1、1/3/20231获得性免疫应答Adaptive immune response一、概述 概念 免疫应答（Immune response):免疫系统对抗原刺激所做出的反应。获得性免疫应答（Adaptive or acquired immune response）:指机体受抗原刺激后，抗原特异性淋巴细胞（T及B）识别抗原，发生活化、增殖、分化和效应或失能（anergy）、凋亡，进而表现出一定生物学效应的过程。类型：天然免疫获得性免疫 又称适应性免疫或特异性免疫免疫耐受正免疫应答：细胞免疫应答：由免疫细胞主要是T细胞介导的免疫应答体液免疫应答：由抗体一类可溶性分子介导的免疫应答负免疫应答：免疫耐受
2、启动阶段启动阶段（识别阶段）Ag processing and presentation,T or B cell stimulation活化、增殖、分化活化、增殖、分化 T or B cell activation,proliferation and differentiation效应阶段效应阶段 Effective T or B cells function through cytokines and antibodies调节复原调节复原 Immunoregulation and homeostasis获得性免疫应答的基本过程二、细胞免疫应答（一）T细胞对抗原的识别1.APC向T细胞提呈抗原
3、抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）：是指能表达被特异淋巴细胞识别的抗原肽-MHC分子复合物的任何细胞专职抗原提呈细胞（professional APC）：能表达MHC-II类分子的树突状细胞、巨噬细胞、B细胞、胸腺上皮细胞。-共刺激分子(costimulatory molecule)只高水平的 表达在专职APC上兼职抗原提呈细胞：内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间皮细胞等亦能加工、处理和提呈抗原，但其能力弱DCDC启动获得性免疫应答启动获得性免疫应答 DC是机体内功能最强的抗原提呈细胞，其体外抗原提呈能力是巨噬细胞的10-100倍 DC最大的特点是能够显著刺激初
4、始T细胞（Naive T cells）进行增殖，而M、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞，因此DC是机体免疫应答的始动者被膜被膜输出淋巴管输出淋巴管外 来 抗 原 的 捕 获 与 递 呈 局局 部部 组组 织织引流淋巴管引流淋巴管树突细树突细胞胞异物抗异物抗原原输入淋巴输入淋巴管管皮质皮质淋淋 巴巴 结结MHC class II-associated invariant chain/CLIP 非经典呈递途径（交叉呈递）外源性抗原肽被MHCI类分子呈递外源性抗原从内体逸出或外源性抗原穿细胞膜进入胞质，MHCI进入内体，与外源性抗原肽发生结合-外源性抗原肽胞吐释放胞外与表面MHCI分子结合 内源
5、性抗原肽被MHCII类分子呈递应激时胞质出现自吞小泡，与内体/溶酶体融合ER腔中，MHCII与内源性抗原肽结合 HLA-DQA10501-DQB10301分子与Ii亲和力低，导致自身免疫病2.APC与T细胞相互作用抗原特异性识别的部位抗原特异性识别的部位TCR 识别识别 MHC/抗原肽抗原肽 的分子解剖的分子解剖MHC-a a 螺旋螺旋抗原肽抗原肽CDR1CDR2CDR3CDR3CDR2CDR1TCR-b b 链链TCR-a a 链链MHC-a/b a/b 螺旋螺旋CD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28L
6、FA-1ICAM-3CD221.参与参与 T 细胞活化的膜表面分子细胞活化的膜表面分子T T细胞细胞APCCTLA-4（二）T细胞的活化、增殖和分化LFA-lymphocyte function associated antigenICAM-leukocyte intercellular adhesion moleculeCD40CD40LMicrotubule organizing center，MTOC ADAP(Adhesion and Degranulation-Promoting Adapter Protein,促黏附脱颗粒接头蛋白促黏附脱颗粒接头蛋白),LFA-1,and micr
