1、格华止型糖尿病的标准治疗3死死亡百分比亡百分比50403020100缺血缺血性性心脏病心脏病其他心其他心脏病脏病糖尿病糖尿病癌症癌症卒中卒中感染感染其他其他Bonow RO,et al.Am J Med.2004;116(5A)2S-10S.4ADVANCEUKPDS安慰剂组发生相关事件例数磺脲类/胰岛素组二甲双胍组二甲双胍组大血管事件#520319126微血管事件*47722278ADVANCE和和UKPDS研究显示：研究显示：糖尿病患者大血管事件发生率高于微血管事件糖尿病患者大血管事件发生率高于微血管事件#临床事件*亚临床病变为主Patel A,et al.Lancet.2007;370(
2、9590):829-40.Holman RR,et al,N Engl J Med.2008;359(15):1577-89 5癌症癌症 RR(95%CI)肝脏肝脏(El-Serag et al.2006)13 项病例对照研究2.50(1.83.5)7项队列研究 2.51(1.93.2)胰腺胰腺(Huxley et al.2005)17项病例对照研究1.94(1.532.46)19项队列研究 1.73(1.591.88)肾脏肾脏(Lindblad et al.1999,Washio et al.2007)1项队列研究 1.50(1.301.70)1项队列研究 2.22(1.044.70)子宫内
3、膜子宫内膜(Friberg et al.2007)13项病例对照研究2.22(1.802.74)3项队列研究 1.62(1.212.16)直结肠直结肠(Larsson et al.2005)6项病例对照研究1.36(1.231.50)9项队列研究 1.29(1.161.43)膀胱膀胱(Larsson et al.2006)7项病例对照研究1.37(1.041.80)3项队列研究 1.43(1.181.74)非何杰金氏淋巴瘤非何杰金氏淋巴瘤(Mitri et al.2008)5项队列研究 1.41(1.071.88)11项病例对照研究1.12(0.951.31)乳腺乳腺(Larsson et a
4、l.2007)5项病例对照研究1.18(1.051.32)15项队列研究 1.20(1.111.30)前列腺前列腺(Kasper&Giovannucci 2006)9项病例对照研究0.89(0.721.11)10项队列研究 0.81(0.710.92)Vigneri P,et al.Endocr Relat Cancer.2009;16(4):1103-23.67Defronzo:二甲双胍可以改善胰岛素敏感性二甲双胍可以改善胰岛素敏感性1仅二甲双胍能降仅二甲双胍能降LDL-C达达10mg/dl 4二甲双胍二甲双胍不增加体重不增加体重4全面降糖机制，全面降糖机制，降低降低A1c达达1-2%2De
5、Fronzo RA.Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3 Suppl 1:S24-S40.Nathan DM,et al.Diabetes Care.2009 Jan;32(1):193-203.Saenz A,et al.Cochrane Database Syst Rev.2009;Issue 4 Bolen S,et al.Ann Intern Med.2007;147(6):386-99.Journal of Diabetes and Its Complications.Although 12;2:110-119,1998.轻微降低舒张压轻微降低舒张压38优势比(
6、95%CI)预期HbA1c降低(%)胰岛素(690/491)*Nathan DM,et al.常规治疗(n=1505)LDL-C达10mg/dl 43个月后HbA1c6.回顾性队列分析：二甲双胍治疗新诊断T2DM患者的严重心血管事件风险较小死亡/再梗/卒中(56/304)*二甲双胍强效降糖，机制全面延缓动脉粥样硬化FAS，L-PK，S14层2：尚未充分验证的治疗2008ADA/EASD共识2007;99(4A):51B-67B.a 血运重建、心肌梗死或死亡超重/肥胖患者（BMI24）J Clin Invest.耐受性良好、低血糖风险小3个月后HbA1c6.Nature.2008;451:953
7、-957 9作用作用潜在有益影响潜在有益影响 氧化 细胞凋亡,氧化损伤 内皮粘附分子 动脉粥样化形成 单核细胞 巨噬细胞 动脉粥样化形成 巨噬细胞摄取脂质 动脉粥样化形成改善微循环 血流营养改善胰岛素抵抗以外，二甲双胍改善纤维改善胰岛素抵抗以外，二甲双胍改善纤维蛋白溶解和血脂谱蛋白溶解和血脂谱Kurukulasuriya R et al.Diabetes 1999;48 Suppl:A315;Pavlovi D et al.Diabetes Obes Metab 2000;2:251-6;Mamputu JC et al.Diabetes Metab 2003;29:6S71-6.Wierns
8、perger NF et al.Diabetes Metab 2003;29:6S77-87 10实验室指标实验室指标磺脲类磺脲类TZD格列奈类格列奈类-糖苷酶抑糖苷酶抑制剂制剂PAI-1 TPA 血小板聚集血小板聚集/内皮反应性内皮反应性(FMD)氧化应激氧化应激 hs-CRP 纤维蛋白原纤维蛋白原内膜中层厚度内膜中层厚度 血管细胞黏附血管细胞黏附-高胰岛素血症高胰岛素血症Uwaifo GI,et al.Am J Cardiol.2007;99(4A):51B-67B.糖尿病糖尿病相关死亡相关死亡全因死亡全因死亡任何糖尿病任何糖尿病相关终点相关终点心肌梗死心肌梗死磺脲类磺脲类/胰岛素胰岛素二
