1、第十九章第十九章 抗抗 生生 素素 基本概念：基本概念：抗生素：抗生素：是某些细菌、放线菌、真菌等微生物是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的的次级代谢产物次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在构或结构修饰物，在低浓度下低浓度下对各种对各种病原性微病原性微生物生物有有选择性杀灭选择性杀灭、抑制作用抑制作用而对宿主不产生而对宿主不产生严重毒性的药物。严重毒性的药物。抗生素抗生素作用机制作用机制：u干扰细菌干扰细菌细胞壁细胞壁的合成的合成 u损伤细菌损伤细菌细胞膜细胞膜u抑制细菌抑制细菌蛋白质蛋白质的合成的合成u抑制细菌抑制细菌核酸核酸的合成的合成第一节第一
2、节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素第二节第二节 四环素类抗生素四环素类抗生素第三节第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素第四节第四节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素第五节第五节 其他抗生素其他抗生素本章主要内容：本章主要内容：u指分子中含有由四个原子组成的指分子中含有由四个原子组成的-内内酰胺环的抗生素。酰胺环的抗生素。u-内酰胺环内酰胺环是该类抗生素发挥生物活是该类抗生素发挥生物活性的性的必需基团必需基团，而同时由于，而同时由于-内酰胺环内酰胺环是由四个原子组成，分子张力比较大，是由四个原子组成，分子张力比较大，易发生开环易发生开环导致失活。导致失活。第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺
3、类抗生素基本概念基本概念：第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素一、基本结构特点和作用机制一、基本结构特点和作用机制二、青霉素类二、青霉素类三、头孢菌素类三、头孢菌素类四、非经典的四、非经典的-内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂主要内容主要内容：一、基本一、基本结构特点结构特点和和作用机制作用机制1 1、-内酰胺抗生素的内酰胺抗生素的分类分类-内酰胺抗生素的内酰胺抗生素的基本母核基本母核:小环通路小环通路大环通路大环通路桥头桥头ONS1234567特点：不稳定？特点：不稳定？临床上临床上-内酰胺类抗生素的常见药物的内酰胺类抗生素的常见药物的基本结构基本结构：NSO
4、1234567CH3CH3COOHHHRCOHNNSO1345678HHRCOHNCH2ACOOH2青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类1234567NOCOOHHHRCOHNSRNSO1345678HH3CORCOHNCH2ACOOH2头霉素类头霉素类 NO1234R3R2R1COHN碳青霉烯类碳青霉烯类单环单环-内酰胺类内酰胺类 1 1、-内酰胺抗生素的内酰胺抗生素的分类分类2 2、-内酰胺类抗生素的化学内酰胺类抗生素的化学结构特点结构特点u分子内有一个四元的分子内有一个四元的-内酰胺内酰胺环，除了单环环，除了单环-内酰胺外，该四元环通过内酰胺外，该四元环通过N N原子和邻近的第原子和邻近
5、的第三碳原子与另一个三碳原子与另一个五五元环或元环或六六元环相元环相稠合稠合。u除单环除单环-内酰胺外，与内酰胺外，与-内酰胺环稠合的环内酰胺环稠合的环上都有一个上都有一个羧基羧基。u所有所有-内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基内酰胺环羰基-碳都有一个碳都有一个酰胺基侧链酰胺基侧链。NSO1234567CH3CH3COOHHHRCOHNNSO1345678HHRCOHNCH2ACOOH2u-内酰胺环为一个内酰胺环为一个平面平面结构，但结构，但两稠环不共两稠环不共平面平面2 2、-内酰胺类抗生素的化学内酰胺类抗生素的化学结构特点结构特点NSO1234567CH3CH3COOHHHRC
6、OHNNSO1345678HHRCOHNCH2ACOOH2u青霉素类青霉素类抗生素的母核上有抗生素的母核上有3 3个手性个手性碳原子，碳原子，8 8个个旋光异构体中只有绝对构型为（旋光异构体中只有绝对构型为（2S2S，5R,6R5R,6R）的）的具有活性。具有活性。头孢菌素头孢菌素类抗生素的母核上有类抗生素的母核上有2 2个手个手性性碳、碳、4 4个旋光异构体，绝对构型是（个旋光异构体，绝对构型是（6R6R，7R7R）。）。-内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的抗菌活性抗菌活性不仅与母核的构不仅与母核的构型有关，而且还型有关，而且还与与酰胺基上取代基的酰胺基上取代基的手性碳原子手性碳原子有关有关，
