1、环孢素A 治疗肾病综合症临床体会 肾病综合征 肾病综合征病因学 治疗目的 新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南 新山地明 处方资料肾病综合征病因学 成人/儿童肾病综合征病因学 局灶节段性肾小球硬化(FSGS)膜性肾小球肾炎(MGN)微小病变(MCD)23%20%16%12%11%10%6%2%成人肾病综合征病因MCD MGN 其他FSGS狼疮膜增殖性肾炎(MPGN)淀粉样变糖尿病75%1%2%7%4%5%5%1%儿童肾病综合征病因MCD MGN 其他 FSGS狼疮膜增殖性肾炎(MPGN)过敏性紫癜 先天性肾病综合征病因学局灶节段性肾小球硬化(FSGS)Ponticelli C
2、et al.Biodrugs 1999 Nov;12(5):327-341.原发性FSGS 病因不明，影响各年龄段 见于20%的成人和儿童蛋白尿患者的肾小球病变 占成人、儿童肾病综合征的12%、7%黑人发病率是白人的2-4倍 40-80%vs.15-25%近年来发病率正在逐渐升高 是导致肾功能衰竭的最主要原因之一FSGS:流行病学Nephron Clin Pract 2006;104:c75c82FSGS:典型组织学特征 光镜下 局灶节段性肾小球透明样变为主要特征 最初为局灶性 随病情恶化可发展为球性硬化 病变最早出现在皮髓交接处的肾小球 电镜下 上皮足突融合 免疫荧光 IgM和C3呈节段样沉
3、积 FSGS:临床病程 FSGS肾病综合征患者 6-8年进展为终末期肾病(ESRD)大量蛋白尿FSGS患者(10g/24h)3年内进展为ESRD 蛋白尿未达到肾病综合征水平的FSGS患者 10年肾脏存活率80%不会发生ESRD的唯一预测因素 蛋白尿缓解 蛋白尿自行缓解罕见Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444膜性肾小球肾炎(MGN)65%的患者可能发生进行的患者可能发生进行性肾功能衰竭性肾功能衰竭l 糖皮质激素(CS)不能增加蛋白尿缓解的可能性,亦不能减少进展为ESRF的危险l 烷化剂联合治疗已经被证实可以减少蛋白尿l 关注烷化剂在MGN患者中的长期应
4、用需要优化类固醇治疗Ponticelli C et al.Biodrugs 1999 Nov;12(5):327-341.MGN流行病学 成人肾病综合征的首要原因，占30-40%儿童少见，占5%发病高峰年龄为30-50岁 男/女比例为2:1MGN病因学 90%病因不明确 其余与系统性疾病或药物有关 感染 乙型肝炎、丙型肝炎等 自身免疫病 SLE、类风湿、干燥综合征等 肿瘤 乳腺癌、肺癌、结肠癌等 药物 金制剂、非甾体抗炎药、青霉胺等 其他原因 结节病、糖尿病、克隆氏病等MGN临床表现 80%表现为肾病综合征 50%存在镜下血尿 高血压 发病时:10-30%肾功能衰竭后:很常见MGN组织学特征
5、继发于免疫复合物沉积的毛细血管基底膜增厚MGN临床病程 40%的肾病综合征可以自行缓解 30-40%表现为频繁复发/缓解 10-20%GFR进行性降低，5-10年后进展为ESRD 预后不佳的因素包括 男性 高龄 高血压 重度蛋白尿 高脂血症 肾功能障碍微小病变(MCD)Ponticelli C et al.Biodrugs 1999 Nov;12(5):327-341.MCD组织学特征 光镜下 肾小球体积、结构正常 免疫荧光 免疫球蛋白和C3均为阴性 电镜 脏层上皮细胞的足突消失MCD临床表现 肾病综合征为典型临床表现 镜下血尿发生率为20-30%高血压和肾功能不全罕见 几乎没有发展为不可逆性
6、肾功能衰竭的危险 肾病综合征 肾病综合征病因学 治疗目标 新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南 新山地明 处方资料治疗目标蛋白尿持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标记物蛋白尿持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标记物特发性特发性肾病综合征肾病综合征预后的主要预测因子是蛋白尿治疗反应预后的主要预测因子是蛋白尿治疗反应减少蛋白尿和减少蛋白尿和/或或减少肾病综合征复发频率减少肾病综合征复发频率保护肾功能，防止进展为终末期肾衰保护肾功能，防止进展为终末期肾衰治疗目标治疗目标Cattran DC et al.Kid Int 2001;59:1484-90.治疗目标 蛋白尿对FS
