1、医学统计学课件18临床试验内容提要l临床试验的特点l临床试验的有关法律法规l临床试验的基本流程l临床试验的分期l临床试验的设计l临床试验的实施l临床试验的数据管理l临床试验的统计分析l临床试验总结报告l等效性与非劣效性检验1.临床试验的特点l 伦理性l 社会性l 主观性具体表现为：a.研究对象的同质性差b.依从性差c.可控性差1.1 临床试验与临床治疗的区别l 临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；l 临床试验是为了探索某药物是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。2 临床试验的有
2、关法律、法规(1)中华人民共和国药品管理法指导原则若干规定质量管理规范办法、规定2.1 法律、法规l 中华人民共和国药品管理法a.中华人民共和国药品管理法实施条例b.药品注册管理办法l 中药、天然药物分类及申报资料要求l 化学药品注册分类及申报资料要求 l 生物制品注册分类及申报资料项目要求 l 药品补充申请注册事项及申报资料要求 lGLP(Good Laboratorial Practice):药品非临床研究质量管理规范 lGCP(Good Clinical Practice):药品临床试验质量管理规范lGMP(Good Manifactorial Practice):药品生产质量管理规范l
3、GAP(Good Agriculture Practice):中药材生产质量管理规范lGSP(Good Supply Practice):药品经营质量管理规范2.2 新药研究的有关管理规范2.3 各类指导原则l 生物统计学指导原则2.4 主要技术参考l国家食品药品监督管理局(SFDA：State Food and Drug Administration)l美国食品与药品监督管理局 (FDA:Food and Drug Administration)l人用药品注册技术规定国际协调会议 (ICH:International Conference on Harmonization of Techni
4、cal Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)3.临床试验的基本流程试验方案知情同意书临床试验监视与督促质量控制收集数据研究报告申请上市新药发展计划批准上市数据管理统计分析SDA批准EC 批准研究基地研究人员4.新药的临床试验分期lI期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。lII期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段
5、的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。lIII期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。lIV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。5.新药临床试验的设计5.1 试验设计方案(Protocol)5.2 常用的试验设计方法5.3 样本含量的要求5.4 对照组的设置5.1 试验设计方
6、案的基本格式l首页l方案摘要l研究背景l立题依据l试验目的和目标l试验的场所l试验总体设计l适应症l入选标准和排除标准l样本含量估计l治疗方案l观察指标l药品管理制度l临床试验步骤l质量控制l不良事件l有效性评估l安全性评估l统计分析计划l伦理学要求l数据管理l资料保存l主要研究者签名和日期l各参加单位主要研究者签名l附录(参考文献等)入组标准和排除标准例l 目的：控制试验对象的同质性。l 实例：在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时，其III期临床试验的适应症确定为：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方案中规定入组标准和排除标准为：入组标
7、准 年龄年龄1660岁，性别不限；岁，性别不限；有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现；床表现；有以下周围神经病临床表现其中两项者：有以下周围神经病临床表现其中两项者：(a)双侧肢体远端主观感觉异常双侧肢体远端主观感觉异常(包括：发麻、冷包括：发麻、冷/热感热感 和和/或感觉过敏、自发疼痛等或感觉过敏、自发疼痛等)(b)双侧肢体远端客观感觉减退双侧肢体远端客观感觉减退(包括痛、触觉和包括痛、触觉和/或振动觉或振动觉)(c)肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩 (d)肌腱反射减退或消失。肌腱反