7、旋光异构体间的活性有很大的差异。，旋光异构体间的活性有很大的差异。2 2、-内酰胺类抗生素的化学内酰胺类抗生素的化学结构特点结构特点NSO1234567CH3CH3COOHHHRCOHNNSO1345678HHRCOHNCH2ACOOH23 3、-内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的作用机制作用机制u-内酰胺类抗生素的作用内酰胺类抗生素的作用机理机理是是抑制抑制粘肽转肽粘肽转肽酶酶，从而，从而抑制抑制细菌细菌细胞壁细胞壁的的合成合成。u 细胞壁的主要成分细胞壁的主要成分粘肽粘肽,是一些具有网状结构是一些具有网状结构的含糖多肽，是由的含糖多肽，是由N-乙酰葡萄糖胺（乙酰葡萄糖胺（G）和）和N-乙酰胞
8、壁氨酸和多肽线型高聚物经乙酰胞壁氨酸和多肽线型高聚物经交联交联而成。而成。NSO1234567CH3CH3COOHHHRCOHNNSO1345678HHRCOHNCH2ACOOH2u-内酰胺类药物的内酰胺类药物的结构结构与粘肽与粘肽D-丙氨酸丙氨酸-D-丙丙氨酸的末端结构氨酸的末端结构类似类似，空间，空间构象构象也也相似相似，使，使酶酶识别错误识别错误，所以，所以-内酰胺类药物可内酰胺类药物可抑制抑制粘肽转粘肽转肽肽酶酶的的活性活性。3 3、-内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的作用机制作用机制RNHONHD-AlaOOHO(D-Ala-D-Ala)转肽 酶RNHONSOOHOPenicillin
9、转肽 酶短肽短肽网状网状的细胞壁结构的细胞壁结构PBPs酶催化的交联反应酶催化的交联反应酶：酶：粘肽转肽酶粘肽转肽酶CH2OHH3NPBPsRNHONHD-AlaOOHORNHONSOOHORNHOOORNHONHSOOHOO+Penicillin(D-Ala-D-Ala)转肽 酶转肽 酶转肽 酶转肽 酶D-Ala转肽 酶催化细菌催化细菌细胞壁的细胞壁的合成合成与青霉与青霉素结合素结合被青霉素酰被青霉素酰化的转肽酶化的转肽酶结构相似结构相似不可逆结合不可逆结合3 3、-内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的作用机制作用机制u许多细菌的许多细菌的细胞壁上存在细胞壁上存在一些能与青霉素一些能与青霉素类或
10、头孢菌素类相结合的特殊蛋白质分子，类或头孢菌素类相结合的特殊蛋白质分子，称为称为青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白（PBPS）事，在细菌生）事，在细菌生长、繁殖中发挥着重要作用。因此是青霉素长、繁殖中发挥着重要作用。因此是青霉素类抗生素的类抗生素的主要靶点主要靶点，不同细菌的细胞膜上，不同细菌的细胞膜上PBPS的数量和组成不同，的数量和组成不同，不同的青霉素不同的青霉素有有不不同的同的PBPS结合部位结合部位，因此造成各种药物的抗，因此造成各种药物的抗菌敏感性不同，产生不同的抗菌作用。菌敏感性不同，产生不同的抗菌作用。3 3、-内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的作用机制作用机制4 4、-内酰胺类抗生素
11、的内酰胺类抗生素的耐药性耐药性及及耐药机制耐药机制1 1）某些）某些耐药菌产生耐药菌产生一种一种-内酰胺酶内酰胺酶，使，使-内酰内酰 胺环开环胺环开环降解降解，失去抗菌活性。，失去抗菌活性。2 2）由于）由于青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白的的改变改变，使药物亲和力降，使药物亲和力降 低。低。3 3）细菌）细菌细胞壁通透性改变细胞壁通透性改变，使抗菌药物无法进入，使抗菌药物无法进入 细胞内，或细胞内，或使抗生素主动泵出使抗生素主动泵出细胞壁而使药物细胞壁而使药物 不能产生活性。不能产生活性。5 5、过敏反应、过敏反应一、基本一、基本结构特点结构特点和和作用机制作用机制过敏原有过敏原有外源性外源性和
12、和内源性内源性外源性：外源性：过敏原主要来自过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生内酰胺类抗生素在生物物合成时带入合成时带入的残留量的的残留量的蛋白多肽类杂质蛋白多肽类杂质。内源性：内源性：来自于生产、储存和使用过程中来自于生产、储存和使用过程中-内酰内酰胺环开环胺环开环自身聚合自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白、青霉，生成包括青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽和噻唑多肽和青霉噻唑聚合物青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。的高分子聚合物。第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素一、基本结构特点和作用机制一、基本结构特点和作用机制二、青霉素类二、青霉素类三、头孢菌素类三、头孢菌素类四、非经典的四、非经典的-内酰胺