7、GS生存率的影响0204060801000123456789101112年 非肾性非肾性3.0-3.5 g/d大量蛋白尿大量蛋白尿 14 g/d生存率(%)Based on data from 5 review articles on the prognosis of FSGS.Korbet SM Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):68-73.治疗目标 缓解率对生存率的影响年缓解缓解蛋白尿蛋白尿 1.3 mg/dl血清肌酐血清肌酐生存率(%)肾病综合征 肾病综合征病因学 治疗目的 新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南 新山地明 处
8、方资料新山地明治疗肾病综合征 作用机制 成人患者临床疗效 FSGS MGN MCD 儿童患者临床疗效 成人患者安全性 儿童患者安全性环孢素作用机制 环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖抗原提呈细胞抗原提呈细胞T辅助细胞辅助细胞CD4供体供体 HLAIL-1IL-2T辅助细胞辅助细胞CD4T辅助细胞辅助细胞CD8IL-2受体受体IL-2受体受体IL-4,5,6受体受体IL-4,5,6CD4CD8B 细胞细胞B 细胞细胞CD4CD8B 细胞细胞补体激活补体激活肾肾 脏脏免疫反应的激活和扩增免疫反应的激活和扩增细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫IL-2Buurman WA et al.
9、J Immuol.1986;136:4035-4039Morris PJ.Cyclosporine.In:Morris PJ,ed.Kidney transplantation:Principles and Practice.3rd ed 1988:285-317环孢素肾毒性机制 环孢素肾毒性、免疫抑制功效均与钙调神经蛋白抑制密切相关环孢素亲合素 环孢素钙调神经蛋白活性活化T 细胞核因子(NFAT)去磷酸化转录因子进入细胞核活化、转录相关基因:IL-2、IL-2受体、干扰素、肿瘤坏死因子等等免疫抑制疗效Transplantation Proceedings,36(Suppl 2S),229S2
10、33S(2004)环孢素还可以影响其他基因的转录，例如NO合成酶、TGF-、内皮素1等等，导致其肾毒性FSGS 缓解率:CsA vs.安慰剂CsA+小剂量类固醇小剂量类固醇(n=26)安慰剂安慰剂+类固醇类固醇(n=23)环孢素环孢素较安慰剂使大部分类固醇抵抗型较安慰剂使大部分类固醇抵抗型FSGS患者获得缓解患者获得缓解(70%vs.4%)Cattran DC et al.Kid Int 1999;56:2220-2226.26周时获得完全周时获得完全/部分缓解的患者比例部分缓解的患者比例(%)p0.001020406080100FSGS 长期随访白蛋白缓解率(%)CsA 部分缓解部分缓解安慰
11、剂完全缓解安慰剂完全缓解周周CsA 完全缓解完全缓解12245278104环孢素环孢素+小剂量类固醇治疗小剂量类固醇治疗26周后，超过周后，超过40%的的FSGS患者获得持续缓解患者获得持续缓解Cattran DC et al.Kid Int 1999;56:2220-26.FSGS 单药治疗单药治疗 vs 联合治疗联合治疗完全缓解n(%)部分缓解n(%)ESRD n(%)环孢素单药治疗8(24%)13(38%)4(12%)苯丁酸氮芥+强的松龙(n=23)4(17%)11(48%)5(22%)NSNSNS与环孢素单药治疗相比。在强的松龙治疗基础上加入与环孢素单药治疗相比。在强的松龙治疗基础上加
