害，一般不必过分限制。其原因是当肾衰时肝脏代谢增加。若肝、肾功能不全者，必须延长用药间隔时间或减少剂量。值得提醒的是：耐青霉素酶类青霉素如新青等引起间质性肾炎的报道日渐增多，使用时注意观察尿常规、尿比重以及肾功能状态可及时发现肾脏损害，停药后常可恢复。磺胺类磺胺类n肾脏的损害可涉及过敏和梗阻两种机理。n过敏：全身过敏现象、急性间质性肾炎，ARF。n梗阻：在酸化的尿液中可形成磺胺结晶，阻塞肾小管、输尿管，造成血尿、肾绞痛、肾衰。n宜加服HCO3-碱化尿液，增加磺胺类的溶解度。若注意到这一点，对磺胺类又无过敏，肾脏病人使用相
6、对安全的。但肾功能不全者，肾排出缓慢，乙酰化作用增强，乙酰化物生成增多，毒性作用也增高。头孢菌素类头孢菌素类n一代头孢主要作用于G+球菌，代表药物有头孢噻啶、头孢唑林、头孢拉定等。具有肾毒性，以头孢噻啶肾毒性最大，现已很少使用。其他肾毒性较低。但应用剂量过大，与氨基糖甙类或其他具有肾毒性抗生素或强利尿剂合用、老年肾病患者、动脉硬化、脱水状态下肾毒性增加。应随访尿常规、比重和肾功能情况。头孢菌素类头孢菌素类n二代头孢对多数内酰胺酶较稳定，其抗菌谱较第一代广，对G菌的作用较第一代增强，但对某些肠杆菌科细菌和绿脓杆菌等抗菌活性差。代表药物有头孢呋辛,头孢克洛。该药严重肾功能不全时慎用，有对大肠杆菌敏
7、感，肠球菌耐药等特点，可用于急性、单纯性尿路感染。对高龄、伴有尿路解剖学异常和慢性感染者，细菌清除率不够高。头孢菌素类头孢菌素类n三代头孢对多种内酰胺酶稳定，对G菌的抗菌活性强，部分品种对绿脓杆菌有良好作用。代表药物有头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢派酮,头孢妥仑匹酯。总体来说，肾损害发生率低，在肾脏病人中使用安全。由于头孢曲松、头孢派酮有40%的药物不经过肾脏排泄，肾功能轻、中度损害者，剂量可不加调整。惟头孢他定主要从肾脏清除，24小时排出量为该药量的82.8%86.7%，肾功能损害时需根据肌酐清除率调整剂量。头孢菌素类头孢菌素类n四代头孢抗菌谱广，对金葡菌、G+球菌活性增强，对内酰胺酶尤
8、其超广谱质粒酶和染色体酶稳定。代表药物头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定。很少发生肾损害，但因大部分药物需从肾脏排泄（80%90%），肾功能不全时应调整剂量。喹诺酮类喹诺酮类n对G-杆菌的高抗菌活性，与氨基糖甙类及内酰胺类抗生素很少有拮抗作用等特点，使它在治疗泌尿系统感染方面有着举足轻重的地位。n无论是第一代萘啶酸，还是第二代吡哌酸、第三代含氟的喹诺酮类衍生物（环丙、左氧、氟罗等）、第四代氟喹诺酮类（格帕沙星）在肾功能严重受损时要慎用。喹诺酮类喹诺酮类n有报道第四代氟喹诺酮类如格帕沙星主要从肝脏排泄，仅有10%的药物经肾脏排泄，肾功能减退时不用减量。氨基糖甙类和多肽类抗生素氨基糖甙类和多肽类抗生素n
9、肾毒性作用较明显，代表药物链霉素、庆大、卡那、妥布、大观霉素，万古、去甲万古、多粘菌素等。n肾脏毒性作用与疗程和剂量密切相关。由于不断进行的吞饮作用，药物大量积聚在溶酶体内，抑制酶的活性，超过一定浓度时溶酶体膜发生破裂，使大量氨基糖甙、溶酶体酶和磷脂等物质释放到细胞液中，造成肾小管细胞损伤。氨基糖甙类和多肽类抗生素氨基糖甙类和多肽类抗生素n多肽类抗生素肾毒性也十分显著，万古和去甲万古为抗球菌的窄谱抗生素，早期制剂不纯是肾毒性的主要原因。与氨基糖甙类或襻利尿剂合用，或在原有肾脏病的基础上使用，肾毒性作用都明显增强。多粘菌素也属窄谱抗生素，鉴于对克雷伯菌属以及绿脓杆菌呈高度敏感，临床治疗学中有其一