13、抗生素和内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂主要内容：主要内容：二、青霉素类二、青霉素类1 1、天然天然青霉素青霉素2、半合成半合成青霉素青霉素 3、青霉素的青霉素的构效关系构效关系4、半、半合成合成青霉素的青霉素的方法方法1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 发现发现 结构结构 作用机制作用机制 化学性质及作用特点化学性质及作用特点青霉素的青霉素的结构结构化学名化学名:（2S,5R,6R）3,3二甲基二甲基6（2苯乙酰氨苯乙酰氨基）基）7氧代氧代4硫杂硫杂1氮杂双环氮杂双环3,2,0庚烷庚烷2甲酸甲酸ONSOOHHNHO12345671、天然、天然青霉素青霉素 Penic
14、illin 从青霉菌培养液中提取得到从青霉菌培养液中提取得到7种成分，只有种成分，只有青霉素青霉素G的含量最高，的含量最高，抗菌作用最强抗菌作用最强，具有，具有临床价值，供药用的是其临床价值，供药用的是其钾盐和钠盐钾盐和钠盐。ONSOOKHNHO12345671、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 青霉素青霉素G青霉素的青霉素的作用机制作用机制ONSOOHHNHO1234567 作用于作用于青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白（penicillin-binding proteins,PBPs，是位于细菌内膜的一组催化酶）是位于细菌内膜的一组催化酶）抑制抑制细菌细菌细胞壁的合成细胞壁的合成 1
15、、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 青霉素的青霉素的作用机制作用机制短肽短肽网状网状的细胞壁结构的细胞壁结构PBPs酶催化的交联反应酶催化的交联反应酶：酶：转肽酶转肽酶、羧肽酶、内肽酶、羧肽酶、内肽酶CH2OHH3NPBPsRNHONHD-AlaOOHORNHONSOOHORNHOOORNHONHSOOHOO+Penicillin(D-Ala-D-Ala)转肽 酶转肽 酶转肽 酶转肽 酶D-Ala转肽 酶催化细菌催化细菌细胞壁的细胞壁的合成合成与青霉与青霉素结合素结合被青霉素酰被青霉素酰化的转肽酶化的转肽酶结构相似结构相似不可逆结合不可逆结合1、天然、天然青霉素青霉素 Penici
16、llin 青霉素的化学性质及作用特点青霉素的化学性质及作用特点1）、不耐酸）、不耐酸 （不口服）（不口服）青霉醛青霉醛青霉胺青霉胺青霉噻唑酸青霉噻唑酸强酸加热时：强酸加热时：ONSOOHHNHO1234567ONSOOHHNOHH+NHSOOHHNOOHHH+ONSOOHHNOHOHNSOOHHNOHNOHOHNH2SHOOH+-+1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 青霉素的化学性质及作用特点青霉素的化学性质及作用特点（1）、不耐酸）、不耐酸（不口服）（不口服）稀酸室温时：稀酸室温时：ONSOOHHNOHONNHSOCOOHNNSHOOCCOOHPH=4青霉二酸青霉二酸分子内重排
17、分子内重排1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 青霉素的化学性质及作用特点青霉素的化学性质及作用特点（2）、不耐酶（）、不耐酶（耐药性耐药性）ONSOOHHNOHONSOOHHNOHOHONHSOOHHNOHOHCO2_NHSOOHHNOHNOHOHNH2SHOOHOH-+青霉醛青霉醛青霉胺青霉胺-内酰胺酶1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 青霉素的化学性质及作用特点青霉素的化学性质及作用特点（3）、抗菌谱窄）、抗菌谱窄 短肽（短肽（肽聚糖肽聚糖）网状的细网状的细胞壁结构胞壁结构PBPs酶催化的交联反应酶催化的交联反应酶：酶：转肽酶转肽酶、羧肽酶、内肽酶、羧肽酶、内肽
18、酶革兰氏革兰氏阳阳性菌性菌革兰氏革兰氏阴阴性菌性菌细胞壁细胞壁 肽聚糖肽聚糖含量含量 高高细胞壁细胞壁 肽聚糖肽聚糖含量含量 低低细胞壁细胞壁 脂质双层脂质双层 屏障屏障抗菌效果抗菌效果好好抗菌效果抗菌效果差差1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 青霉素的化学性质及作用特点青霉素的化学性质及作用特点（4）、易过敏）、易过敏 原因：原因：开环产物开环产物 青霉噻唑青霉噻唑、侧链侧链等等与蛋白结合物与蛋白结合物 青霉醛、青霉胺、青霉烯酸青霉醛、青霉胺、青霉烯酸 青霉素药物开环后青霉素药物开环后自身聚合物自身聚合物蛋白蛋白及及药物与蛋白的结合物药物与蛋白的结合物，来源于生产，来源于生产工