8、射减退或消失。电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢；支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢；患者在知情同意书上签字。患者在知情同意书上签字。排除标准 其他原因所致周围神经病其他原因所致周围神经病(如糖尿病如糖尿病,GBS等等);亚临床神经病亚临床神经病;心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不全及中枢神经病变者全及中枢神经病变者;其他原因所致的肌无力、肌萎缩其他原因所致的肌无力、肌萎缩;过敏体质或有过敏病史者过敏体质或有过敏病史者;正参加其他临床研究的病
9、例正参加其他临床研究的病例;妊娠期妇女。妊娠期妇女。5.2 常用的试验设计方法l 平行组设计(parallel group design)l 交叉设计(cross-over design)l 析因设计(factorial design)l 成组序贯设计(group sequential design)5.3 样本含量的要求l 药品注册管理办法(试行)第二十七条 药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。药品注册管理办法中样本含量
10、的最低要求l 期：试验组2030例l 期：试验组100例l 期：试验组300例l 期：试验组2000例。l 生物利用度试验：1925例；l 等效性试验：100对。药品注册管理办法中样本含量的最低要求避孕药l 期2030例l 期100对6个月经周期的随机对照试验；l 期1000例12个月经周期的开放试验；l 期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。药品注册管理办法中样本含量的最低要求l 已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。5.4 临床试验中对照组的设置l 安慰剂对照(place
11、bo control)l 阳性药物对照(active/positive control)l 多剂量对照(dose-response control)l 空白对照(no-treatment control)l 外部对照(external/historical control)5.4.1 安慰剂对照安慰剂对照(placebo control)l 优点优点(advantage)：1.能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望 效应和偏倚；效应和偏倚；2.能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安 全性全性,从而以较小
12、的样本给予试验药物合适的结论从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。l 缺点缺点(disadvantage)：1.伦理方面伦理方面 2.延误病情延误病情5.4.2 阳性药物对照阳性药物对照(Active control)l 优点优点(advantage)：1.符合伦理性，易取得受试者知情同意;2.如果结果表明试验药物优于阳性对照药物，更能肯定试验药物的疗效和安全性。l 缺点缺点(disadvantage)：需要做等效性检验，故需较大的样本。5.4.3 剂量剂量-反应对照反应对照(Dose-response Control)l 优点优点(advantage)：l符合伦理，易被接受；l盲法比安慰剂
13、对照试验容易实施；l可以提供最优剂量或适应范围。l 缺点缺点(disadvantage)：l在大剂量组可能出现较大的毒性(不良反应)；l从反映试验药物的疗效来看，剂量-反应对照的效率(Power)不及安慰剂对照(特别是各组剂量均较小时)。5.4.4 空白对照空白对照(No-treatment Control)l 优点优点(advantage)：l能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚；l能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。l 缺点缺点(disadvantage)：l伦理方面伦理方面1.1.延误病情延误病情5.4.5 外部对照外部