10、席之地。但肾毒性最常见和突出，发生率22.2%。早期表现为蛋白尿、血尿和管型尿，严重者发生ATN。肾脏病人应慎用或不用。肾功能不全时，还会增加该药的神经毒性。抗真菌药抗真菌药n吡咯类广谱抗真菌药中，酮康唑、咪康唑主要从肝脏灭活，仅10%左右从肾脏排泄，无肾损害作用。肾功能减退者应用本品对血药浓度无影响。氟康唑则主要经肾小球滤过，以药物原形自尿中排出给药量的80%以上，清除半衰期2737小时，肾功能减退时明显延长，应减量使用。抗真菌药抗真菌药 两性霉素B几乎对所有的真菌都有抗菌活性，但在疗程中均可出现不同程度的肾功能损害，尿常规异常、也可引起肾小管酸中毒。鉴于为治疗深部真菌感染的有效药物，肾脏病
11、人可权衡利弊后减量或延长给药时间使用。（二）利尿剂 利尿剂利尿剂是治疗各种原因引起体内钠、是治疗各种原因引起体内钠、水潴留的药物，临床使用十分广泛。主水潴留的药物，临床使用十分广泛。主要用于促进电解质和水分从肾脏排泄，要用于促进电解质和水分从肾脏排泄，达到利尿消肿，降低血压、颅压的目的。达到利尿消肿，降低血压、颅压的目的。它是各种肾脏病的重要治疗手段，也是它是各种肾脏病的重要治疗手段，也是心衰、肝硬化、脑血管意外治疗中不可心衰、肝硬化、脑血管意外治疗中不可缺少的药物。如何使用才更加合理？该缺少的药物。如何使用才更加合理？该领域又有哪些进展？是我们临床医生期领域又有哪些进展？是我们临床医生期待解
12、决的问题。待解决的问题。一、利尿剂的作用机理一、利尿剂的作用机理及其代表药物及其代表药物n噻嗪类（中效利尿药）噻嗪类（中效利尿药）n髓袢利尿剂（强效利尿剂）髓袢利尿剂（强效利尿剂）n碳酸酐酶抑制剂（弱效利尿剂）碳酸酐酶抑制剂（弱效利尿剂）n潴钾利尿剂（弱效利尿剂）潴钾利尿剂（弱效利尿剂）n渗透性利尿剂渗透性利尿剂 噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药n为中效利尿剂，代表药物：为中效利尿剂，代表药物：双克双克、吲哒帕胺吲哒帕胺n双克双克：主要以原形从近曲小管分泌。作用部：主要以原形从近曲小管分泌。作用部位是远曲小管前段，使氯化钠的重吸收减少，位是远曲小管前段，使氯化钠的重吸收减少，达到利尿目的。达到利尿目的
13、。n吲哒帕胺（纳催离）吲哒帕胺（纳催离）：有人称它为一颗耀眼：有人称它为一颗耀眼的新星。它是带有吲哚环的磺胺类衍生物，的新星。它是带有吲哚环的磺胺类衍生物，在药理学方面与噻嗪类相关。它的降压效应在药理学方面与噻嗪类相关。它的降压效应与改善动脉的顺应性和降低周围动脉和小动与改善动脉的顺应性和降低周围动脉和小动脉的阻力有关。与其他利尿剂不同的是该药脉的阻力有关。与其他利尿剂不同的是该药不影响糖、脂质和尿酸代谢。利尿作用平稳，不影响糖、脂质和尿酸代谢。利尿作用平稳，2424小时发挥作用，因而不激活肾素小时发挥作用，因而不激活肾素-血管紧张血管紧张素素-醛固酮系统（醛固酮系统（RAASRAAS）。）。