9、 甲 双 胍二 甲 双 胍(格华止格华止)-70-70-60-60-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0-20%-42%*-8%-36%*P=0.021-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%*与饮食治疗比较，与饮食治疗比较，P=30kg/m2)19王惠君等.中国流行病学杂志.2008;29(10):953-62.He Y,et al.Public Health Nutr.2009 Aug;12(8):1078-84.2002年中国营养与健康调查年中国营养与健康调查2006年中国营养与健康调查年中国营养与健康调查BMI24腰高比腰高比0.5BMI18.52
10、3.99腰围腰围85(男男)/80(女女)20Bolen S,et al.Ann Intern Med.2007;147(6):386-99.有利于第一个药物有利于第一个药物不利于第一个药物不利于第一个药物合并效应合并效应(95%CI)研究数研究数(人数人数)-2 -1 0 1 2 3 4 5体重（体重（Kg）的权重平均差）的权重平均差SU vs.二甲双胍二甲双胍(RCTs24周周)二甲双胍二甲双胍+SU vs.二甲双胍二甲双胍SU vs.二甲双胍二甲双胍(RCTs24周周)TZD vs.二甲双胍二甲双胍SU vs.AcarboseTZD vs.SUSU vs.二甲双胍二甲双胍+SUSU vs
11、.Repag3.5(3.0-4.0)4(538)2.4(1.1-3.6)9(1871)1.9(1.4-2.4)8(1374)1.9(0.5-3.3)6(2143)1.9(0.2-4.0)5(397)1.1(-0.9至至3.1)3(368)0.05(-0.5至至0.6)5(1011)0.03(-1.0至至1.0)10(2006)大部分口服降糖药会增加大部分口服降糖药会增加1-5公斤公斤体重体重21均数均数,治疗时间治疗时间:6个月个月。体重体重(kg)BMI(Kg/m2)总体脂总体脂(L)总皮下脂肪总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪腹部皮下脂肪(L)肌肉质量肌肉质量与基础状态与基础状态相比的改变相比的
12、改变-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2 0 与基础状态与基础状态相比的下降相比的下降%4%4%9%7%11%没有改变没有改变P值值 0.0060.0060.0140.0250.013 NSKurukulasuriya R et al.Diabetes.1999;48:A315(Abstract 1399.5).Ann Intern Med.磺脲类或格列奈类（两者之一）、(Mitri et al.消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化不良、食欲减退ADA/EASD权威认证：二甲双胍治疗高血糖是最强效口服降糖药物之一Diabet Med.95%把握度检测二甲双胍治疗的发生率为 5/10,000病人
13、年的事件超重/肥胖患者（BMI24）糖尿病与癌症发生风险提高相关*：用药组发生终点事件患者数/不用药组发生终点事件患者数胰岛素和磺脲类药物治疗2002年中国营养与健康调查新药研发均以二甲双胍作为联合治疗的基础Journal of Diabetes and Its Complications.Am J Cardiol 2004;93(11):1347-50.Although 12;2:110-119,1998.荟萃分析证明，二甲双胍降低心血管死亡风险显著优于其他降糖药物Diabetes 1999;48 Suppl:A315;Pavlovi D et al.耐受性良好、低血糖风险小二甲双胍是其他降
14、糖药复方制剂的首选药物a 血运重建、心肌梗死或死亡2223Kirpichnikov D,et al.Ann Intern Med.2002;137(1):25-33.Fry F,et al.Metabolism.1997;46(2):227-33.DeFronzo RA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1991;73(6):1294-301.Green BD,et al.Eur J Pharmacol.2006;547(1-3):192-9.减少肠内葡萄减少肠内葡萄糖吸收糖吸收 提高活性提高活性GLP-1水平水平间接改善胰岛素敏感间接改善胰岛素敏感性改善性改善 细胞
15、对葡萄细胞对葡萄糖的应答糖的应答通过抑制糖异通过抑制糖异生和糖原分生和糖原分解，降低肝糖解，降低肝糖输出输出提高外周组织提高外周组织葡萄糖利用葡萄糖利用降低游离脂降低游离脂 肪酸水平肪酸水平降低基础肝糖输降低基础肝糖输出以达到减低空出以达到减低空腹血糖腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低血糖降低血糖二甲双胍二甲双胍24Zhou G,et al.J Clin Invest.2001;108(8):1167-74.二甲双胍磷酰化/激活AMPKSREBP-1表达SREBP-1活性肝基因表达：FAS，L-PK，S14ACC活性肝FA,VLDL合成（肝FA氧化）肝脂肪化肝胰岛素敏感
16、性 肌肉葡萄糖转运肝糖输出血糖 甘油三酯 25Long YC,et al.J Clin Invest.2006;116(7):1776-83.肝脏降低血糖水平降低异位脂肪沉着改善胰岛素敏感性骨骼肌降低肝糖输出降低脂质合成提高脂质氧化提高葡萄糖摄取提高脂质氧化提高线粒体发生脂肪组织胰腺降低脂解降低脂肪生成降低循环中的脂质降低异位脂肪沉着改善胰岛素敏感性减少胰岛素分泌降低胰岛素水平AMPK26干预措施干预措施预期预期HbA1c降低降低(%)二甲双胍二甲双胍1-2胰岛素1.5-3.5磺脲类1-2格列奈类0.5-1.5噻唑烷二酮类0.5-1.4GLP-1类似物0.5-1.0-糖苷酶抑制剂0.5-0.8
