1、T T淋巴细胞淋巴细胞及其介导的细胞免疫应答及其介导的细胞免疫应答复旦大学基础医学院免疫学系复旦大学基础医学院免疫学系下下一一、T T细胞应答细胞应答1.T1.T细胞细胞活化活化 2 2.抗原特异性抗原特异性T T细胞克隆增殖细胞克隆增殖分化分化 二、二、T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答1.1.效应效应T T细胞迁移至感染部位细胞迁移至感染部位2.T2.T细胞介导的细胞免疫类型细胞介导的细胞免疫类型主要内容主要内容抗原活化初始抗原活化初始T T细胞和效应细胞和效应T T细胞细胞T T细胞应答的阶段细胞应答的阶段q T细胞特异性识别抗原识别抗原阶段q T细胞活化、增殖和分化活化
2、、增殖和分化阶段q 效应性T细胞的产生及效应效应阶段Signal 2+3Signal 1Signal 1v T T细胞的活化细胞的活化Signal 1r T细胞特异活化的第一步r 需要APC提呈抗原肽-MHC复合物 抗原特异性和MHC限制性抗原识别抗原识别r 非特异性结合非特异性结合表面粘附分子与APC表面相应配体结合可逆而短暂r 特异性结合特异性结合TCR识别相应的特异性抗原肽-MHC复合物免疫突触(Immunological synapse)APC和和T细胞相互作用细胞相互作用r 其他细胞因子（第三信号）决定T细胞应答的性质或强度r 第一信号第一信号TCR特异性识别抗原肽-MHC分子复合物
3、q 第二信号第二信号T细胞与APC表面协同刺激分子相互作用T细胞活化的双信号假说细胞活化的双信号假说双信号假说双信号假说Signal 1抗原识别不足以引起抗原识别不足以引起T T细胞的完全活化细胞的完全活化活化的活化的APC提供的协调刺激分子提供的协调刺激分子Signal 2T细胞表达的协同刺激分子细胞表达的协同刺激分子 q CD28q ICOSq CTLA-4q PD-1q CD40L不参与抗原识别，而是识别APC表达的共刺激分子，提供T细胞活化所需的第二信号，主要是调控（正向或负向）适应性免疫应答的免疫效应CD28 familyq 第一个被鉴定的识别APC表达的B7分子的协同刺激分子 q
4、提供第二信号，诱导IL-2的产生，参与初始T细胞的活化q CD28q ICOSq CTLA-4q PD-1q CD40Lq 配体为ICOSLq 表达于活化的T细胞，调节活化T细胞产生细胞因子，促进T细胞增殖 q 识别APC表达的B7分子，结合B7的亲和力显著高于CD28q 表达于活化T细胞，产生抑制性信号，下调或终止T细胞活化 ITIM（免疫受体酪氨酸抑制基序）q 配体为PD-L1和PD-L2 q 表达于活化的T细胞及其他细胞类型 q 抑制免疫应答，参与外周免疫耐受的形成r TNF超家族成员r表达于活化 T 细胞，结合APC表达的CD40r 促进APC活化，增强B7分子的表达，从而接扩大T细胞
5、的活化T T细胞活化信号传导途径细胞活化信号传导途径T T 细胞应答的阶段细胞应答的阶段抗原识别抗原识别T T细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化效应阶段效应阶段v 抗原特异性抗原特异性T T细胞细胞的增殖的增殖Signal 2主要通过自分泌方式主要通过自分泌方式T T细胞增殖细胞增殖Signal 3v 抗原特异性抗原特异性T T细胞细胞的分化的分化Signal 3影响影响CD4+Th 细胞分化的因素细胞分化的因素q 细胞因子q 抗原的性质q 机体的基因背景CD4+Th 细胞亚群的形成细胞亚群的形成 How they are induced What cytokines they prod