14、髓袢利尿剂髓袢利尿剂代表药物：代表药物：n速尿速尿(Furosemide)(Furosemide)n布美他尼布美他尼（BumetanideBumetanide）n拖拉塞米拖拉塞米（TorasemideTorasemide）主要作用部位是抑制髓袢升支粗段的主要作用部位是抑制髓袢升支粗段的氯泵，使氯化钠的重吸收减少，达到利氯泵，使氯化钠的重吸收减少，达到利尿目的。增加小管液钠浓度，尿目的。增加小管液钠浓度，NaNa+KK+交交换增加换增加(Drugs 41:1991)(Drugs 41:1991)。速尿速尿(Furosemide)(Furosemide)n起效快、作用时间短，临床最为常用。起效快、
15、作用时间短，临床最为常用。n肾功能衰竭、急性左心衰时首选肾功能衰竭、急性左心衰时首选n与血浆蛋白结合，大部分药物通过肾小与血浆蛋白结合，大部分药物通过肾小球滤过及肾近曲小管分泌以原形排出，球滤过及肾近曲小管分泌以原形排出，小部分由胆汁排出小部分由胆汁排出(J Am Soc Nephrol 7:2019)。n利尿效果与血浆白蛋白、钠离子浓度有关布美他尼布美他尼（BumetanideBumetanide）n商品名：商品名：丁脲胺、利了丁脲胺、利了。是近年在国内临床。是近年在国内临床应用中利尿效果最强的利尿剂，同等剂量下应用中利尿效果最强的利尿剂，同等剂量下疗效是速尿的疗效是速尿的4040倍。倍。n
16、速尿速尿无效或出现副作用时换无效或出现副作用时换布美他尼布美他尼可得到可得到满意疗效，特别是在肾脏病时。满意疗效，特别是在肾脏病时。n扩张肺部容量血管，降低肺毛细血管通透性，扩张肺部容量血管，降低肺毛细血管通透性，加上其利尿作用，有助于急性左心衰竭的治加上其利尿作用，有助于急性左心衰竭的治疗。疗。n肌痛是主要的副作用，尤其在肾功能不全时。肌痛是主要的副作用，尤其在肾功能不全时。症状与剂量无关，症状与剂量无关，HDHD不能纠正肌痛，发生可不能纠正肌痛，发生可能与局部电解质紊乱有关。能与局部电解质紊乱有关。拖拉塞米拖拉塞米（TorasemideTorasemide）n在国外早有应用，近期将引入国内
17、市场。特点如下在国外早有应用，近期将引入国内市场。特点如下（Am Pharmacol 29 2019)Am Pharmacol 29 2019)：1 1、利尿作用强，有效作用时间长，、利尿作用强，有效作用时间长，2 2倍于速尿。倍于速尿。2 2、抗高血压作用强，为噻嗪类抗高血压作用强，为噻嗪类5-105-10倍。倍。3 3、有较弱的拮抗醛固酮作用，较少引起低钾血症。有较弱的拮抗醛固酮作用，较少引起低钾血症。4 4、不影响糖、脂代谢。不影响糖、脂代谢。n由肝脏代谢转化，仅由肝脏代谢转化，仅20%20%以原形从肾脏排出，肾衰竭以原形从肾脏排出，肾衰竭时，肾外清除增加，故排泄及代谢状况与肾功能无关。
18、时，肾外清除增加，故排泄及代谢状况与肾功能无关。碳酸酐酶抑制剂（弱效利尿剂）碳酸酐酶抑制剂（弱效利尿剂）n代表药物为代表药物为乙酰唑胺乙酰唑胺。主要作用于近曲。主要作用于近曲小管，通过抑制肾小管的碳酸酐酶，使小管，通过抑制肾小管的碳酸酐酶，使氢离子分泌减少，氢离子分泌减少，H H+NaNa+氢钠交换减少，氢钠交换减少，尿尿NaNa+、K K+及及HCOHCO3 3排出增加，产生利尿排出增加，产生利尿作用。因利尿作用较弱，现已不被当作作用。因利尿作用较弱，现已不被当作利尿剂而广泛使用。该药减少房水的产利尿剂而广泛使用。该药减少房水的产生，眼科用于治疗生，眼科用于治疗青光眼青光眼。潴钾利尿剂（弱效
