1、2023-1-42023-1-4过敏过敏2023-1-4v 2005年世界变态反应组织年世界变态反应组织(WAO)公布了对公布了对30个国家进行个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果的过敏性疾病流行病学调查结果:在这些国家的在这些国家的12亿总人亿总人口中口中,22%(2亿亿5千万人千万人)患有过敏性疾病。患有过敏性疾病。v 美国过敏性疾病的发病率约为美国过敏性疾病的发病率约为2040，已成为美国，已成为美国第六大慢性疾病。第六大慢性疾病。v 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为1020v 英国英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏
2、反应，的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人的人患有花粉症；患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。v 在在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。v 世界卫生组织（世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为）把该类疾病列为“21世纪重点研世纪重点研究和预防的疾病究和预防的疾病”。过敏性疾病过敏性疾病2023-1-4v2005年，年，WHO将将每年的每年的7月月8日定为日定为世界过敏性疾病日，世界过敏性疾病日，旨在通过增强
3、全民对旨在通过增强全民对过敏性疾病的认识，过敏性疾病的认识，共同来预防过敏反应共同来预防过敏反应及过敏性哮喘。及过敏性哮喘。2023-1-4 过敏反应过敏反应是一种变是一种变态反应性态反应性疾病，是疾病，是人体接触人体接触过敏原过敏原时时所发生的所发生的异常反应。异常反应。2023-1-4外源性过敏原与肥大细胞和粒细胞生的抗体免疫外源性过敏原与肥大细胞和粒细胞生的抗体免疫球蛋白球蛋白E(IgE)结合，改变细胞膜功能，释放出结合，改变细胞膜功能，释放出组胺和其他过敏介质如白三烯、缓激肽、组胺和其他过敏介质如白三烯、缓激肽、5-羟色羟色胺（胺（5-HT）等，组胺进而与组胺受体（）等，组胺进而与组胺
4、受体（H1）作）作用，产生一系列过敏反应。用，产生一系列过敏反应。效应：血管扩张，血管通透性增加，血浆渗出，效应：血管扩张，血管通透性增加，血浆渗出，平滑肌痉挛，临床上表现出寻麻疹、水肿、哮喘、平滑肌痉挛，临床上表现出寻麻疹、水肿、哮喘、血压下降和过敏性休克血压下降和过敏性休克。过敏反应的发生机制过敏反应的发生机制2023-1-4NNNH2H组胺（Histamine）组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质，在动物体内，组胺的合成是经组胺酸脱羧酶身活性物质，在动物体内，组胺的合成是经组胺酸脱羧酶脱羧而得，通常与肝素蛋白络合而
5、存储于肥大细胞和血液脱羧而得，通常与肝素蛋白络合而存储于肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中。的嗜碱性粒细胞中。2023-1-4组胺受体vH1受体，主要分布在支气管、胃肠道平滑肌主要分布在支气管、胃肠道平滑肌 组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难vH2受体，主要分布在胃、十二指肠细胞壁主要分布在胃、十二指肠细胞壁 组胺激动H2受体使胃酸和胃蛋白酶分泌增加vH3受体，主要分布在中枢神经系统主要分布在中枢神经系统 参与血压、心率和体温的控制vH4受体，存在于小肠、脾和免疫细胞存在于小肠、脾和免疫细胞20
6、23-1-4 抗过敏药主要是通过拮抗组胺与抗过敏药主要是通过拮抗组胺与H1受体结合来产受体结合来产生抗过敏作用。生抗过敏作用。H1受体拮抗剂受体拮抗剂肥粒大细细胞胞抗原IgE组胺其它过敏介质磷脂酶H1受体过敏反应H1受体拮抗剂受体拮抗剂9.1 抗过敏药抗过敏药2023-1-4药理作用药理作用2023-1-4设计思想设计思想从组胺的化学结构出发，从组胺的化学结构出发，H H1 1受体拮抗剂应当具有：受体拮抗剂应当具有：与受体结合但没有内在活性的较大的头部与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链可以与受体结合的带有氨基的侧链NNNH2H组胺（Histamine）H1受体
7、拮抗剂受体拮抗剂的研究的研究2023-1-419331933年法国巴斯德研究所年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘合成的第一个有缓解哮喘作用的药物。作用的药物。哌罗克生哌罗克生从从2020世纪世纪3030年代至今，已有几十种年代至今，已有几十种H1H1受体拮抗剂用受体拮抗剂用于临床。于临床。H1受体拮抗剂受体拮抗剂的的发展的的发展2023-1-4第一代第一代:镇静性抗组胺药镇静性抗组胺药19371937年年 80 80年代年代苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪等苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪等特点：特点：受体特异性差，中枢神经活性较强受体特异性差，中枢神经活性较强H1-receptor blocker