12、入苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥未未改善改善FSGS患者预后患者预后Heering P et al.Am J Kidney Dis 2004;43:10-18.FSGS 长期缓解率缓解率(%)CsA 部分缓解CsA 完全缓解安慰剂部分缓解安慰剂完全缓解周265278安慰剂+类固醇(n=23)CsA+小剂量类固醇(n=28)环孢素+小剂量类固醇治疗26周后46%类固醇抵抗型MGN患者获得持续缓解Cattran DC et al.Kid Int 2001;59:1484-90FSGS 长期缓解率获得缓解的患者人数月n=8CsA 部分缓解CsA 完全缓解环孢素+类固醇治疗使更多的类固醇抵抗型MGN患者获得缓解
13、Hiroyuki I et al.Clin Exp Nephrol 2000;4:81-85.MGN 蛋白尿总蛋白(g/dl)白蛋白(g/dl)蛋白尿(g/天)月蛋白尿 g/天05100691218240510血清蛋白水平(g/dl)环孢素显著减少MGN患者的蛋白尿，同时升高血清白蛋白和总蛋白水平，疗效持久Hiroyuki I et al.Clin Exp Nephrol 2000;4:81-85.p0.001 环孢素治疗24月后 vs 治疗前MGN 胆固醇总胆固醇(mg/dl)总胆固醇(mg/dl)环孢素显著降低MGN患者总胆固醇水平Hiroyuki I et al.Clin Exp Nep
14、hrol 2000;4:81-85.MGN 缓解率(n=11)CsA治疗无效患者CsA治疗有效患者(n=7)(n=4)剂量环孢素单药治疗成功诱导成人MCD肾病综合征患者获得缓解获得治疗反应的患者数Matsumoto H et al.Clinical Nephrology 2001;55:143-148儿童患者临床疗效 儿童类固醇依赖型肾病综合征23例例类固醇依赖型患者接受类固醇依赖型患者接受 新山地明新山地明治疗治疗新山地明新山地明有效有效治疗儿童类固醇依赖型治疗儿童类固醇依赖型肾病综合征肾病综合征43%获得完全治疗反应获得完全治疗反应(停用类固醇停用类固醇3个月个月)43%获得部分治疗反应获
15、得部分治疗反应14%未获得治疗反应未获得治疗反应Garcia C et al.Transplant Proc 1998;30:4156-57.儿童患者临床疗效 儿童类固醇依赖/类固醇抵抗型肾病综合征 22例特发性儿童肾病综合征患者接受新山地明治疗 7例类固醇依赖 15例类固醇抵抗 7例类固醇依赖型患者全部停用类固醇 15例类固醇抵抗型患者中的13例在新山地明治疗平均58天后获得缓解新山地明有效治疗类固醇依赖/类固醇抵抗型儿童肾病综合征Gregory MJ et al.J Am Soc Nephrol 1996;7:543-549.成人患者安全性 FSGS 肾功能CCr降低50%的患者比例(%)
16、时间(周)0102030405060020304060100140200(P0.05)安慰剂环孢素与安慰剂相比，环孢素有效保持类固醇抵抗型FSGS患者肾功能(p 30%93减少剂量后血清肌酐恢复正常71进展为肾衰22减少环孢素剂量可以使大部分MGN患者的血清肌酐水平升高得到缓解Cattran DC et al.Kid Int 2001;59:1484-90.成人患者安全性 MCD 肾功能和高血压24周前24周后环孢素治疗期间，MCD患者的肾功能和血压水平保持在基线水平Matsumoto H et al.Clinical Nephrology 2001;55:143-148.儿童患者疗效 各种类
17、型肾病综合征环孢素治疗前、后的血清胆固醇水平血清胆固醇(mg/dl)肾病综合征病因P0.001P0.0001P0.0002P=0.0001P=0.02CsA治疗前 CsA治疗后MPGM全部患者FSGSMCDIgM450400350300250200150100500环孢素显著降低各种病因所致肾病综合征患者的血清胆固醇水平Singh A et al.Pediatr Nephrol 1999;13:26-32.儿童患者安全性 肾功能和高血压 22例儿童肾病综合征患者接受新山地明治疗6-53月(谷浓度 70-120ng/mL)没有患者血清肌酐水平显著升高 治疗12-41月后，12例儿童患者进行肾活检