19、利尿剂）潴钾利尿剂（弱效利尿剂）n代表药物为代表药物为安体舒通安体舒通和和氨苯喋啶氨苯喋啶 n安体舒通安体舒通:为醛固酮拮抗剂。它与醛固为醛固酮拮抗剂。它与醛固酮的化学结构相似，可在远曲小管、集酮的化学结构相似，可在远曲小管、集合管靶细胞的醛固酮受体部位发生竞争合管靶细胞的醛固酮受体部位发生竞争性拮抗，产生排性拮抗，产生排NaNa+、留、留K K+钾的作用，达钾的作用，达到利尿目的。到利尿目的。n近年，在治疗心血管疾病中的独特近年，在治疗心血管疾病中的独特作用日渐受到临床关注。作用日渐受到临床关注。L氨苯喋啶氨苯喋啶 n该药直接抑制远曲小管与集合管的该药直接抑制远曲小管与集合管的NaNa+K
20、K+交换引起利尿作用，为弱效利尿剂，交换引起利尿作用，为弱效利尿剂，临床较少应用。临床较少应用。n由于它的排钠、潴钾的作用不依赖于醛由于它的排钠、潴钾的作用不依赖于醛固酮的离子交换机制，可用于治疗固酮的离子交换机制，可用于治疗LiddleLiddle综合征综合征（假性醛固酮增多征假性醛固酮增多征：高：高血钠、低血钾、高血压、低肾素、低醛血钠、低血钾、高血压、低肾素、低醛固酮血症）。固酮血症）。渗透性利尿药渗透性利尿药 代表药物为代表药物为甘露醇甘露醇。通过迅速提高血。通过迅速提高血液渗透压，使组织中过多的水分吸入血液渗透压，使组织中过多的水分吸入血液产生脱水作用。液产生脱水作用。因在小管中形成
21、高渗及降低肾髓质的因在小管中形成高渗及降低肾髓质的高渗状态抑制了水的重吸收。高渗状态抑制了水的重吸收。二、利尿剂的临床选择二、利尿剂的临床选择n肾功能不全肾功能不全 n肾病综合征（肾病综合征（NSNS）n高血压高血压 n肝硬化肝硬化 n心力衰竭心力衰竭 n急性脑血管疾病急性脑血管疾病（一）（一）肾功能不全肾功能不全 nCcrCcr小于小于30ml/min30ml/min时，双克效果差，袢利尿剂时，双克效果差，袢利尿剂是首选是首选（实用内科学实用内科学 人民卫生出版社人民卫生出版社 20192019）。n分泌至小管液中的量骤减，为保证足够剂量分泌至小管液中的量骤减，为保证足够剂量的药物达到作用位
22、点，必须加大剂量。的药物达到作用位点，必须加大剂量。n胃肠吸收程度存在个体差异，静脉用药可避胃肠吸收程度存在个体差异，静脉用药可避免。免。n单次最大静注单次最大静注速尿速尿的剂量为的剂量为160320mg160320mg或同或同等剂量的等剂量的布美他尼和托拉塞米布美他尼和托拉塞米,超过该剂量不超过该剂量不会产生更大利尿作用会产生更大利尿作用（Eur J Clin Pharmacol,2019;47)Eur J Clin Pharmacol,2019;47)。n持续静滴能在肾小管作用位点持续保持有效持续静滴能在肾小管作用位点持续保持有效浓度，可增强疗效浓度，可增强疗效肾功能不全时利尿剂使用注意事
23、项n1.1.耳鸣、腹绞痛；耳鸣、腹绞痛；n2 2、重复大剂量增强疗效；、重复大剂量增强疗效；n3.3.低低BPBP、低蛋白、低钠影响效果、低蛋白、低钠影响效果(J Am Soc Nephrol(J Am Soc Nephrol 20192019；13)13)n4.4.诱发痛风；诱发痛风；n5.5.给负荷剂量，以减少达到治疗药物的时间；给负荷剂量，以减少达到治疗药物的时间；n6 6、与其它利尿剂合用可以增加利尿效果、与其它利尿剂合用可以增加利尿效果（二）（二）肾病综合征肾病综合征（NSNS）n高度浮肿、严重低蛋白血症是高度浮肿、严重低蛋白血症是NSNS的重要的重要临床特征。临床特征。n速尿速尿的