8、s 2023-1-4第二代第二代:非镇静抗组胺药（非镇静抗组胺药（NSANSA）8080年代以后年代以后特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪等特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪等特点：特点：H H1 1受体选择性高，无镇静作用，中枢神经受体选择性高，无镇静作用，中枢神经系统不良反应较少；可导致各种心律失常，致死系统不良反应较少；可导致各种心律失常，致死性心律失常。性心律失常。H1-receptor blockers 第三代：非索非那定、左旋西替利嗪第三代：非索非那定、左旋西替利嗪特点：特点：无镇静、嗜睡等副作用；心脏毒性小无镇静、嗜睡等副作用；心脏毒性小2023-1-4H1受体拮抗剂的化
9、学结构类型v乙二胺类（X=N）v氨基醚类（X=CHO）v丙胺类（X=CH）Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3v哌嗪类v三环类v哌啶类2023-1-41、乙二胺类、乙二胺类Ar1Ar2CH3CH3NN19431943年，第一个用于临床的年，第一个用于临床的乙二胺类乙二胺类H1H1受体拮抗剂是受体拮抗剂是芬芬苯扎胺苯扎胺。两个叔氮原子，两。两个叔氮原子，两个芳环分别为苯环和苄基。个芳环分别为苯环和苄基。2023-1-4乙二胺的两个乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效处于杂环中，依然有效特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏NNCH2ClNCH2NCH2NNH
10、克立咪唑安他唑啉2023-1-42、氨基醚类（、氨基醚类（X=CHO）Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3苯海拉明能竞争性阻断苯海拉明能竞争性阻断H1受体而产生抗组胺作用，受体而产生抗组胺作用，但其中枢抑制作用显著，因此常与具有中枢兴奋作但其中枢抑制作用显著，因此常与具有中枢兴奋作用的嘌呤衍生物（用的嘌呤衍生物（8-氯茶碱）结合成盐。氯茶碱）结合成盐。苯海拉明ONCH3CH3(1943年)ONCH3CH3NNNHNOOH3CCH3Cl苯茶海明2023-1-4结构修饰结构修饰CH3CH3CHOCH2CH2NRROCH3ClBr甲氧拉明氯苯海拉明溴苯海拉明1、苯环对位引入取代基、苯环对位引入
11、取代基可阻止其在体内的代谢，而使作用加强。可阻止其在体内的代谢，而使作用加强。2023-1-42、吡啶代替苯环、吡啶代替苯环CH3CH3NCH3CH3CHOCH2CH2NNClCOCH2CH2NCH3苯吡拉明（多西拉敏）氯苯吡拉明（卡比沙明）选择性增强选择性增强2023-1-43、氨基置于环中、氨基置于环中活性大于苯海拉明活性大于苯海拉明CHONCH3二苯拉林2023-1-4盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明性质：性质：溶液呈弱酸性溶液呈弱酸性苯海拉明纯品对光稳定苯海拉明纯品对光稳定在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和（不溶于
12、水）和-二甲氨基乙醇，水溶液混浊。二甲氨基乙醇，水溶液混浊。被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物被过氧化氢氧化，生成二苯甲酮，苄醇，苯甲酸及酚类物质质与过氧化氢和三氯化铁反应，生成与过氧化氢和三氯化铁反应，生成2,3,5,6-四氯对苯醌，四氯对苯醌，再水解得到再水解得到2,5-二氯二氯-3,5-二羟基对苯醌二羟基对苯醌共轭，紫外吸收共轭，紫外吸收叔胺，与生物碱试剂反应叔胺，与生物碱试剂反应用途：苯海拉明为氨基醚类用途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。受体拮抗剂。用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗。也用于晕动病的治疗。与与8-氯氨茶碱成盐，得茶苯海明氯氨茶碱成盐，得茶
13、苯海明2023-1-43、丙胺类（、丙胺类（X=CH）Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH3RNCHCH2CH2NCH3CH3R：HClBr非尼拉敏氯苯那敏溴苯那敏2023-1-4马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐吡啶丙胺顺丁二烯二酸盐性质：性质：味苦，与其它酸成盐可改善味觉味苦，与其它酸成盐可改善味觉手性碳原子，手性碳原子，S(+)=2(+),急性毒性低。急性毒性低。90R(-)=(+),药用药用(+)吸收迅速，排泄缓慢，作用持久吸收迅速，排泄缓慢，作用持久用途：用途：马来酸氯苯那敏为丙胺类马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗
14、剂。用作抗过敏药，受体拮抗剂。用作抗过敏药，副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。副作用小，适用于小儿。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。又名扑尔敏又名扑尔敏化学名：化学名：NCH3N.H3COHOHHHOOCl*2023-1-44、三环类、三环类XN（CH3）2XN（CH3）2Y2023-1-4当当X=N，Y=S时，为吩噻嗪类时，为吩噻嗪类SNCH2CHN（CH3）2CH3SNNCH2CHN（CH3）2CH3异丙嗪异西喷他（氮异丙嗪）2023-1-4当当N被被CH=CH替代替代SCHNCH2CH2CH3CH3ClNCH3氯普噻吨（E型）赛庚啶2023-1-4NOSCH3酮替芬NCH3赛
15、庚啶NNClOCH2CH3O氯雷他定NNHCl地氯雷他定2023-1-4 1987年，比利年，比利时的时的UCB公司以公司以Zyrtec（仙特敏）（仙特敏）为商品名将西替利为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，高效、低毒、长效，成为哌嗪类中的代成为哌嗪类中的代表性药物，无中枢表性药物，无中枢作用。原因，该类作用。原因，该类药物的药物的质子化倾向质子化倾向，不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障ClCHNNRR：CH2CH3CH2C（CH3）3CH2CH2OCH2COOH美克洛嗪布克洛嗪西替利嗪5、哌嗪类、哌嗪类2023-1-46、哌啶类、哌啶类(为目前非镇静性抗组胺药
16、物的主要类型）为目前非镇静性抗组胺药物的主要类型）COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCH3CH3CH3COHNCH2CH2CH2CHOHCCOOHCH3CH3COHNH特非那啶二苯基4-哌啶醇羧酸衍生物（活性代谢物）2023-1-4NNNCl克立咪唑NNNHFNCH2CH2OCH3阿司咪唑（息斯明）2023-1-4H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系Ar1和和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代。两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或原子取代。两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或
17、两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。XN(乙二胺类乙二胺类)、O(氨基醚类氨基醚类)、或、或 C(丙胺类丙胺类)结构通式结构通式Ar1Ar2X（CH2）n NCH3CH32023-1-4H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系3.n通常为通常为2，芳环与叔氮原子距离为，芳环与叔氮原子距离为0.50.6 nm 4.4.两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。乙二胺类：乙二胺类：0.48-0.6nm哌嗪类：哌嗪类：0.56-0.58nm丙胺、氨基醚类：丙胺、氨基醚类：0.6-0.68nm吩噻嗪类：吩噻嗪类：0.48-0
18、.56nmHNNNH20.455nm2023-1-4H1受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系5.5.大多数大多数H1受体拮受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异异构体之间的活性和毒副作用都有差异：手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近氨基端：差别不大手性中心近氨基端：差别不大几何异构体：反式（几何异构体：反式（E）活性比顺式（）活性比顺式（Z）大）大氯苯那敏，氯苯那敏，S-构型的右旋体构型的右旋体的活性是消旋体的的活性是消旋体的2倍，倍，R-构型的左旋体是消旋体的构型的左旋体是消旋体的1/90。2
19、023-1-49.2 9.2 抗溃疡药抗溃疡药2023-1-4胃溃疡的原因胃溃疡的原因v消化性溃疡是由消化性溃疡是由胃液的消化作用胃液的消化作用而引起的胃黏膜而引起的胃黏膜损伤。损伤。胃酸分泌过多胃酸分泌过多胃黏膜的抵抗力下降胃黏膜的抵抗力下降激活激活H2受体受体激活质激活质子泵子泵2023-1-42023-1-42023-1-4v抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁、抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸钙。氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸钙。v要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量非常大。要达到真正中和胃酸的目的，需要的剂量非常大。例如，对于胃溃疡病人要使其胃液例