7、otubules at the Jurkat immunological synapse.Pictured are immune cells(green)surrounding an ovalbumin-expressing brain tumor cell(pink).An antigen-specific cytotoxic T cell(yellow-red)establishes an interface with its target glioma tumor cell,forming a non-Kupfer-type immunological synapse Ag Recogn
8、ition Provides the First Signal for T cell Activation2.T细胞活化的信号模型3.细胞因子是T细胞充分活化的重要条件 包括T细胞自分泌的IL-2和抗原呈递细胞分泌的IL-1等4.CD8+T细胞的活化CD8+T细胞的重要效应细胞是CTL，具有杀伤活性。因此，CD8+T细胞的活化比CD4+T细胞的活化需要更强的共刺激信号。直接激活：如APC细胞可提供足够强的共刺激信号，可直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。活化过程同CD4+T细胞。间接激活：如APC细胞不能提供足够强的共刺激信号，CD8+T细胞的活化则需要Th细胞辅助。a)APC表面同时表
9、达抗原肽/MHC-I类分子复合物和抗原肽/MHC-II类分子复合物，向CD8+T细胞和CD4+T细胞递呈抗原，CD8+T细胞和CD4+T细胞与同一APC结合，CD4+Th通过分泌IL-2辅助CD8+T细胞的活化增殖和分化。b)CD4+Th细胞识别APC递呈的抗原肽/MHC-II类分子复合物，并通过CD40L和APC的CD40结合，刺激APC表达共刺激分子，为CD8+T细胞的活化提供第二信号。5.T细胞活化的信号转导信号活化的启动PLCPLC（PhospholipasePhospholipase C C）-g g：磷酯酶磷酯酶C-C-g gPIP2(PIP2(phosphaticlylinosi
10、tol phosphaticlylinositol bisphosphatebisphosphate)：磷酯肌醇二磷酸磷酯肌醇二磷酸IP3IP3：磷酯肌醇三磷酸磷酯肌醇三磷酸DAGDAG：甘油二酯甘油二酯CalcineurinCalcineurin：钙钙调磷酸酶调磷酸酶PKC(proteinPKC(protein kinase kinase C)C)：蛋白激酶蛋白激酶C CNFATNFAT：(nuclear factor of activated T(nuclear factor of activated T cells)cells)NF-NF-k kB B：(nuclear factorB)
11、(nuclear factorB)T细胞活化的信号转导途径6.转录因子活化及基因表达7.7.抗原特异性淋巴细胞的克隆扩增与选择抗原特异性淋巴细胞的克隆扩增与选择8.8.抗原特异性淋巴细胞的分化抗原特异性淋巴细胞的分化Th17Tfh（三）效应性T细胞生物学效应1.Th11.Th1型型CD4CD4+T T细胞的免疫效应细胞的免疫效应 通过产生多种细胞因子，诱导炎症反应通过产生多种细胞因子，诱导炎症反应 a.a.募集单个核细胞至炎症部位募集单个核细胞至炎症部位 b.b.通过通过CD40LCD40L和和IFN-IFN-g g 激活激活巨噬细胞巨噬细胞 c.c.分泌分泌IL-2IL-2，促进促进Th1T