24、肾脏分泌和利尿作用，强烈依赖的肾脏分泌和利尿作用，强烈依赖于血浆白蛋白浓度于血浆白蛋白浓度 (Drug Metab Dispos 2019;27)(Drug Metab Dispos 2019;27)。n由于：由于：1 1、载体载体-白蛋白缺乏，使弥散到细胞白蛋白缺乏，使弥散到细胞外液的利尿剂相应增多；外液的利尿剂相应增多；2 2、尿中丢失；、尿中丢失；3 3、有效循环血量减少造成到达肾脏作、有效循环血量减少造成到达肾脏作用位点的剂量减少等，一般很难获得满意的用位点的剂量减少等，一般很难获得满意的疗效。疗效。（二）（二）肾病综合征（肾病综合征（NSNS）n为增加利尿效果，提高胶渗压是关键。为增
25、加利尿效果，提高胶渗压是关键。n白蛋白、血浆与速尿混合液。昂贵、加重肾白蛋白、血浆与速尿混合液。昂贵、加重肾脏负担、损害肾脏。据报道，脏负担、损害肾脏。据报道，NSNS的病人给予的病人给予血浆蛋白组对激素的治疗反应明显慢于未用血浆蛋白组对激素的治疗反应明显慢于未用A A组，两者呈负相关。组，两者呈负相关。n使用低右后再利尿对使用低右后再利尿对NSNS利尿消肿已取得很好利尿消肿已取得很好疗效，国内广泛使用疗效，国内广泛使用（湖南医科大学学报（湖南医科大学学报 20192019；2626）。n甘露醇与速尿伍用。甘露醇与速尿伍用。（三）（三）高血压高血压 n是最有价值的抗高血压药物之一。但大剂量是最
26、有价值的抗高血压药物之一。但大剂量利尿剂所造成的诸多不利的生化和激素影响，利尿剂所造成的诸多不利的生化和激素影响，导致医生的使用逐渐减少导致医生的使用逐渐减少（美国医学会杂志（美国医学会杂志 中文版中文版 20192019；6 6）。n近年大量以利尿剂为基础的长期多中心临床近年大量以利尿剂为基础的长期多中心临床对照研究证实：对照研究证实：可降低心脑血管并发症可降低心脑血管并发症，使，使得利尿剂在高血压治疗领域得到了重新认识，得利尿剂在高血压治疗领域得到了重新认识，仍推荐它为一线降压药仍推荐它为一线降压药（中国医刊（中国医刊 20192019；3636）。（三）（三）高血压高血压n利尿剂利尿剂可
27、减少血管扩张剂所引起的反应性体液潴留现可减少血管扩张剂所引起的反应性体液潴留现象。象。n小剂量、联合用药。小剂量、联合用药。小剂量双克小剂量双克(6.25mg-12.5mg/d)(6.25mg-12.5mg/d)与更大剂量使用与更大剂量使用,降压效果并无区别，但副作用轻微，降压效果并无区别，但副作用轻微，生化和激素紊乱（包括低钾、高尿酸、高血糖、胰岛生化和激素紊乱（包括低钾、高尿酸、高血糖、胰岛素敏感性下降和血清胆固醇升高）不明显，已达共识素敏感性下降和血清胆固醇升高）不明显，已达共识（心血管病学进展（心血管病学进展 20192019；1818，医药导报，医药导报 20002000；1919）
28、。n双克与双克与ACEIACEI、或与、或与受体阻滞剂的联合受体阻滞剂的联合被认为是抗高被认为是抗高血压最好的联合之一，可减少高钾血症的发生以及反血压最好的联合之一，可减少高钾血症的发生以及反应性体液潴留现象。应性体液潴留现象。n当无浮肿时选当无浮肿时选纳催离纳催离更佳，作用持久、降压平稳、不更佳，作用持久、降压平稳、不引起糖、脂质和尿酸代谢的紊乱引起糖、脂质和尿酸代谢的紊乱（河南医科大学学报（河南医科大学学报 20192019；3636）。2424小时平稳利尿、降压，不激活小时平稳利尿、降压，不激活RAASRAAS。肝硬化肝硬化 n肝性浮肿以大量腹水为特征。腹水形成与低肝性浮肿以大量腹水为特