14、对照(external control)l 优点优点(advantage)：所有的受试者都接受同一个试验药物，所有的受试者都接受同一个试验药物，所以试验设计更趋简单，易行所以试验设计更趋简单，易行。l 缺点缺点(disadvantage)：可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察，可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察，仅适用于极个别仅适用于极个别(特殊特殊)情况情况。5.4.6 加载试验加载试验 l 在用安慰剂对照时，试验组和对照组均采用常规治疗，试验组再用试验药，对照组再用对照药。6 临床试验的实施l 随机化l 盲法l 多中心临床试验6.1 随机化：避免偏性的常用方法l 随机：机会均等。l
15、三方面的含义：a.抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。(代表性)b.分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。(均衡性)c.实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机会相同。(平衡实验顺序的影响)l 分层随机化(stratified randomization)6.2 盲法：避免主观性的有效措施l 观察者方：研究者 参与试验效应评价的研究人员 数据管理人员 统计分析人员l 被观察者方：受试对象 亲属或监护人 6.2.1 设盲水平l 双盲(double blind)观察方与被观察方均处于盲态观察方与被观察方均处于
16、盲态l 单盲(single blind)被观察方均处于盲态被观察方均处于盲态l 开放试验(Open label)、非盲 不设盲不设盲6.2.2 必须使用双盲设计 当一个临床试验，反映疗效和安全性的主要变量是一个受主观因素影响较大的变量时，为科学，客观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。6.2.3 双盲临床试验的盲态保持l病人入组 l研究者对病人的观察治疗 l登录病例报告表 l研究人员对病人疗效和安全性的评价 l监查员的检查 l数据的录入计算机和管理 l统计分析 6.2.4 破盲l 任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲(breaking of blindness)l 疗效破盲l 不良反应破盲
17、l 破盲率超过20时，双盲试验失败。6.2.5 紧急揭盲技术应急信件l 为每一位患者准备一个应急信件。6.2.6 安慰剂技术l 安慰剂是指在外观、颜色、气味、口感、溶解度等方面与试验药物完全相同的模拟药品；但不含有药物的有效成分。6.2.7 胶囊技术l 如果试验药物和对照药物都是胶囊，则用同一种胶囊罐装。l 注意，对照药物所用胶囊不能改变原来的溶解度。6.2.8 双盲双模拟技术l 试验药品l 阳性对照药品6.2.8(续)双盲双模拟例l 试验药品l 阳性对照药品l 试验药品安慰剂l 阳性对照药品安慰剂6.2.8(续)双盲双模拟例l 试验组：a.试验药对照药的安慰剂l 对照组：阳性对照药品试验药安
18、慰剂6.3 多中心临床试验l 多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。l 多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。l 新药的II，III，IV期临床试验都是多中心试验。6.3.1 多中心临床试验的特点l多中心临床试验由多位研究者合作完成，能集思广益，提高了试验设计、试验的执行和结果的解释水平。l试验规模大，病例样本更具代表性。l可以在较短的时间内招募到足够的病例。6.3.2 多中心试验中易发生的问题 1 统一步调，绝不能各做各统一步调，绝不能各做各 2 保证质量，统一标准保证质量，统一标准 3 数据的搜集
19、、保管、与处理数据的搜集、保管、与处理 4 中心间差异：中心数不宜过多中心间差异：中心数不宜过多 5 小样本偏倚：各中心不能少与小样本偏倚：各中心不能少与20对对6.3.3 多中心试验的规范要求l试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申办者同意，伦理委员会批准后执行。l在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议。l各中心同期进行临床试验。l各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求。l保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏。6.3.3(续)多中心试验的规范要求l根据同一试验方案培训参加该试验的研究者。l建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应