12、h1细胞增殖和辅助细胞增殖和辅助CD8+TCD8+T细胞活化、细胞活化、增殖和分化为增殖和分化为CTLCTL d.d.辅助辅助B B细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强吞细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强吞 噬细胞的吞噬作用噬细胞的吞噬作用 e.e.通过通过TNFTNF和和LTLT活化中性粒细胞，并促进其杀伤病原体活化中性粒细胞，并促进其杀伤病原体 的作用的作用 f.f.活化活化NKNK细胞细胞2.Th22.Th2型型CD4CD4+T T细胞的免疫效应细胞的免疫效应辅助体液免疫应答 通过产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等细胞因子，协助和促进B细胞的增殖和分化为浆细胞，产生
13、抗体参与超敏反应性炎症 Th2细胞分泌的细胞因子可激活肥大细胞、嗜碱 性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄 生虫感染3.Th173.Th17型型CD4CD4+T T细胞的免疫效应细胞的免疫效应Th17Th17细胞分泌细胞分泌IL-17AIL-17A、IL-17FIL-17F、IL-21IL-21、IL-22IL-22、IL-6IL-6及肿瘤坏死因子及肿瘤坏死因子（TNF-TNF-），介导），介导炎症反应炎症反应4.CD84.CD8+T T细胞的免疫效应细胞的免疫效应1)效靶细胞结合：效应CTL离开淋巴器官，进入感染部位，并通过TCR与递呈特异性抗原/MHC-I复合物的靶细胞结合。2)CT
14、L的极化：CTL与靶细胞特异性结合后，TCR和CD8向效靶接触部位聚集，CTL细胞器、骨架结构、胞浆颗粒等均向效靶接触部位重新排列和分布，保证CTL分泌的非特异性效应分子选择性作用于所接触的靶细胞。3)致死性攻击 a.穿孔素/颗粒酶途径：CTL释放穿孔素，在钙离子 的存在下在靶细胞膜形成穿膜孔道，CTL释放的 颗粒酶通过该孔道进入靶细胞，引起靶细胞凋亡。b.死亡受体介导的杀伤：CTL表达FasL，并可分泌 TNF，分别作用于靶细胞的死亡受体Fas和TNFR1，介导靶细胞凋亡。TcTc释放胞浆颗粒释放胞浆颗粒:穿孔素穿孔素(perforin)perforin)和和颗粒酶颗粒酶(granzyme)
15、granzyme)，颗粒与胞浆膜融合颗粒与胞浆膜融合,释放释放,杀伤杀伤,靶细胞溶解靶细胞溶解 活化诱导细胞死亡活化诱导细胞死亡activationactivationinduced cell induced cell deathdeath（四）活化T细胞的转归1.记忆性T细胞（memory T cell，Tm）的形成1.)概念记忆性T细胞是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞。2.)免疫记忆的特点当Tm再次遇到相同抗原时，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞，产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。3.)表面标志CD45RA-naive/resting T cells,medullary
16、 thymocytesCD45RO-memory/activated T cells,cortical thymocytes CD45RC+CD4+T cells(Th1-like)CD45RC-CD4+T cells(Th2-like)CD4+CD45RBhigh T cells-Immune Inflammatory,important and produce more proinflammatory cytokines than CD4+CD45RBlow T cells 记忆性T细胞：CD45RA-、CD45RO+初始T细胞：CD45RA+、CD45RO-2.T细胞活化后诱导的的细胞凋