20、如，对于胃溃疡病人要使其胃液pH值保值保持在持在4.0左右，按计算每天约需要左右，按计算每天约需要60g的碳酸氢的碳酸氢钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需钠才能中和胃内不断分泌的盐酸以保持所需pH值。值。2023-1-42023-1-42023-1-42023-1-42023-1-42023-1-4v阿莫西林、庆大霉素、普洛施阿莫西林、庆大霉素、普洛施2023-1-4NHNNH2组胺H istam ine1、组胺（H2）受体拮抗剂2023-1-4组胺的研究（一）：v早在早在1920年，人们发现在狗身上注射组胺能刺年，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，进一步研究表明组胺参与胃酸分激胃
21、酸的分泌，进一步研究表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。泌的生理过程。v20世纪世纪40年代出现的抗组胺药物，只能用来治年代出现的抗组胺药物，只能用来治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。即现疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。即现在的在的H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。2023-1-4组胺的研究（二）2023-1-4NHNNH22023-1-4NHNH2NH2NHN2023-1-4布立马胺布立马胺2023-1-4HNNHSNNSH2023-1-42023-1-4NNHSNNNNHH2023-1-4NNHSNNNNHH2023-1-4西咪替丁CimetidineI 期临床英国上市美国上市项目启动第
22、一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 19782023-1-42023-1-42023-1-4ONSNHNO2NH2023-1-42023-1-4v雷尼替丁于1981年上市，到1987年全球销售量已超过西咪替丁成为世界上销售最好的处方药。2023-1-4v通过结构改造可以看出胍基噻唑似乎和通过结构改造可以看出胍基噻唑似乎和H2受受体有较高的亲和力。日本的体有较高的亲和力。日本的Yamanouchi公公司在此基础上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法司在此基础上研究得到硫酰胺乙脒衍生物即法莫替丁（莫替丁（
23、Famotidine）。法莫替丁活性比西）。法莫替丁活性比西咪替丁强咪替丁强30倍，是目前作用最强选择性最高倍，是目前作用最强选择性最高的的H2受体拮抗剂药物。受体拮抗剂药物。SNNSNSO2NH2NH2NH2NH2法莫替丁第三代H2受体拮抗剂2023-1-4NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOO2023-1-4vH2-受体拮抗剂的结构与活性关系研究表明，受体拮抗剂的结构与活性关系研究表明，H2受受体拮抗剂的结构有以下三部分组成：体拮抗剂的结构有以下三部分组成：碱性芳杂环 易曲挠的链或芳环系统 平面极性的基团 1、碱性芳杂环：咪唑
24、环为最早发现的、碱性芳杂环：咪唑环为最早发现的H2-受体拮抗剂，若以受体拮抗剂，若以呋喃、噻唑置换时作用下降，但当在呋喃、噻唑环引入碱呋喃、噻唑置换时作用下降，但当在呋喃、噻唑环引入碱性基团时具有较高的活性。性基团时具有较高的活性。v 2、平面极性的基团：通常具有胍或脒基样的、平面极性的基团：通常具有胍或脒基样的1，3-脒系统脒系统的平面结构，在生理的平面结构，在生理pH值条件下离子化程度低，但又含有值条件下离子化程度低，但又含有极性强的的偶极基团。极性强的的偶极基团。v 3、易曲挠的链或芳环系统：链的长度为组胺的、易曲挠的链或芳环系统：链的长度为组胺的2倍，倍，此部分结构具有可曲挠性但又防止
25、自由旋转。此部分结构具有可曲挠性但又防止自由旋转。2023-1-42、质子泵抑制剂2023-1-4v奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂。奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂。v本品在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低本品在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。故其制剂为有肠溶衣的胶囊。奥美温避光保存。故其制剂为有肠溶衣的胶囊。奥美拉唑钠盐也可供药用，且稳定性有较大提高。拉唑钠盐也可供药用，且稳定性有较大提高。v对胃和十二指肠溃疡疗效优于西咪替丁和雷尼替对胃和十二指肠溃疡疗效优于西咪替丁和雷尼替丁。丁。NNHNSCH3CH3OOMeMeO2023-1-4本章内容小结本章内容小结v 过敏及消化性溃疡发生的机理过敏及消化性溃疡发生的机理v 组胺受体及其拮抗剂的作用组胺受体及其拮抗剂的作用v 抗过敏药的分类及典型药物抗过敏药的分类及典型药物盐酸苯海拉明、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏v 抗溃疡药的分类及典型药物抗溃疡药的分类及典型药物西咪替丁、盐酸西咪替丁、盐酸雷尼替丁雷尼替丁