20、有统一的质量控制，或由中心实验室进行。l数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。l保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。l加强监查员的职能。l临床试验结束后，起草总结报告。7 临床试验的数据管理基本要求l完全、准确、有效地建立统计分析所要求的数据库。l由统计学专业人员与数据管理员负责l忠实于原始数据l方便统计分析7.1 责任负责临床试验的统计学家及有资格的数据管理员确保资料的完整性和准确性统计学家应该知道：l 建立数据库的方法l 原始CRF资料与数据库文件的一致性7.2 数据管理计划l指定一有资格的数据管理员lCRF在数据管理前的检查l详细的编码表l方便记
21、忆的变量名与文件名l按需产生的派生变量(合计、平均、中位数等)l录入数据的自动控制与逻辑检查lCRF中文字信息的处理l缺失数据的处理(主要疗效指标和安全性指标)l数据质疑方法及日志l每个阶段数据管理的报告l质量控制的细节，l数据管理计划的修改或补充l时间表l时间管理软件与硬件l数据格式的转换l数据管理的中期报告7.3 资料传输的轨迹l 原始数据及CRF的传交轨迹l 质疑数据的处理过程l 错误数据的更正、说明l 数据库交给统计学家后，发现错误如何处理l 不在数据库中的信息说明7.4 软件与程序软件l 数据录入软件l 数据文件的结构及格式l 核查数据的软件及方法程序的检查l 录入数据程序的检查(包
22、括屏幕设计)l 核查数据程序的检查l 数据格式转换程序的检查7.5 技术问题l 双份录入l 人工核查(执行人、变量、容许错误率、处置办法)l 数据编码的检查l 错误数据的更正方法与说明7.6 数据的安全性问题l 数据锁定，确保安全，备份l 数据稽查时间、轨迹的文件说明l 使用数据库的权限l 存档7.7 其他相关问题l 确认病例是否违背方案的临床大夫、数据管理员、统计学专业人员l 数据列表l 揭盲时间7.8 关于数据库的报告需提供如下信息：l关于数据库结构、域名的详细报告l实验室数据的参考值范围l用于建立、核查数据库的软件清单及简单说明l各阶段数据核查的错误率的详细报告l未解决的质疑数据清单l未
23、在数据库更正的质疑数据或错误的说明l电子版本数据库的存放位置说明7.9 统计学家与数据管理员l数据管理计划必须得到统计学家的认可；l数据管理计划及后继的任何修改均需交统计学家；l统计学家须在数据锁定前对数据进行检查；l统计学家在数据分析阶段发现任何数据库的问题 应及时告知数据管理员；l统计学家有责任在统计分析报告中说明数据库管 理中遇到的问题。8 临床试验的统计分析l统计学人员必须自始至终参与整个临床试验；l参与临床试验的统计学人员必须是有资格的；l必须使用成熟的、国际公认的统计分析方法；l必须使用合法的、国际通用的统计分析软件；8.1 统计分析计划l必须在揭盲之前先制定统计分析计划，然后按照
24、计划对数据进行分析。统计分析计划在揭盲后一般不得更改。l例 注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的 多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照II期临床试验 统计分析计划统计分析计划例 注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的 多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照 II期临床试验统计分析计划l病例数及脱落情况病例数及脱落情况l人口统计学人口统计学l基线情况基线情况l有效性分析有效性分析l安全性分析安全性分析(安全性数据集安全性数据集)l根据根据II期临床试验结果估计期临床试验结果估计 III期临床试验的样本含量期临床试验的样本含量2.1 性别分布的比较(确切概率)2.2 年龄的比较(t检验)2
25、.3 体重的比较(分性别)(t检验)2.3 身高的比较(分性别)(t检验)3.1 既往史积分的比较(t检验)3.2 开始用药距发病时间的比较(t检验)3.3 梗塞面积的比较(t检验)3.4 疗前ESS评分的比较(t检验)3.5 疗前ADL评分的比较(t检验)9 临床试验总结报告l 全面地、真实地、客观地、准确地全面地、真实地、客观地、准确地l 报告临床试验结果。报告临床试验结果。l 资料的可靠性资料的可靠性l 药物的安全性、有效性药物的安全性、有效性9.1 原则l用词准确、表达清晰用词准确、表达清晰l行文规范、符合要求行文规范、符合要求l层次清晰、便于审读层次清晰、便于审读l相互衔接、没有矛盾
26、相互衔接、没有矛盾l排版美观、图文并茂排版美观、图文并茂9.2 临床试验报告的结构(ICH E3)l首页首页l临床试验报告简介临床试验报告简介l临床试验报告目录临床试验报告目录l术语的定义及缩略语表术语的定义及缩略语表l伦理学伦理学l临床试验的组织管理临床试验的组织管理l前言前言l试验目的试验目的l试验计划试验计划l研究对象研究对象l有效性评价有效性评价l安全性评价安全性评价l讨论与结论讨论与结论l附图与附表附图与附表l参考文献参考文献l附录附录9.3 存在问题l标题过于简单标题过于简单l缺乏背景资料或临床试验方案缺乏背景资料或临床试验方案l对资料的可靠性缺乏说明对资料的可靠性缺乏说明l对失访
