1、Meta分析的统计学过程吉林大学白求恩第一医院结直肠肛门外科张婷“Meta”一词源于希腊文，意为“more comprehensive”,即“更广泛、更全面”上个世纪60年代开始，在医学文献中，陆续出现许多对多个独立研究的统计量进行合并的报道。英国心理学家G.V.Glass，在1976年首先将这种多个同类研究的统计量合并方法称为“Meta-Analysis”。该方法现在已广泛应用于医学和健康领域，尤其是针对疾病的诊断、治疗、预防和病因等问题的综合评价。Meta分析的定义 Meta-Analysis is a systematic review that uses quantitative me
2、thod to summarize the results.Meta分析是运用定量方法去概括总结多个研究结果的系统评价。Meta-Analysis is statistical technique for assembling the results of several studies in a review into a single numerical estimate.Meta分析是文献评价中，将若干个研究结果合并成一个单独数字估计的统计学方法。实例1 二分变量（计数）资料七个阿司匹林预防心肌梗死的研究资料K个研究1234567合计表中ai,bi,ci,di为各研究四格表数，Ni为各个
3、研究的样本例数阿司匹林死亡数ai4944102328524615702128未死亡数bi5667147302857252021701712058安慰剂死亡数ci6764126385221917202286未死亡数di5577077242713542038688011531合计Ni123915291682626121645241718728003OR0.720.6810.8030.8010.7981.1330.89595%CI下限0.4890.4570.6060.4860.5530.9350.892上限1.5091.0131.0631.3191.1531.3730.966实例2 连续（计量）资料
4、女童掌骨II皮质厚度的11个研究K个研究1234567891011合计高氟区n12655464545524645454244491 X12.262.392.502.642.812.953.153.473.633.813.99S10.320.310.300.260.350.460.390.460.380.410.56适氟区n24240505045554251454525490 X22.332.492.672.902.933.273.483.733.814.164.18S20.330.320.350.450.360.370.480.540.400.420.41P值P0.05P0.05P0.05P0
5、.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05传统文献综述的特点1、平等（等权重）对待每个研究结果，主要是以某类结果的文献数量的多少得出结论，一般不进行文献评价，也不考虑文献的质量。2、两个主要问题：一是多个同类研究的质量不相同；二是各个研究的样本含量的大小不相同。因此，传统文献综述所采用的等权重方法很难保证研究结果的真实性、可靠性和科学性，尤其当多个研究的结果不一致时，其结论容易使人产生误解或困惑。Meta分析的统计目的n对多个同类独立研究的结果进行汇总和合并分析，以达到增大样本含量，提高检验效能的目的，尤其是当多个研究结果不一致或都没有统计学意义时，采用Met
6、a分析可得到更加接近真实情况的统计分析结果。Meta 分析的统计学过程n异质性分析n计算合并效应量n合并效应量的检验 可信区间，Z检验异质性定义 广义上用于描述试验的参与者、试验的干预措施和多个研究测量结果的变异，即各研究的内在真实性的变异。统计学异质性n是指干预效果的评价在不同试验间的变异，它是研究间的临床和方法学上变异联合作用的结果。n通常将Meta分析的统计学异质性简称为“异质性”，它是以各研究之间可信区间（CI）的重合程度来度量异质性的大小；n多个研究间的CI重合程度越大，存在统计学异质性的可能性就越小，反之，各研究间存在统计学异质性的可能性就越大。n异质性分析的意义：Meta分析的核
7、心计算是合并（相加），按统计原理，只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，反之则不能。异质性检验（tests for heterogeneity）又称同质性检验（tests for heterogeneity）用假设检验的方法检验多个独立研究的异质性（同质性）是否具有统计学意义。nP值 若异质性检验结果为P0.10时，多个研究的异质性无统计学意义；若多个研究结果为P0.10时，多个研究的异质性有统计学意义。2 可用于衡量多个研究结果间异质程度的大小。这个指标用于描述由各个研究间由非抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比。2越大，其异质性越大，越不可接受。在Cochrane 系统评价
8、中，只要2不大于50%，其异质性可以接受。Meta-Analysis 实例分析n二分量n数值变量单个二分变量的研究数据n二分变量（分类变量）单个研究的统计量di i,可选择OR、RR或RD，四格表数据如下表：summary 2X2 Table For CountsTreatmentControlEventacm1No Eventbdm2n1n2NK研究的分类变量资料整理七个阿司匹林预防心肌梗死的研究资料七个阿司匹林预防心肌梗死的研究资料K个研究1234567合计表中ai,bi,ci,di为各研究四格表数，Ni为各个研究的样本例数阿司匹林死亡数ai4944102328524615702128未死