6、uce What effector mechanisms they activate IL-12IL-4TGF-,IL-6,IL-23T T细胞应答的阶段细胞应答的阶段q T细胞特异性识别抗原识别抗原阶段q T细胞活化、增殖和分化活化、增殖和分化阶段q 效应性T细胞的产生及效应效应阶段v T T细胞细胞介介导的细胞免疫应答导的细胞免疫应答 抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即淋巴细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。适应性免疫应答适应性免疫应答（一）根据效应机理分为 1.体液免疫 B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应；2.细胞免疫 特异
7、性T细胞活化介导的免疫应答（二）根据效应结果分为 1.生理性免疫应答 清除有害物 2.病理性免疫应答 引起组织损伤或功能障碍。适应性免疫应答类型适应性免疫应答类型T T细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答q 效应T细胞的分化（外周淋巴组织）q 效应T细胞和其他白细胞迁移到感染部位 q 发挥效应功能，清除微生物应答诱导应答诱导淋巴器官内淋巴器官内抗原识别抗原识别T T细胞扩增和分化细胞扩增和分化分化的细胞分化的细胞进入循环进入循环效应效应T T细胞和其他白细细胞和其他白细胞迁移到感染部位胞迁移到感染部位在在外周外周效应效应T T细胞细胞遭遇抗原遭遇抗原效应效应T T细胞活化细胞活化T T细胞的效
8、应功能细胞的效应功能功能性功能性T T细胞应答细胞应答q 分泌细胞因子q 增殖q 分化为效应T细胞q 分化为记忆性T细胞细胞因子的分泌细胞因子的分泌q 抗原识别后最早检测到的T细胞活化的指标 q 主要促T细胞增殖因子:IL-2IL-2q 效应T细胞分泌不同的细胞因子T细胞介导的免疫应答的类型细胞介导的免疫应答的类型q CD4+Th 应答应答 Th1 Th2 Th17q CD8+CTL应答应答q CD4+Th1应答应答 吞噬细胞的吞噬小体内的微生物 q CD4+Th2应答应答 蠕虫类寄生虫q CD4+Th17 应答应答 胞外菌，真菌q CD8+CTL 应答应答 多种细胞类型的胞质内的微生物不同类
9、型的微生物诱发不同的保护性不同类型的微生物诱发不同的保护性T细胞应答细胞应答影响影响CD4+Th 细胞分化的因素细胞分化的因素q 细胞因子q 抗原的性质q 机体的基因背景Th1 细胞的分化细胞的分化q 感染或活化巨噬细胞或NK细胞的胞内微生物,刺激 Th1细胞的分化 如Listeria,mycobacteria 等q Th1 细胞分化的重要细胞因子 IL-12 IFN-IL-12和和IFN-在在Th1 分化和细胞免疫中的作用分化和细胞免疫中的作用Th1细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答q 生理功能生理功能 通过活化巨噬细胞及释放各种活性因子清除 胞内微生物 q 参与病理性免疫应答参与病理性免
10、疫应答 器官特异性自身免疫性疾病和炎症反应Th1Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性q 活化巨噬细胞（经典激活,M1型）q 作用于B细胞q 作用于中性粒细胞 IFN-主要来源:Th1,CD8+T 细胞主要的巨噬细胞活化细胞因子 q 促进吞噬细胞的杀菌能力q 促进IgG2a等具有调理作用的抗体的产生，提高病原体的吞噬活化巨噬细胞的活化巨噬细胞的T细胞信号细胞信号 q IFN-q CD40L-CD40 相互作用相互作用q 杀伤吞噬的病原体q 促进急性炎症反应 q 成为更有效的APCq 组织修复活化的巨噬细胞的效应活化的巨噬细胞的效应功能功能:Th1介导的细胞免疫中巨噬细胞的活化和功能介导的细胞免