27、病例缺乏解释对失访病例缺乏解释l误用统计方法误用统计方法l误解统计术语误解统计术语l没有相应的统计分析计划书没有相应的统计分析计划书l不提供相应的统计分析报告不提供相应的统计分析报告9.3(续)存在问题 l在判断药物的有效性时未考虑因无在判断药物的有效性时未考虑因无效而退出试验的病例效而退出试验的病例l在判断药物的安全性时未考虑因不在判断药物的安全性时未考虑因不良反应而退出试验的病例良反应而退出试验的病例l对药物的安全性说明不全面对药物的安全性说明不全面l与其他材料不一致，相互矛盾与其他材料不一致，相互矛盾l没有参考文献没有参考文献l不提供原始数据和计算程序不提供原始数据和计算程序10 等效性
28、与非劣效性检验l 10.1 等效性检验与非劣效性检验l 10.2 可信区间方法l 10.3 双单侧检验(单侧检验)l 10.4 正确应用10.1 等效性检验(非劣效性检验)与传统检验方法的区别l 传统的假设检验，如果不拒绝H0，尚不能认为H0成立。l 可能的结果：a.H0是成立的；b.由于样本含量较小，鉴别不出两者的差别。等效性检验不等效(Nonequivalent)等效(Equivalent)不等效(nonequivalent)-0 T S非劣效性检验劣效(inferior)非劣效(noninferior)-0T S10.2.1 等效性检验的可信区间方法 l 试验药物的效应为T，l 标准药物
29、的效应为S。l 计算TS的100(1-)%双侧可信区间，上、下限分别记为CL和CU，如果区间(CL,CU)完全包含在区间(，)中，即：l CL CU l 则认为两药物等效。例15.1l 为评价雷米普利(Ramipril)治疗轻、中度原发性高血压的疗效与安全性，以依那普利(Enalapril)作为阳性对照进行双盲临床试验。l 雷米普利组观察61例，用药4周后舒张压下降9.47.3mmHg；l 依那普利组观察59例，用药4周后舒张压下降9.75.9mmHg。l 试检验雷米普利与依那普利是否等效。l 确定临床等效界值。本例取5mmHg。l 建立95可信区间为：(9.49.7)1.961.2141 =
30、(2.68，2.08)。l 该区间全部包含在等效区间(5，5)内。l 结论：雷米普利治疗轻、中度原发性高血压的疗效与依那普利等效。10.2.2 非劣效性检验的可信区间方法 l 计算TS的100(1-)%单侧可信区间下限，记为CL，如果CL大于，则认为试验药非劣于对照药。例15.2 l 为评价左旋氧氟沙星注射液与环丙沙星注射液对呼吸道感染、泌尿系感染、肠道感染的治愈率，采用随机双盲平行对照临床试验。l 左旋氧氟沙星组观察38例，一个疗程14天的治愈率为pT=76.3；l 环丙沙星组观察35例，治愈率为pS=68.6.l 问左旋氧氟沙星是否不比环丙沙星差。l 确定临床非劣效界值。本例取对照组的10
31、%，即 6.9%。l 计算单侧95%可信限(下限)为：(0.7630.686)1.640.1045=-9.4%l 小于临床非劣效界值-6.9%。l 结论：尚不能认为左旋氧氟沙星不比环丙沙星差。10.3 等效性检验的双单侧检验 (two one-side test)l试验药物的效应为T，标准药物的效应为S。l等效性检验：H0：|T-S|H1：|T-S|检验水准=。H1：-T-S 两个传统的单侧检验来代替：a.H0(1)：TS H1(1)：TSb.和 H0(2)：TS H1(2)：TS 等效性与双单侧检验检验无效假设H0(1)不等效(Nonequivalent)备择假设H1(1)+H1(2)等效(
32、Equivalent)无效假设H0(2)不等效(nonequivalent)-0 T S均数的等效性检验用双单侧t检验：l 当t1，t2同时大于检验界值时，可认为两均数等效。STXXSTsXXt )(1 STXXSTsXXt )(2 率的等效性检验用双单侧u检验：l 当u1，u2同时大于检验界值时，可认为两个率等效。SSSTTTSTnppnppppu)1()1()(1 SSSTTTSTnppnppppu)1()1()(2 10.4 正确应用l传统假设检验差别无统计学意义(P)表示现有数据因例数少、或变异度大或参数本身相近等原因尚不能作出两组无差别的结论；l非劣效性/等效性假设试验的P表示根据专业上的界值标准及统计上的水准，可作出两组非劣效/等效且有统计学意义的结论。l非劣效性假设检验或等效性假设检验的目的与传统假设检验不同，但两者在检验统计量的构造及P 值的界定方法方面是相同的。l非劣效性假设检验和等效性假设检验采用可信区间的方法更简洁明了。