9、亡数bi5667147302857252021701712058安慰剂死亡数ci6764126385221917202286未死亡数di5577077242713542038688011531合计Ni123915291682626121645241718728003OR0.720.6810.8030.8010.7981.1330.89595%CI下限0.4890.4570.6060.4860.5530.9350.892上限1.5091.0131.0631.3191.1531.3730.966RR值与OR值RR：两个率的比值叫做相对危险度（relative risk,risk ratio,RR)
10、，是前瞻性研究中较常用的指示。它是试验组某事件发生率（EER）与对照组（或低暴露组）的发生率（CER）之比，用于说明试验组的发生率是对照组的多少倍。计算：试验组的发生率为EER=a/(a+b)对照组的发生率为CER=c/(c+d)两个率的比值为RR=EER/CER =a/(a+b)c/(c+d)RR的意义n当RR=1时，可认为试验组的发生率与对照组的发生率相同;n当RR1时，可认为试验组的发生率大于对照组（EERCER）;n当RR1时，可认为试验组的发生率小于对照组（EERCER）.OR值在回顾性研究（如病例对照研究中）往往无法得到某事件的发生率CER或EER（如死亡率、病死率、发病率），也就
11、无法估算出RR。但当该发生率很低时（如发生率小于或等于5%），可以计算出一个RR的近似值，该近似值称为OR，即是比值比。发生率越小，OR越接近RR实例1 分类变量的实例分析七个阿司匹林预防心肌梗死的研究资料七个阿司匹林预防心肌梗死的研究资料K K个研究个研究1 12 23 34 45 56 67 7合计合计表中表中ai,bi,ci,diai,bi,ci,di为各研究四格表数，为各研究四格表数，NiNi为各个研究的样本例数为各个研究的样本例数阿司匹林阿司匹林死亡数死亡数aiai49494444102102323285852462461570157021282128未死亡数未死亡数bibi5665
12、6671471473073028528572572520212021701770171205812058安慰剂安慰剂死亡数死亡数cici67676464126126383852522192191720172022862286未死亡数未死亡数didi55755770770772472427127135435420382038688068801153111531合计合计NiNi123912391529152916821682626626121612164524452417187171872800328003OROR0.720.720.6810.6810.8030.8030.8010.8010.79
13、80.7981.1331.1330.8950.89595%CI95%CI下限下限0.4890.4890.4570.4570.6060.6060.4860.4860.5530.5530.9350.9350.8920.892上限上限1.5091.5091.0131.0131.0631.0631.3191.3191.1531.1531.3731.3730.9660.966RR和OR的森林图nRR和OR的森林图（forest plots）n无效线竖线的横轴尺度为1；n每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线；n线条长短直观地表示了可信区间范围的大小；n线条中央的小方块为RR或OR值的位置，其方块大
14、小为该研究权重大小。n若某个研究的95%可信区间的线条横跨过无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。RR与OR的森林图示意无统计学意义 试验组对照组1无效线实例1的RevMan5.1森林图实例1的RevMan5.1森林图漏斗图及用途n漏斗图（funnel plots）最初是用每个研究的处理效应估计值为X轴，样本含量的大小为Y轴的简单散点图。n对处理效应的估计，其准确性是随样本含量的增加而增加的，小样本研究的效应估计值分布于图的底部，分布范围较宽；大样本研究的效应估计值分布范围较窄。n当没有发表偏倚时，其图形呈对称的倒漏斗状，故称之为“漏斗图”
15、。实例1的RevMan5.1漏斗图 大于合并效应量的文献很少，但仍有统计学意义，说明该文献的可信度很高。漏斗图主要用于观察某个系统评价或Meta分析结果是否存在偏倚，如发表偏倚或其他偏倚。如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不对称越明显，偏倚程度也就越大。漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也存在其他原因。导致漏斗图不对称的主要原因：发表偏倚（publication bias）选择性偏倚（selection bias）语言偏倚（language bias）引用偏倚（citation bias）重复发表偏倚（multiple publication bias）单个数值变量研究的数据n数值变