17、普兰林肽0.5-1.0DPP-4抑制剂0.5-0.8Nathan DM,et al.Diabetes Care.2009;32(1):193-203.2728二甲双胍二甲双胍剂量剂量(mg/day)%患者患者消化系统紊乱消化系统紊乱发生率发生率消化系统紊乱消化系统紊乱停药率停药率Garber AJ,et al.Am J Med.1997;103(6):491-7.消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化不良、食欲减退二甲双胍(n=7227)再梗/卒中(28/176)*2006;29(12):2638-43耐受性良好、低血糖风险小细胞凋亡,氧化损伤1999,Washio et al.a 血运重建、心肌梗
18、死或死亡Diabetes Obes Metab.Cochrane Database Syst Rev.二甲双胍不增加体重的证据耐受性良好、低血糖风险小死亡(51/155)*Exp Clin Endocrinol Diabetes.心血管死亡(105/58)*Exp Clin Endocrinol Diabetes.2006;295(2):1908.对心血管危险因素的影响其他常规治疗(n=1505)Vigneri P,et al.荟萃分析证明，二甲双胍降低心血管死亡风险显著优于其他降糖药物Wright AD,et al.J Diabetes Complications.2006;20(6):39
19、5-401.低血糖分级标准:1级:症状短暂且不影响日常活动;2级:暂时丧失活动能力但不需要他人帮助;3级:丧失活动力且需要他人帮助;4级:需要就医或注射葡萄糖.30吸收Tmax2.5 ht1.54.9 h绝对生物利用度5060%峰值血浆浓度通常 6.5%3个月后个月后HbA1c6.5%超重超重/肥胖患者（肥胖患者（BMI24）饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：以下药物中的一种或多种：二甲双胍二甲双胍、噻唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、磺脲类或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素3个月后个月后HbA1c6.5
20、%非超重患者（非超重患者（BMI24）38二甲双胍(n=7227)Bolen S,et al.糖尿病与癌症发生风险提高相关2006;116(7):1776-83.以下药物中的一种或多种：预期HbA1c降低(%)J Clin Endocrinol Metab.荟萃分析证明，二甲双胍降低心血管死亡风险显著优于其他降糖药物心血管死亡(105/58)*Nathan DM,et al.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in p
21、atients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone耐受性良好、低血糖风险小超重/肥胖患者（BMI24）内皮反应性(FMD)格华止50年（1957-2008）二甲双胍的历史就是格华止的历史全因死亡RRR:36%27%*：用药组发生终点事件患者数/不用药组发生终点事件患者数Eur J Pharmacol.-2 -1 0 1 2 3 4 5Galvus+met (二甲双胍+维格列汀)2007;147(6):386-99.Nathan DM,et al.Eur Heart J.Exp Clin Endocr
22、inol Diabetes.Nathan DM,et al.胰岛素和磺脲类药物治疗死亡/再梗/卒中(56/304)*Uwaifo GI,et al.二甲双胍强效降糖，机制全面二甲双胍是其他降糖药复方制剂的首选药物J Clin Invest.荟萃分析证明，二甲双胍降低心血管死亡风险显著优于其他降糖药物二甲双胍可以改善胰岛素敏感性1其他常规治疗(n=1505)0Cryer DR,et al.艾塞那肽(Exenatide)二甲双胍降低大血管血管并发症风险的证据耐受性良好、低血糖风险小(Lindblad et al.0Nathan DM,et al.Diabetes Care.2009;32(1):1
23、93-203.2008 EASD/ADA共识共识诊断时：诊断时：生活方式生活方式+二甲双胍二甲双胍生活方式生活方式+二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素生活方式生活方式+二甲双胍二甲双胍+强化胰岛素强化胰岛素步骤步骤2步骤步骤1步骤步骤3生活方式生活方式+二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮生活方式生活方式+二甲双胍二甲双胍+GLP-1激动剂激动剂生活方式生活方式+二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮+磺脲类磺脲类生活方式生活方式+二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素层层1：充分验证的核心治疗：充分验证的核心治疗层层2：尚未充分验证的治疗：尚未充分验证的治疗生活方式生活方式+二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类ADA:美国糖尿病学会美国糖尿病学会EASD:欧洲糖尿病研究学会欧洲糖尿病研究学会