19、艺工艺1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 优点：优点：强效强效的抗生素的抗生素缺点：缺点：不稳定不稳定 不耐酸不耐酸 不口服不口服 不耐不耐酶酶 耐药性耐药性 抗菌抗菌谱窄谱窄 易易过敏过敏1、天然、天然青霉素青霉素 Penicillin 天然天然青霉素青霉素半合成半合成青霉素青霉素结构改造结构改造（1）耐酸耐酸青霉素青霉素 不耐酸不耐酸ONSOOHHNHOOONSOOHHNHO1234567ONSOOHHNHOOONSOOHHNHOOONSOOHHNHOON3青霉素青霉素V非奈西林非奈西林丙匹西林丙匹西林阿度西林阿度西林青霉素青霉素 6位侧链酰胺基上的位侧链酰胺基上的苯氧基具有
20、吸电子作苯氧基具有吸电子作用，降低酰胺羰基氧用，降低酰胺羰基氧原子的电子云密度，原子的电子云密度，对酸稳定对酸稳定，抗菌活性，抗菌活性较低，较低，可口服可口服。6位侧链苯氧甲基的位侧链苯氧甲基的碳上，碳上，引入甲基引入甲基，耐，耐酸性更强酸性更强6位侧链苯氧甲基的位侧链苯氧甲基的碳上，碳上，引入乙基引入乙基，口，口服服比青霉素比青霉素V吸收快吸收快。6位侧链引入位侧链引入电负性电负性原子原子叠氮基叠氮基，对，对酸稳酸稳定定，口服吸收良好。，口服吸收良好。吸电子吸电子2、半合成、半合成青霉素青霉素-青霉素青霉素结构改造结构改造（2）耐酶耐酶青霉素青霉素不耐不耐酶酶ONSOOHHNHO123456
21、7甲氧西林甲氧西林苯唑苯唑西林西林氯唑氯唑西林西林氟氯氟氯西林西林青霉素青霉素 增加增加位阻位阻，解决，解决抗药性问题抗药性问题ONSOOHHHNHOOMeOMe1234567第一个耐酶第一个耐酶青霉素，青霉素，苯环上两个苯环上两个甲氧基甲氧基，可可阻止阻止药物与青霉素药物与青霉素酶酶的相互作用。的相互作用。NOONSOOHHHNHO1234567应用电子等排原理，以应用电子等排原理，以杂环异恶唑杂环异恶唑 取代苯环得取代苯环得到。到。5位甲基位甲基非常靠近非常靠近-内酰胺环的羰基，内酰胺环的羰基，立立体效应体效应可保护可保护不酶解不酶解。吸电子吸电子，耐酸耐酸。NOONSOOHHHNHOCl
22、1234567NOONSOOHHHNHOClF1234567引入引入氯氟氯氟原子，提高了原子，提高了血药浓度血药浓度，抗菌活性抗菌活性增增强，且利于强，且利于口服口服。耐酶耐酶、耐耐酸酸性提性提高高。2、半合成、半合成青霉素青霉素-青霉素青霉素结构改造结构改造（3）广谱广谱青霉素青霉素抗菌抗菌谱窄谱窄ONSOOHHNHO1234567氨苄西林氨苄西林阿莫阿莫西林西林替卡替卡西林西林磺苄磺苄西林西林青霉素青霉素 6位侧链羰基的位侧链羰基的位位引入极性大引入极性大的取代基的取代基，由于改变了分子极，由于改变了分子极性，使药物容性，使药物容易透过易透过细菌细菌细胞细胞膜膜，故可以，故可以扩大抗菌谱扩
23、大抗菌谱。ONSOOHHHNHONH21234567ONSOOHHHNHONH2OH1234567ONSOOHHHNHOCOOHS1234567ONSOOHHHNHOSO3H12345672、半合成、半合成青霉素青霉素-青霉素青霉素结构改造结构改造提示提示广谱广谱抗阳抗阳 弱弱抗阴抗阴 强强（3）广谱广谱青霉素青霉素ONSOOHHNHO1234567氨苄西林氨苄西林青霉素青霉素 ONSOOHHHNHONH212345672、半合成、半合成青霉素青霉素-青霉素青霉素结构改造结构改造能迅速穿透多种格兰阳性菌的细胞膜，能迅速穿透多种格兰阳性菌的细胞膜，作用强而迅速，更广谱作用强而迅速，更广谱氨基上引
24、氨基上引入杂环取入杂环取代的酰胺代的酰胺基基2、半合成、半合成青霉素青霉素-青霉素青霉素结构改造结构改造氨苄西林氨苄西林ONSOOHHHNHONH212345672位羧基位羧基亲水性强，导致这些药物口服吸收效果差，亲水性强，导致这些药物口服吸收效果差，为了改善口服吸收，提高生物利用度，运用为了改善口服吸收，提高生物利用度，运用前药设前药设计计方法，将羧基方法，将羧基酯化酯化，提高了生物利用度提高了生物利用度，口服吸口服吸收较好收较好。如：匹氨西林。如：匹氨西林2、半合成、半合成青霉素青霉素-青霉素青霉素结构改造结构改造氨苄西林氨苄西林ONSOOHHHNHONH212345676位引入位引入-O
25、CH3，由于其，由于其空间位阻空间位阻加大，降低药物与加大，降低药物与-内酰内酰胺酶的锲合，使胺酶的锲合，使-内酰胺酶内酰胺酶不易降解不易降解-内酰胺环，因而提高内酰胺环，因而提高药物对酶的药物对酶的稳定稳定性。性。替莫西林替莫西林阳性阳性 无效无效阴性阴性 强效强效6位引入位引入-OCH36位引入位引入-NCHOONSOOHHNHO1234567青霉素青霉素 青霉素类青霉素类小结小结不稳定不稳定 不耐酸不耐酸 不口服不口服不耐不耐酶酶 耐药性耐药性抗菌抗菌谱窄谱窄易易过敏过敏吸电子、位阻吸电子、位阻耐耐酸酸增加位阻增加位阻耐耐酶酶增加极性增加极性广谱广谱潜药化潜药化长效长效3、青霉素的青霉素