16、量（continuous）单个研究的统计量di，可先择MD或SMD法试验组对照组例数nin1n2均数X1X2标准差SiS1S2K研究的数值变量资料整理女童掌骨女童掌骨IIII皮质厚度的皮质厚度的1111个研究个研究K K个研究个研究1 12 23 34 45 56 67 78 89 910101111合计合计高氟区高氟区 X12.262.262.392.392.502.502.642.642.812.812.952.953.153.153.473.473.633.633.813.813.993.99S1S10.320.320.310.310.300.300.260.260.350.350.46
17、0.460.390.390.460.460.380.380.410.410.560.56n1n126265555464645454545525246464545454542424444491491适氟区适氟区 X22.332.332.492.492.672.672.902.902.932.933.273.273.483.483.733.733.813.814.164.164.184.18S2S20.330.330.320.320.350.350.450.450.360.360.370.370.480.480.540.540.400.400.420.420.410.41n2n2424240405
18、05050504545555542425151454545452525490490NiNi6868959596969595909010710788889696909087876969981981治疗前与治疗后的数据提取试验组对照组例数n11n21治疗前均数X11X21标准差S11S21治疗后均数X12X22标准左S12S22试验组对照组例数n1n2差值的均数d1d2差值的标准差S1S2MD和SMDn数值变量的指标-MD/WMD均数差（加权均数差）Mean Difference or Weighted Mean Difference MD=X1-X2 SE(MD)=数值变量的指标-SMDn标准化
19、均数差Standardised Mean Difference,SMDd即为SMD标准化均数差（SMD）的标准误可按下式计算：SMD可简单地理解为两均数的差值再除以合并标准差的商，它不仅消除了某研究的绝对值大小的影响，还消除了测量单位对结果的影响。该指标尤其适用于单位不同或均数相差较大的数值资料分析。MD和SMD的可信区间若选拔MD或SMD为合并统计量时，其95%CI与假设检验的关系如下：若其95%CI包含了0，等价于P0.05,即合并统计量无统计学意义。若其95%CI的上下限均大于0或均小于0，等价于P0.05，即合并效应是不是有统计学意义。MD与SMD的95%CI计算MD合并95%的可信区
20、间：CI=MD合并MD与SMD的森林图示意 试验组对照组 无统计学意义0无效线实例2 数值变量的实例分析女童掌骨II皮质厚度的11个研究K K个研究个研究1 12 23 34 45 56 67 78 89 910101111合计合计高氟区高氟区n1n126265555464645454545525246464545454542424444491491 X12.262.262.392.392.502.502.642.642.812.812.952.953.153.153.473.473.633.633.813.813.993.99S1S10.320.320.310.310.300.300.260
21、.260.350.350.460.460.390.390.460.460.380.380.410.410.560.56适氟区适氟区n2n242424040505050504545555542425151454545452525490490 X22.332.332.492.492.672.672.902.902.932.933.273.273.483.483.733.733.813.814.164.164.184.18S2S20.330.330.320.320.350.350.450.450.360.360.370.370.480.480.540.540.400.400.420.420.410.
22、41P P值值P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05MD和SMD的森林图nMD和SMD的森林图：n无效竖线的横轴尺度为0；n每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线；n线条长短直观地表现了可信区间范围的大小；n线条中央的小方块为MD或SMD值的位置，其方块大小为该研究权重大小n若某个研究95%可信区间的线条横跨过无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。实例2的RevMan5.1森林图（MD法）实例2的RevMan5.1森林图（SMD法）实例2的RevMan5.1漏斗图Meta 分析的软件nReview Manager(RevMan5.1)nSTATAnSAS for windowsnSPSS for windowsMeta分析的局限性n目前，Meta分析的统计方法尚不够完善，还不能满足不同资料类型的不同的临床设计方案的需要，如多个均数比较、等级资料比较时，仍无成熟的Meta分析方法。