29、征。腹水形成与低蛋白血症、肝脏淋巴回流障碍、继发性醛固蛋白血症、肝脏淋巴回流障碍、继发性醛固酮增多以及原发性腹膜炎有关。酮增多以及原发性腹膜炎有关。n安体舒通安体舒通为醛固酮拮抗剂，为肝硬化患者的为醛固酮拮抗剂，为肝硬化患者的首选，也可与其他利尿剂伍用增加疗效。首选，也可与其他利尿剂伍用增加疗效。n安体舒通安体舒通起效慢，需起效慢，需3-43-4天才能达到稳定的治天才能达到稳定的治疗效果，停药后仍然有疗效果，停药后仍然有2323天的利尿效应。天的利尿效应。n在肾功能正常时，小管液中的利尿剂浓度也在肾功能正常时，小管液中的利尿剂浓度也正常，中等剂量即可，无需加大剂量给药。正常，中等剂量即可，无需
30、加大剂量给药。n低右加速尿低右加速尿有可观的利尿效果。有可观的利尿效果。n白蛋白加速尿白蛋白加速尿 肝硬化时利尿的注意事项肝硬化时利尿的注意事项n提倡间歇用药（容量效应、钠负荷降低、提倡间歇用药（容量效应、钠负荷降低、水电解质紊乱）；水电解质紊乱）；n大剂量速尿可导致低钾低氯性碱中毒，大剂量速尿可导致低钾低氯性碱中毒，诱发肝昏迷；诱发肝昏迷；n 中等剂量分次给药可增加利尿效果。中等剂量分次给药可增加利尿效果。心力衰竭心力衰竭n增加水分排出，减少回心血量，改善心功能增加水分排出，减少回心血量，改善心功能是心衰时应用利尿剂的重要目的。是心衰时应用利尿剂的重要目的。n不仅有利尿作用，还可改善血液动力
31、学、降不仅有利尿作用，还可改善血液动力学、降低肺动脉阻力和肺毛细血管契压、扩张静脉低肺动脉阻力和肺毛细血管契压、扩张静脉BPBP、降低前负荷，减轻肺、体循环的充血作、降低前负荷，减轻肺、体循环的充血作用用（实用内科学（实用内科学 人民卫生出版社人民卫生出版社 20192019）。n肺水肿时，静注袢利尿剂是首选治疗，其静肺水肿时，静注袢利尿剂是首选治疗，其静脉扩张作用可在利尿作用出现前迅速减轻前脉扩张作用可在利尿作用出现前迅速减轻前负荷与症状。负荷与症状。心力衰竭心力衰竭n最近动物和临床研究均表明：最近动物和临床研究均表明：安体安体舒通舒通由于拮抗由于拮抗RAASRAAS，阻断神经内分，阻断神经
32、内分泌激活，从而抑制或逆转心肌间质、泌激活，从而抑制或逆转心肌间质、血管的重塑，并与血管的重塑，并与ACEIACEI有协同作用。有协同作用。在治疗心血管疾病中的独特作用日在治疗心血管疾病中的独特作用日渐受到临床关注渐受到临床关注（美国医学会杂志（美国医学会杂志 中文版中文版 20192019；2 2）。心力衰竭利尿剂使用注意事项心力衰竭利尿剂使用注意事项n肾功能正常，肾小管分泌药物功能也正常，肾功能正常，肾小管分泌药物功能也正常，无需大剂量使用利尿剂。无需大剂量使用利尿剂。n利尿剂利尿剂的个体反应差异性在心衰病人中尤为的个体反应差异性在心衰病人中尤为明显，应从小剂量开始。使用中等剂量袢利明显，
33、应从小剂量开始。使用中等剂量袢利尿剂，增加给药次数可以增强利尿反应。但尿剂，增加给药次数可以增强利尿反应。但对于对于“低输出量型肺水肿低输出量型肺水肿”如心肌梗塞，心如心肌梗塞，心肌炎等无效。肌炎等无效。n美国学者认为：以美国学者认为：以小剂量利尿剂小剂量利尿剂为基础的分为基础的分步治疗，对老年孤立性收缩期高血压心力衰步治疗，对老年孤立性收缩期高血压心力衰竭有明显的预防和保护作用竭有明显的预防和保护作用（美国医学会杂志（美国医学会杂志 中文版中文版 20192019；2 2）。急性脑血管疾病急性脑血管疾病 n急性脑血管疾病不论轻重，均存在不同程度急性脑血管疾病不论轻重，均存在不同程度的脑水肿，