26、的构效关系构效关系（1 1）6位的侧链酰胺位的侧链酰胺基团决定其基团决定其抗菌谱抗菌谱。改变其。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的在芳环乙酰氨基的位上引入位上引入-NH2、-COOH、和、和-SO3H等亲水性基团，可以扩大抗菌谱，增强亲水等亲水性基团，可以扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革兰阴性菌的抑制作用并能增强对青霉性有利于对革兰阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。素结合蛋白的亲和力。（2 2）在在侧链侧链引入立体引入立体位阻较大基团位阻较大基团或在或在6位引入甲位引入甲氧基等可保护氧基等可保护-内
27、酰胺环不被内酰胺环不被-内酰胺酶进攻，而内酰胺酶进攻，而得到得到耐酶抗生素耐酶抗生素。ONSOOHHNHO12345673、青霉素的青霉素的构效关系构效关系（3 3）羧基羧基是基本活性基团。可利用前药原理将羧是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。性质。（4 4）青霉烷酸分子中的青霉烷酸分子中的3个手性碳个手性碳的构型对其活性的构型对其活性至关重要。只有绝对构型为至关重要。只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性；具有活性；但但噻唑环噻唑环上的上的2个甲基个甲基不是保持活性的必要基团。不是保持活性的必要基团。
28、ONSOOHHNHO12345676-APA 以以Penicillin G为原料，在偏碱性条件下经青霉为原料，在偏碱性条件下经青霉素酰化酶进行酶解而得到素酰化酶进行酶解而得到6-APA。通常将青霉素。通常将青霉素酰化酶通过化学键固定在模板上，此法称为固定酰化酶通过化学键固定在模板上，此法称为固定化酶法。化酶法。将将6-APA与相应的侧链酸进行缩合可制得各与相应的侧链酸进行缩合可制得各种半合成青霉素。种半合成青霉素。4 4、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法NSOCH3CH3COOHHHH2N6u酰氯酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中
29、性条件下进行。合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。u酸酐酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。进行反应。uDCC法：直接将侧链酸和法：直接将侧链酸和6-APA进行缩合，进行缩合，常以常以DCC作为缩合剂。作为缩合剂。u固相固相酶酶法：将具有催化活性的酶固定在一法：将具有催化活性的酶固定在一定的空间内，催化侧链与定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合。直接缩合。4 4、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法u酰氯酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。合剂，在低温、中性或近中性条件下进行
30、。4 4、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法u酸酐酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。行反应。4 4、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法uDCC法：直接将侧链酸和法：直接将侧链酸和6-APA进行缩合，进行缩合，常以常以DCC作为缩合剂。作为缩合剂。4 4、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法u固相固相酶酶法：将具有催化活性的酶固定在一法：将具有催化活性的酶固定在一定的空间内，催化侧链与定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合。直接缩合。三、三、头孢头孢菌素类菌素类1 1、天然天然头孢菌素头孢菌素2 2、半合成半合成头孢菌素的头孢菌素的分类分
31、类及其及其结构特征结构特征3 3、半合成头孢菌素的、半合成头孢菌素的构效关系构效关系4 4、半、半合成合成头孢菌素类的头孢菌素类的方法方法1 1、天然头孢菌素、天然头孢菌素结构结构头孢菌素头孢菌素C C NSHHOHNOOOCH3OOHONH3O12354678+抗菌抗菌谱广谱广，毒性较小，但抗菌活性远低于半，毒性较小，但抗菌活性远低于半合成头孢菌素，在临床上几乎合成头孢菌素，在临床上几乎没有应用没有应用。uC-3 位的乙酰氧基位的乙酰氧基为一个较好的离去基团，与为一个较好的离去基团，与C-2和和C-3间的双键以及间的双键以及-内酰胺环的氮原子形内酰胺环的氮原子形成一个较大的共轭体系，使成一个
32、较大的共轭体系，使-内酰胺环内酰胺环的的羰基羰基易易受受亲核亲核试剂的进攻试剂的进攻，导致导致-内酰胺环内酰胺环开环开环，活性降低。活性降低。NSHHOHNROOCH3OOHOOHNSHHOHNROCH2OOHHO_1 1、天然头孢菌素、天然头孢菌素-性质性质不稳定不稳定活性降低活性降低u体内的酶能水解体内的酶能水解C-3位的酯基，生成活性较小位的酯基，生成活性较小的的C-3羟基化合物，该羟基和羟基化合物，该羟基和C-2位的羧基处于位的羧基处于双键的同一侧，易形成内酯环，而导致失去抗菌双键的同一侧，易形成内酯环，而导致失去抗菌活性。活性。NSHHOHNROOCH3OOHONSHHOHNROOH