17、亡已活化和扩增的T细胞克隆，在免疫应答的晚期通过活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death,AICD)和被动细胞死亡（passive cell death,PCD）方式凋亡，从而控制免疫应答的强度，及时终止免疫应答和维持免疫耐受。1)AICD:活化的T细胞高表达Fas和FasL，可诱导自身和旁邻T细胞凋亡。2)PCD:免疫应答晚期，大量抗原被清除，淋巴细胞所接受的抗原刺激、生存信号及产生的生长因子均减少，启动凋亡信号，从而发生被动细胞死亡。三、体液免疫应答（一一）概述概述 体液免疫应答（体液免疫应答（humoralhumoral immune respons
18、e)immune response)：由由B B细胞介导、其终末分化的浆细胞所产生的抗体（存细胞介导、其终末分化的浆细胞所产生的抗体（存在于体液中）为主要效应分子的免疫应答。在于体液中）为主要效应分子的免疫应答。参与细胞：参与细胞：B B细胞，细胞，ThTh细胞，细胞，APCAPC 应答部位：应答部位：外周免疫器官包括淋巴结，扁桃体，脾脏外周免疫器官包括淋巴结，扁桃体，脾脏和黏膜下淋巴组织等。和黏膜下淋巴组织等。B细胞识别的抗原：细胞识别的抗原：T细胞依赖型抗原（细胞依赖型抗原（TD)，T细胞不依赖型抗原（细胞不依赖型抗原（TI）B细胞亚群 B1细胞 CD5+，参与天然免疫和介导自身免疫应答
19、B2细胞 CD5-，参与体液免疫的主要细胞 B细胞表面分子 BCR复合分子 BCR辅助受体 补体受体和Fc受体 细胞因子受体 抗原递呈与共刺激分子（二二）B B细胞对细胞对TDTD抗原的识别和应答抗原的识别和应答1 1、B B细胞对细胞对TDTD抗原的识别抗原的识别 B B细胞的细胞的BCRBCR可变区识别天然抗原的可变区识别天然抗原的B B细胞表位，无需细胞表位，无需APCAPC 细胞对抗原的处理和提呈，不受细胞对抗原的处理和提呈，不受MHCMHC限制限制2 2、B B细胞的活化细胞的活化(1).第一信号（抗原识别信号）1)BCR直接识别抗原的B细胞表位，但不能传递信号，Iga/Igb将BC
20、R识别抗原的信号传入细胞内。2)BCR的共受体（BCR活化辅助受体）：CD19/CD21/CD81/CD225复合物。CD81与酪氨酸激酶底物CD19相联；CD21与附着C3d的抗原相结合，与BCR桥联，加强抗原诱导下信号转导。BCR信号转导过程(2).第二信号（协同刺激信号）活化Th细胞表达的CD40与B细胞的CD40结合，向B细胞提供协同刺激信号。(3).细胞因子APC和Th细胞分泌的细胞因子，如IL-1、2、4、5、6等，刺激B细胞的活化。(4).载体效应Th细胞和B细胞必须识别同一TD抗原的不同表位，即B细胞识别B表位（半抗原），通过BCR摄取抗原并提呈该抗原的T表位（载体）/MHC-
21、II复合物给抗原特异性Th细胞识别，后者才能向B细胞提供辅助信号，即共刺激信号和细胞因子，辅助B细胞产生抗体。3 3、B B细胞的增殖和分化细胞的增殖和分化(1).活化B细胞的增殖和分化(2).增殖B细胞转归1)部分B细胞迁移至淋巴组织髓质，继续增殖、分化为浆细胞，产生抗体提供即刻防御。2)大部分B细胞（少量T细胞）迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖形成生发中心。生发中心绝大多数B细胞发生凋亡。部分B细胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化发育，发生抗原受体编辑、体细胞高频突变、抗原受体亲和力的成熟、Ig类别转换和记忆B细胞的形成等变化。(3).B细胞在生发中心的分化和成熟1)1)体细胞高频突变（体细胞
22、高频突变（somatic hypermutationsomatic hypermutation）和和 IgIg亲和力成熟亲和力成熟 （affinity maturationaffinity maturation）体细胞高频突变：体细胞高频突变：生发中心母细胞每次细胞分生发中心母细胞每次细胞分裂中，裂中，IgVIgV区基因约每区基因约每10001000个个bpbp中有一对发生突中有一对发生突变变(其它体细胞每次分裂中突变率约为其它体细胞每次分裂中突变率约为1010 1212bp)bp)IgIg亲和力成熟：亲和力成熟：只有那些表达高亲和力抗原受只有那些表达高亲和力抗原受体的体的B B细胞，才能有效