34、的脑水肿，甘露醇甘露醇仍是目前治疗急性脑血管仍是目前治疗急性脑血管疾病脑水肿，降低颅内压的有效药物之一。疾病脑水肿，降低颅内压的有效药物之一。静脉注射后能很快使细胞内水分转移到细胞静脉注射后能很快使细胞内水分转移到细胞外间隙（渗透性扩容），并明显增加尿量外间隙（渗透性扩容），并明显增加尿量（渗透性利尿）。（渗透性利尿）。n能被肾小球滤过，几乎不被肾小管重吸收。能被肾小球滤过，几乎不被肾小管重吸收。由于甘露醇广泛而大剂量地使用，使急性肾由于甘露醇广泛而大剂量地使用，使急性肾功能衰竭的报道越来越多，如何合理应用是功能衰竭的报道越来越多，如何合理应用是临床上急待解决的问题。临床上急待解决的问题。甘露
35、醇的临床应用甘露醇的临床应用 710710天为宜。除抢救脑疝外，快速小剂量甘露醇天为宜。除抢救脑疝外，快速小剂量甘露醇（0.250.5g/kg.0.250.5g/kg.次），可获得与大剂量类似的效果次），可获得与大剂量类似的效果(中国新药与临床杂志中国新药与临床杂志 20192019；1818）高高BPBP！低容量！血浆胶渗压！低容量！血浆胶渗压300Mosm/L300Mosm/L！动脉硬化！动脉硬化！心功能不全心功能不全 ！血管通透性高的病人，血管通透性高的病人，2 2次用药间期可加用次用药间期可加用高渗糖或高渗糖或地塞米松地塞米松维持降颅压作用；维持降颅压作用；密切观察、加用肾营养药物有密
36、切观察、加用肾营养药物有预防预防ARFARF的作用。的作用。HGFHGF可可参与肾脏组织重塑和再生过程，不仅能促进细胞生长参与肾脏组织重塑和再生过程，不仅能促进细胞生长也能促进肾实质细胞在空间结构上排列有序化。因此也能促进肾实质细胞在空间结构上排列有序化。因此它即抗急性肾损伤、预防它即抗急性肾损伤、预防ATNATN，又诱导肾脏再生，值，又诱导肾脏再生，值得推荐得推荐（Biochem Biophys Res Commum;1992)Biochem Biophys Res Commum;1992)。三、利尿剂的不良反应及对策三、利尿剂的不良反应及对策n利尿剂耐受利尿剂耐受n生化、代谢紊乱生化、代谢
37、紊乱n药物的伍用药物的伍用（一）利尿剂耐受（一）利尿剂耐受 n随着用药时间的延长，利尿作用减弱称为随着用药时间的延长，利尿作用减弱称为利利尿剂耐受尿剂耐受。n短期耐受：短期耐受：与容量效应有关（短期内水分丢与容量效应有关（短期内水分丢失可激活失可激活RAASRAAS以及以及ADHADH分泌增加）。分泌增加）。n长期耐受：长期耐受：长期袢利尿剂使用，髓袢逸出的长期袢利尿剂使用，髓袢逸出的钠离子至远端肾单位增多，长期接触高浓度钠离子至远端肾单位增多，长期接触高浓度钠离子的小管液，使远端肾单位肥大，对钠钠离子的小管液，使远端肾单位肥大，对钠的重吸收增加，从而削弱了利尿反应，这是的重吸收增加，从而削弱
38、了利尿反应，这是袢利尿剂的长期耐受。袢利尿剂的长期耐受。n提倡间歇用药，联合用药提倡间歇用药，联合用药（噻嗪类（噻嗪类+袢利尿剂）袢利尿剂）可避免上述利尿剂耐受，也可减少水、电解可避免上述利尿剂耐受，也可减少水、电解质紊乱的发生。质紊乱的发生。（二）生化、代谢紊乱（二）生化、代谢紊乱 n噻嗪类与髓袢类噻嗪类与髓袢类利尿剂都可以引起糖、利尿剂都可以引起糖、脂质、尿酸代谢紊乱，引起低钾、低氯脂质、尿酸代谢紊乱，引起低钾、低氯性碱中毒。性碱中毒。n糖尿病、高脂血症及高尿酸病人慎用。糖尿病、高脂血症及高尿酸病人慎用。n小剂量、间歇用药、伍用保钾利尿剂可小剂量、间歇用药、伍用保钾利尿剂可减少代谢紊乱的发