33、OOHNSHHOHNROOO3-羟基头孢菌素头孢菌素内酯失去抗菌活性失去抗菌活性1 1、天然头孢菌素、天然头孢菌素-性质性质半合成头孢菌素常用的母核有：半合成头孢菌素常用的母核有：2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素稳定稳定 对对G+作用强，对作用强，对G-的的-内酰胺酶的抵抗力较内酰胺酶的抵抗力较弱，较弱，较易易产生产生耐药耐药性。主要用于耐青霉素酶的性。主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳阳性球菌和某些革性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。兰阴性球菌的感染。（1 1）第一代头孢菌素）第一代头孢菌素2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素（1 1）第一代头孢菌素
34、）第一代头孢菌素NSHHOHNOOOCH3OOHONH3O12354678+头孢菌素头孢菌素C C 头孢噻吩头孢噻吩Cefalothin主要用于革兰氏主要用于革兰氏阳性菌阳性菌的感染，耐酶，需注的感染，耐酶，需注射给药，临床用其钠盐。射给药，临床用其钠盐。NSHHOHNOOCO2HCH3OS37（1 1）第一代头孢菌素）第一代头孢菌素头孢氨苄头孢氨苄Cefalexin口服吸收好，对口服吸收好，对G菌活性好。主要用于呼吸菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗。感染的治疗。37NSHHOHNCH3OCO2HNH2（1 1）第
35、一代头孢菌素）第一代头孢菌素头孢羟氨苄头孢羟氨苄Cefadroxil血药浓度高而持久，可口服或注射给药。血药浓度高而持久，可口服或注射给药。37NSHHOHNCH3OCO2HNH2HO（1 1）第一代头孢菌素）第一代头孢菌素对对G+的抗菌效能与的抗菌效能与第一代相近第一代相近或较低，而对或较低，而对G-的作用的作用较第一代强较第一代强。对多数。对多数-内酰胺内酰胺酶稳定酶稳定，抗菌抗菌谱谱较第一代较第一代广广。（2 2）第二代头孢菌素）第二代头孢菌素2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素（2 2）第二代头孢菌素）第二代头孢菌素 头孢呋辛头孢呋辛Cefuroxime对革兰氏阴性菌的活性较强，对对
36、革兰氏阴性菌的活性较强，对-内酰胺酶稳内酰胺酶稳定，需注射给药。定，需注射给药。NSHHOHNOOCO2HNH2OOH3CON7（2 2）第二代头孢菌素）第二代头孢菌素 侧链结构具有明显的特征，以侧链结构具有明显的特征，以2-氨基噻唑氨基噻唑-甲甲氧亚胺基乙酰基居多。由于亚胺基双键的引入，氧亚胺基乙酰基居多。由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体对多数使其具有顺反异构，顺式体对多数-内酰胺酶内酰胺酶高度稳定性。高度稳定性。u抗菌抗菌谱谱更更广广，对革兰氏，对革兰氏阴阴性菌的作用活性性菌的作用活性强强，但对革兰氏但对革兰氏阳阳性菌的活性比第一代性菌的活性比第一代差差，部分药，部分药物抗铜
37、绿假单胞杆菌活性较强。物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。（3 3）第三代头孢菌素）第三代头孢菌素第三代：第三代：头孢噻肟头孢噻肟 Cefotaximeu广谱、高效；广谱、高效；u对对G-的活性高于第一代和第二代头孢菌的活性高于第一代和第二代头孢菌素，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧素，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。菌有强效抑制作用。NSOCOOHCOHNCH2OCOCH3NSH2NN OCH3H H37（3 3）第三代头孢菌素）第三代头孢菌素 头孢曲松头孢曲松Ceftriaxone抗菌谱和头孢噻肟相似，需注射给药。抗菌谱和头孢噻肟相似，需注射给药。NSOCOOHCOHNNSH2N
38、N OCH3H HCH2SNNNHOOCH3（2 2）第二代头孢菌素）第二代头孢菌素3NSOCOOHCOHNNSH2NNOH HC COOHCH3CH3N+头孢他啶头孢他啶Ceftazidime对对G-菌的作用突出，对绿脓杆菌的作用比其菌的作用突出，对绿脓杆菌的作用比其它抗生素强。它抗生素强。（3 3）第三代头孢菌素）第三代头孢菌素3NSOCOOHCOHNNSH2NNH HOCH2COOHCH27头孢克肟头孢克肟Cefixime对对-内酰胺酶特别稳定，可口服。内酰胺酶特别稳定，可口服。（3 3）第三代头孢菌素）第三代头孢菌素2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素（4 4）第四代头孢菌素）第四代