23、地结合抗原，并在抗原特细胞，才能有效地结合抗原，并在抗原特异的异的ThTh细胞辅助下增殖，产生高亲和力的抗体细胞辅助下增殖，产生高亲和力的抗体 改变抗原特异性或表达低亲和力改变抗原特异性或表达低亲和力BCRBCR的的B B细胞因细胞因不能与抗原结合或不能得到不能与抗原结合或不能得到T T细胞辅助而发生凋细胞辅助而发生凋亡。亡。2)抗原受体的编辑（receptor editing）/抗原受体 的修正（receptor revision）逃避中枢耐受和在生发中心体细胞高频突变而形成的自身反应性B细胞发生Ig基因二次重排，修正BCR，消除对自身抗原的反应性。抗体及抗体及BCR VBCR V区区不变，
24、但重链不变，但重链C C区基因在抗原诱导和细胞区基因在抗原诱导和细胞因子调节可发生改变。每个因子调节可发生改变。每个B B细胞开始时一般均表达细胞开始时一般均表达IgMIgM，在免疫应答中首先分泌在免疫应答中首先分泌IgMIgM。但随后可表达和产生但随后可表达和产生IgGIgG、IgAIgA或或IgEIgE，尽管其尽管其Ig Ig V V不发生改变。不发生改变。3 3）IgIg类别转换（类别转换（class switchclass switchinging）m md dg3g3VJg3g3DVJDPrimary transcriptV-D-Jm mmRNAPrimary transcriptV
25、-D-J g3g3mRNAm md dLost genesIgMmaturationIgG生发中心中选择存活下来的生发中心中选择存活下来的B B细胞增殖、分化成浆细胞和细胞增殖、分化成浆细胞和记忆记忆B B细胞，浆细胞离开外周细胞，浆细胞离开外周淋巴组织，迁移至骨髓，可淋巴组织，迁移至骨髓，可长时间、持续性提供高亲和长时间、持续性提供高亲和力抗体；记忆力抗体；记忆B B细胞进入淋巴细胞进入淋巴细胞再循环，一旦遇到相同细胞再循环，一旦遇到相同抗原，可迅速活化、增殖、抗原，可迅速活化、增殖、分化，产生大量特异性抗体。分化，产生大量特异性抗体。BmBm:不产生不产生IgIg;再次与同一再次与同一抗原
26、相遇时可迅速活化，产抗原相遇时可迅速活化，产生 大 量 抗 原 特 异 的生 大 量 抗 原 特 异 的 I gI g ;Cd27+,Cd27+,较高水平的较高水平的CD44;CD44;长长寿细胞寿细胞4 4）浆细胞和记忆）浆细胞和记忆B B细胞（细胞（memory B cell,memory B cell,BmBm）的产生的产生sIg sIg 结合特异抗原，产生第结合特异抗原，产生第一信号，将抗原内吞，并加一信号，将抗原内吞，并加工处理为抗原肽工处理为抗原肽,递呈给递呈给ThTh细细胞并表达胞并表达B7B7分子。分子。MHC IIMHC II类分子类分子-抗原肽复合物，抗原肽复合物，与与Th
27、Th细胞的细胞的TCRTCR结合，产生第结合，产生第一信号。一信号。B7B7和和CD28CD28结合产生第结合产生第二信号，活化二信号，活化ThTh细胞。细胞。活化的活化的ThTh细胞表达细胞表达CD40LCD40L，与与B B细胞表面的细胞表面的CD40CD40结合，产生结合，产生第二信号，第二信号，B B细胞活化。细胞活化。同时，活化的同时，活化的ThTh细胞分泌多细胞分泌多种细胞因子促进种细胞因子促进B B细胞增殖分细胞增殖分化为浆细胞，产生抗体。化为浆细胞，产生抗体。Th B7MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1APCThThBCD40L CD40分泌细胞因子ThBBBT
28、h 细胞活化、增殖B 细胞扩增浆细胞BCR抗原TDTD 抗 原 诱 导 体 液 免 疫 应 答 的 过 程Bm CD28（三）B细胞对TI抗原的免疫应答 B B细胞对细胞对TI-1TI-1抗原的免疫应答抗原的免疫应答 TI-1TI-1抗原：抗原：B B细胞丝裂原，如脂多糖；细胞丝裂原，如脂多糖；高剂量高剂量TI-1TI-1抗原与抗原与B B细胞丝裂原受体结合，多克隆激活细胞丝裂原受体结合，多克隆激活B B细胞，引起非特异性细胞，引起非特异性 体液免疫应答。体液免疫应答。低剂量低剂量TI-1TI-1抗原与相应特异性抗原与相应特异性BCRBCR结合，激活特异性结合，激活特异性B B细胞克隆，引起特