39、生。减少代谢紊乱的发生。n纳催离、托拉塞米纳催离、托拉塞米较少引起上述紊乱较少引起上述紊乱(Drugs 41 Suppl.3 1991)(Drugs 41 Suppl.3 1991)。（三）药物的伍用：（三）药物的伍用：利尿剂之间的伍利尿剂之间的伍用用n排钾与保钾类排钾与保钾类利尿剂合用（利尿作用协利尿剂合用（利尿作用协同，减少低钾血症发生，保钾利尿剂纠同，减少低钾血症发生，保钾利尿剂纠正低钾优于补充钾盐）；正低钾优于补充钾盐）；n噻嗪类与髓袢类噻嗪类与髓袢类利尿剂合用：利尿剂合用：后者后者改善改善了远端小管钠的传递，从而使噻嗪类更了远端小管钠的传递，从而使噻嗪类更加有效。同时，加有效。同时，
40、噻嗪类噻嗪类利尿剂可阻断利尿剂可阻断髓髓袢类袢类利尿剂引起的远端肾单位肥大，钠利尿剂引起的远端肾单位肥大，钠重吸收减少，可减少利尿剂的长期耐受。重吸收减少，可减少利尿剂的长期耐受。噻嗪类或髓袢类利尿剂与噻嗪类或髓袢类利尿剂与ACEIACEI伍用伍用n减少低钾血症减少低钾血症n减少减少RAASRAAS激活的副作用激活的副作用扩血管、扩容利尿扩血管、扩容利尿nCRFCRF：多巴胺多巴胺+酚妥拉明酚妥拉明+髓袢类髓袢类利尿剂，利尿剂，临床应用较广泛临床应用较广泛（Crit Care Med 2019Crit Care Med 2019；27)27)nARFARF：甘露醇甘露醇+髓袢类髓袢类利尿剂，利
41、尿剂，ARFARF的早的早期使用可逆转期使用可逆转ARFARF或使少尿型转变为非或使少尿型转变为非少尿型少尿型ARFARF；nNSNS：低右低右+髓袢类髓袢类利尿剂，利尿剂，NSNS合并严重合并严重水肿时有较好疗效；有人推荐水肿时有较好疗效；有人推荐甘露醇甘露醇+髓袢类髓袢类利尿剂。利尿剂。配伍禁忌配伍禁忌 n同类利尿剂同类利尿剂伍用不增加疗效，而副作用突出。伍用不增加疗效，而副作用突出。n 髓袢类利尿剂髓袢类利尿剂伍用伍用二性霉素、氨基糖甙类二性霉素、氨基糖甙类抗抗生素生素、一代头孢、一代头孢等均增加肾毒和耳毒性，等均增加肾毒和耳毒性，ATNATN的发生率明显增高；的发生率明显增高；n保钾利
42、尿剂保钾利尿剂+ACEI+ACEI，可引起致死性高钾血症，可引起致死性高钾血症，应监测血钾；应监测血钾；n糖皮质激素糖皮质激素+排钾利尿剂排钾利尿剂，可产生严重低血钾。，可产生严重低血钾。n髓袢类、噻嗪类髓袢类、噻嗪类利尿剂可抑制胰岛素的释放、利尿剂可抑制胰岛素的释放、葡萄糖利用、与尿酸竞争性从肾小管排泄，葡萄糖利用、与尿酸竞争性从肾小管排泄，从而影响糖代谢、高脂血症、诱发痛风发作。从而影响糖代谢、高脂血症、诱发痛风发作。结束语 肾脏是人体最重要的脏器之一，触目肾脏是人体最重要的脏器之一，触目惊心的药源性肾损害的高发性以及与临惊心的药源性肾损害的高发性以及与临床各学科关系的紧密性促使我们肾脏科床各学科关系的紧密性促使我们肾脏科医生对科学用药、合理用药有更深的意医生对科学用药、合理用药有更深的意识。愿我们共同努力，不断总结经验，识。愿我们共同努力，不断总结经验，为医学科学发展做出肾科医生的一份贡为医学科学发展做出肾科医生的一份贡献。献。docin/sanshengshiyuandoc88/sanshenglu 更多精品资源请访问更多精品资源请访问