39、头孢菌素特征特征：7 7位连有位连有2-2-氨基噻唑氨基噻唑-甲氧亚氨基乙酰甲氧亚氨基乙酰基基侧链侧链，在，在3 3位存在位存在季铵基团季铵基团。季铵基团与分子。季铵基团与分子中的羧基形成中的羧基形成内盐内盐。抗菌活性更强，尤其对革兰抗菌活性更强，尤其对革兰阳阳性球菌，并且性球菌，并且对对-内酰胺内酰胺酶稳定酶稳定，穿透力强。，穿透力强。2 2、半合成头孢菌素、半合成头孢菌素（4 4）第四代头孢菌素）第四代头孢菌素NSHHOHNOOOCH3OOHONH3O12354678+2 2、半合成头孢菌素的、半合成头孢菌素的构效关系构效关系头孢菌素头孢菌素C C 头孢菌素头孢菌素C抗菌活性不抗菌活性不够
40、强，因其够强，因其7位位侧链上侧链上有一有一亲水性亲水性的的D-氨氨基己二单酰胺，基己二单酰胺，口服口服不吸收不吸收头孢菌素头孢菌素C结构结构修饰修饰，可改造的，可改造的部位部位有有四个四个。2 2、半合成头孢菌素的、半合成头孢菌素的构效关系构效关系（1）7位位酰胺基酰胺基取代基取代基是是抗菌谱抗菌谱的的决定基团决定基团，对其，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对增加对-内酰胺酶的稳定性。内酰胺酶的稳定性。（2）7位氢原子位氢原子以甲氧基取代可增加以甲氧基取代可增加-内酰胺环的内酰胺环的稳定性稳定性。2 2、半合成头孢菌素的、半合成
41、头孢菌素的构效关系构效关系（3）环中）环中S原子原子可影响可影响抗菌效力抗菌效力，将其改为碳或氧，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。可提高抗菌活性。（4）3位取代基位取代基既可提高既可提高抗菌活性抗菌活性，又能影响药物，又能影响药物代谢动力学代谢动力学性质。性质。2 2、半合成头孢菌素的、半合成头孢菌素的方法方法（1）亚硝亚硝酰氯酰氯法法（2）硅酯硅酯法法（3）青霉素青霉素扩环扩环法法2 2、半合成头孢菌素的、半合成头孢菌素的方法方法（1）亚硝酰氯法亚硝酰氯法NSHHOHNOOCH3OOHOH3+NCOO-NSHHOHNOOCH3OOHO+N2COOHNSHHONOOCH3OOHOCOOHNSHH
42、OH2NOCH3OOHONOClHCOOHH2O-N2 以头孢菌素以头孢菌素C C为原料，在无水甲酸和惰性溶剂中，与亚硝酰氯反应，为原料，在无水甲酸和惰性溶剂中，与亚硝酰氯反应，分子内环合形成亚胺醚，再水解得到分子内环合形成亚胺醚，再水解得到7-7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA7-ACA）。）。2 2、半合成头孢菌素的、半合成头孢菌素的方法方法（2）硅酯法硅酯法NSHHOH2NOCH3OOHOH2ONSHHONClOCH3OOSi(CH3)3OH2NCOOSi(CH3)3NSHHONC4H9OOCH3OOSi(CH3)3OH2NCOOSi(CH3)3C4H9OH将头孢菌素将头孢菌素C
43、 C的两个羧基先用三甲基氯硅烷酯化进行保护，然后用五的两个羧基先用三甲基氯硅烷酯化进行保护，然后用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经正丁醇反应生成偕亚胺醚，水解同时去氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经正丁醇反应生成偕亚胺醚，水解同时去保护基得到保护基得到7-ACA7-ACA。2 2、半合成头孢菌素的、半合成头孢菌素的方法方法（3）青霉素扩环法青霉素扩环法NSOCH3CH3COOKHHHNOClCOOCH2CCl3NSOCH3CH3COOCH2CCl3HHHNOH2O2NSOCH3CH3COOCH2CCl3HHHNOONSOCOOCH2CCl3HHHNOOHCH3CH2H3PO4NSHHOHNOCOOCH2C
44、Cl3CH3NSHHOH2NCOOHCH3CH3OHH2OPCl5以青霉素以青霉素G的钾盐为原料，用氯甲酸三氯乙酯保护其羧基，再将其氧化的钾盐为原料，用氯甲酸三氯乙酯保护其羧基，再将其氧化成亚砜青霉素，用磷酸处理便可扩环。扩环后的中间体经过与硅酯法类成亚砜青霉素，用磷酸处理便可扩环。扩环后的中间体经过与硅酯法类似的反应，即用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经甲醇反应生成偕亚胺醚，似的反应，即用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经甲醇反应生成偕亚胺醚，水解得到水解得到7-ADCA。四、非经典的四、非经典的-内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂1 1、碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素抗生素2 2