11、疫中巨噬细胞的活化和功能巨噬细胞的活化巨噬细胞的活化活化巨噬细胞的应答活化巨噬细胞的应答Th2 细胞分化细胞分化q 引起T细胞持续或反复细胞活化，但不引起巨噬细 胞活化的 微生物和抗原 如蠕虫和过敏原等q Th2 分化的重要细胞因子 IL-4Th2细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答q 生理功能生理功能 清除蠕虫感染 q 参与病理性免疫应答参与病理性免疫应答 引起过敏性反应Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性 促进B细胞增殖和IgE和IgG1抗体的产生 激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒 细胞 替代激活巨噬细胞，促进组织修复（M2型）Th2 细胞因子的效应功能细胞因子的效应功能q IL-4
12、和和IL-13 刺激特异性IgE抗体的产生 替代活化巨噬细胞 IL-4 提高蠕虫的排出，IL-13刺激粘液分泌q IL-5 招募和活化嗜酸性粒细胞 Th2 细胞的效应功能细胞的效应功能Th17细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答q 生理功能生理功能 抵御胞外菌和真菌感染 AMP，招募中性粒细胞q 参与病理免疫应答参与病理免疫应答 器官特异性自身免疫性疾病和炎症反应IBD，银屑病，类风湿性关节炎，多发性硬化症 Th17 和调节性和调节性T细胞细胞r IL-17Ar IL-17Fr IL-22Th17的效应细胞因子的效应细胞因子细胞毒性细胞毒性T细胞细胞(CTLs)r 效应CD8+T 细胞r 通过
13、杀伤受感染细胞清除胞内病原体CD8+T 细胞的活化细胞的活化q CD4+Th 细胞依赖性的细胞依赖性的 通常是在引起弱的固有免疫应答的状况下，如病毒潜伏感 染，肿瘤等 CD4和CD8T细胞识别APC表面的同一抗原分泌IL-2 or CD40/CD40L途径促进CTL的分化，对早期增殖作用不大r CD4+Th 细胞非依赖性的细胞非依赖性的 高表达协同刺激分子的病毒感染的DC 诱导CD8+T细胞的自身增殖并分化为CTLHIVCD8+T细胞的活化细胞的活化q 抗原特异性抗原特异性 只杀伤表达诱导其分化相同MHCI-相关抗原的靶细胞q 接触依赖性接触依赖性 需要与靶细胞直接接触，形成免疫突触CTL介导
14、的细胞毒性作用的特点介导的细胞毒性作用的特点CTL细胞毒作用的效应过程细胞毒作用的效应过程q 效-靶细胞结合q CTL的极化q 致死性攻击 q CTL从靶细胞脱离CTL介导的靶细胞溶解的步骤介导的靶细胞溶解的步骤q 穿孔素穿孔素/颗粒酶颗粒酶途径途径q Fas/FasL途径途径CTL介导的靶细胞溶解的机制介导的靶细胞溶解的机制q 穿孔素穿孔素/颗粒酶颗粒酶途径途径q Fas/FasL途径途径CTL 诱导靶细胞的凋亡诱导靶细胞的凋亡CTL 脱离靶细胞脱离靶细胞应答诱导应答诱导淋巴器官内淋巴器官内抗原识别抗原识别T T细胞扩增和分化细胞扩增和分化分化的细胞分化的细胞进入循环进入循环效应效应T T细
15、胞和其他白细细胞和其他白细胞迁移到感染部位胞迁移到感染部位在在外周外周效应效应T T细胞细胞遭遇抗原遭遇抗原效应效应T T细胞活化细胞活化T T细胞的效应功能细胞的效应功能？调节性调节性T T细胞细胞调节性调节性T T细胞负向调节免疫应答的机制细胞负向调节免疫应答的机制 分泌免疫抑制因子 细胞毒杀伤 代谢干扰 调控DC的成熟和功能r 抗原依赖性（维持自身免疫耐受）r 非抗原依赖性IL-10TGF Granzyme-mediated mechanismTRAIL-DR5 pathwayGalectin-1IL-2-deprivationRelease of adenosine nucleosidesTransfer of cAMPDecrease co-stimulationMaintain immaturityProlong interaction and decrease antigen presentation体内体内 T 细胞和细胞和T 细胞应答产生细胞应答产生q 存活期长，抗原清除了仍然能持续存在q 表型与效应T细胞相似q 介导再次免疫应答，接受相同刺激后可迅速活化q不依赖于APCq 根据归巢特性和效应功能 中枢性记忆T细胞：CCR7+效应性记忆T细胞：CCR7-记忆性记忆性T细胞细胞P110