29、异性细胞克隆，引起特异性 体液免疫应答。体液免疫应答。TI-1TI-1抗原单独不足以诱导抗原单独不足以诱导IgIg类别转换、抗体亲和力成熟及记忆类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B B细胞形成等。细胞形成等。B B细胞对细胞对TI-2TI-2抗原的免疫应答抗原的免疫应答 TI-2TI-2抗原为细菌胞壁与荚膜，有多糖高度重复结构；抗原为细菌胞壁与荚膜，有多糖高度重复结构；TI-2TI-2抗原高度重复表位与多个抗原高度重复表位与多个BCRBCR交联，直接激活成熟的交联，直接激活成熟的B B细胞，主要是细胞，主要是B1B1细细 胞，产生胞，产生IgMIgM，发挥调理作用促进对病原体的吞噬、消化和抗原递呈
30、。发挥调理作用促进对病原体的吞噬、消化和抗原递呈。TITI-2 2 抗原表位密度太低，抗原表位密度太低，mIgmIg交联的程度不足以激活细胞；密度太高，会使细胞交联的程度不足以激活细胞；密度太高，会使细胞 变为无应答。变为无应答。T T细胞参与细胞参与B B细胞对细胞对TI-2TI-2抗原的应答，但其机制不详。抗原的应答，但其机制不详。（四）体液免疫应答的一般规律 初次与再次体液免疫应答初次与再次体液免疫应答（Primary and secondaryPrimary and secondary humoral humoral response)response)1.1.初次体液应答：指宿主第一
31、次接触外来抗原后血清初次体液应答：指宿主第一次接触外来抗原后血清 中出现抗原特异性抗体的过程。特点：中出现抗原特异性抗体的过程。特点：（1 1）潜伏期比较长，一般为）潜伏期比较长，一般为6-106-10天。天。（2 2）产生的特异性抗体主要为低亲和力的）产生的特异性抗体主要为低亲和力的IgM IgM，后期后期 为为IgGIgG。（3 3）血清中抗体高峰浓度较低，而且维持时间较短。血清中抗体高峰浓度较低，而且维持时间较短。2.2.再次体液应答：指曾被某种抗原免疫后的宿主再次再次体液应答：指曾被某种抗原免疫后的宿主再次 接触该抗原时血清中出现特异性抗体的过程。接触该抗原时血清中出现特异性抗体的过程
32、。特点：特点：（1 1）潜伏期较短，大约为初次应答的潜伏期的一半。）潜伏期较短，大约为初次应答的潜伏期的一半。（2 2）抗体浓度增加快。）抗体浓度增加快。（3 3）到达平台期快，平台高，维持时间长。）到达平台期快，平台高，维持时间长。（4 4）下降期持久，因为机体会长时间合成抗体）下降期持久，因为机体会长时间合成抗体 （5 5）用较少量抗原刺激即可诱发再次应答。）用较少量抗原刺激即可诱发再次应答。（6 6）再次应答中产生的抗体主要为）再次应答中产生的抗体主要为IgGIgG （7 7）抗体的亲和力高，且较均一。抗体的亲和力高，且较均一。（五）体液免疫应答的效应四、天然免疫和获得性免疫应答的比较固
33、有性固有性免疫应答免疫应答（innate immune reponse）适应性适应性免疫应答免疫应答（adaptive immune reponse）长期进化中逐渐形成长期进化中逐渐形成 抗原激发抗原激发 种系共有，可遗传种系共有，可遗传 个体特有，不可遗传个体特有，不可遗传 无免疫记忆无免疫记忆 有免疫记忆有免疫记忆 粘膜和上皮细胞、吞噬细胞、粘膜和上皮细胞、吞噬细胞、NK细胞、细胞、g gd dT细胞、细胞、B-1细胞细胞 T细胞、细胞、B细胞、细胞、APC 不针对特定抗原不针对特定抗原 针对特定抗原针对特定抗原 作用迅速、范围广泛作用迅速、范围广泛 分抗原识别、增殖分化、效应阶段分抗原识别、增殖分化、效应阶段 思考题思考题1.图示并说明抗原诱导免疫应答过程中Th与Tc细胞活化的双信号模型。2.效应性T细胞、记忆性T细胞以及未活化的T细胞在本质上有何不同？3.在免疫应答中T细胞活化和B细胞活化的异同。4.体液免疫应答的特点。5.B细胞在生发中心的分化成熟。