45、、氧青霉烯类抗生素、氧青霉烯类抗生素3 3、青霉烷砜类、青霉烷砜类4 4、单环、单环-内酰胺类内酰胺类四、非经典的四、非经典的-内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂1 1、碳碳青霉烯类青霉烯类抗生素抗生素四、非经典的四、非经典的-内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂1 1、碳碳青霉烯类抗生素青霉烯类抗生素 沙纳霉素沙纳霉素Thienamycinu抗菌谱较广，抗菌作用强，对抗菌谱较广，抗菌作用强，对-内酰胺酶内酰胺酶也有较强的抑制作用。也有较强的抑制作用。u结构不稳定，在体内易受肾脱氢肽酶的降结构不稳定，在体内易受肾脱氢肽酶的降解解 NH HOCOOH
46、SNH2H3CHO亚胺培南亚胺培南Imipenemu化学稳定性增加，对化学稳定性增加，对-内酰胺酶高度稳定。内酰胺酶高度稳定。u 抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，u在体内易受肾脱氢肽酶的降解，常和西司在体内易受肾脱氢肽酶的降解，常和西司他丁合用。他丁合用。NHHH3COCOOHHO HSNHNH四、非经典的四、非经典的-内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂1 1、碳碳青霉烯类抗生素青霉烯类抗生素四、非经典的四、非经典的-内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂2 2、氧氧青霉烯类抗生素青霉烯类抗生素 克拉维酸克拉维酸C
47、lavulanic Acid u第一个用于临床的第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂。u单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。提高疗效。NOHOOHCOOHH四、非经典的四、非经典的-内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂2 2、氧氧青霉烯类抗生素青霉烯类抗生素 临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀为奥格门汀(Augmentin)，可使阿莫西林增效，可使阿莫西林增效130倍，倍，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。NOH
48、OOHCOOHH 克拉维酸克拉维酸四、非经典的四、非经典的-内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂3 3、青霉、青霉烷砜烷砜类类舒巴坦舒巴坦Sulbactamu为为不可逆不可逆竞争性竞争性-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂，抑酶，抑酶活性比克拉维酸稍差。活性比克拉维酸稍差。u口服吸收差，一般静注给药。口服吸收差，一般静注给药。NSHCOOHOCH3CH3OO四、非经典的四、非经典的-内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂3 3、青霉烷砜类、青霉烷砜类 他唑巴坦他唑巴坦Tazobactam新的不可逆的竞争性新的不可逆的竞争性-内酰胺酶抑制内酰胺酶抑制剂，抑酶谱
49、的广度和活性都远远超过剂，抑酶谱的广度和活性都远远超过克拉维酸和舒巴坦。克拉维酸和舒巴坦。NSNNNCH3HOOOCOOH四、非经典的四、非经典的-内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂4 4、单环、单环-内酰胺类内酰胺类 氨曲南氨曲南Aztreonamu对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小；活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小；对各种对各种-内酰胺酶稳定；耐受性好，副作用发生内酰胺酶稳定；耐受性好，副作用发生机会少。机会少。NONHOSO3HNOHOOCCH3H3CSNH2NH CH3四、非经典的四、非经典的-内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂4 4、单环单环-内酰胺类内酰胺类 氨曲南未发生过敏性反应，而且与青霉素类和氨曲南未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应。为真正寻找头孢菌素类不发生交叉性过敏反应。为真正寻找无过敏反应、高效、广谱的无过敏反应、高效、广谱的-内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的一个新方向。一个新方向。NONHOSO3HNOHOOCCH3H3CSNH2NH CH3 氨曲南氨曲南Aztreonam