18、，10例未见肾毒性或疾病进展 36%发生高血压大部分儿童患者对新山地明长期治疗耐受性良好Gregory MJ et al.J Am Soc Nephrol 1996;7:543-549.儿童患者安全性 MCD 37例儿童MCD患者接受环孢素治疗至少18个月，剂量为 3mg/kg体重(谷浓度 95-110 ng/mL)65%未出现小管间质损伤 环孢素疗程以及治疗期间严重蛋白尿被定义为发生小管间质损伤的危险因素 建议MCD患者的疗程1年，应当考虑进行肾活检成人新山地明使用指南Professor.Alain Meyrier,Paris,France(personal communication)典型
19、病例1 李红健，男，9岁。住院号：143283 反复发作性大量蛋白尿4月余，在当地医院给激素治疗有效，但减量时蛋白尿复发。无血尿，肾功能正常。临床考虑微小病变可能性大，未做肾活检。07.7.31新山地明 75mg q12h强的松 40mg/d尿 pro:2794mg/dALB:27.6g/L 07.8.17新山地明 75mg q12h(96.5ng/ml)强的松 40mg/d(减5mg/w)尿 pro:53.5mg/dALB:33.5 g/L 07.10.29新山地明 75mg q12h(87.7ng/ml)强的松 5mg/d尿 pro:22.1mg/dALB:正常08.1.1新山地明50mg
20、 q12h(59.7ng/ml)强的松 2.5mg/d尿 pro:阴性ALB:正常典型病例2 孙宝荣 女，63岁，住院号144541。浮肿、蛋白尿10天，无其他病史。24h尿pro:8652mg/d ALB:19.7 g/L 肾病理：FSGS07.9.19新山地明 100mg q12h强的松 60mg/d尿 pro:8652mg/dALB:19.7g/L Scr:79umol/L07.10.8新山地明 100mg q12h(96.5ng/ml)强的松 60mg/d(减5mg/w)尿 pro:1139mg/dALB:25.4 g/L Scr:132 umol/L08.1.22新山地明 75mg
21、q12h(87.7ng/ml)强的松 45mg/d尿 pro:-ALB:正常Scr:96.9 umol/L08.3.11新山地明25mg q12h强的松 15mg/d尿 pro:阴性ALB:正常典型病历3 马敏岭，男，42岁 反复泡沫尿7月余，强的松70mg/d 30天 24小时尿蛋白 5524mg/d，ALB 29g/L 肾病理：膜性肾病 2008.5.30 新山地明 100mg bid 2008.5.30 强的松 60mg qd 08.6.6新山地明 100mg q12h(89.9ng/ml)强的松 60mg/d尿 pro:5524mg/dALB:29g/L Scr:环氧乙烷灭菌安全知识培
22、训 环氧乙烷的性质 环氧乙烷的灭菌应用 环氧乙烷灭菌的适用范围 环氧乙烷的危险性 环氧乙烷的贮存 环氧乙烷灭菌的优缺点 设备的安全管理 消防安全管理环氧乙烷的性质n环氧乙烷在常温下为无色气体n低于10.6后液化后为流动性液体n环氧乙烷能与水、醇、醚混溶n久贮易聚合n易与其他化学物质发生烷基化反应n在碱、氯化物等的影响下，能自动聚合，生成线形聚合体呈白色粘稠丝状体n环氧乙烷有杀菌作用子 a)环氧乙烷与微生物的有机物分子发生反应，使其失活b)与核酸以及蛋白质分子发生反应，使其失活n环氧乙烷对金属不腐蚀环氧乙烷的灭菌应用n纯环氧乙烷（EO）n混合环氧乙烷（ETO）n纯环氧乙烷n浓度为99.8%以上的
23、环氧乙烷称为纯环氧乙烷n纯环氧乙烷应用于易爆包的产品灭菌如PE袋包装n混合环氧乙烷n混合环氧乙烷应用于透气包装的产品环氧乙烷CO2或N210%90%20%80%30%70%40%60%环氧乙烷灭菌的适用范围n环氧乙烷作为气体杀菌剂，主要用于医疗器械和精密仪器、卫生用品的消毒。n环氧乙烷还可以做为熏蒸剂用于粮食、食物的保藏n环氧乙烷不适用于橡胶类的产品的灭菌n环氧乙烷不适用于含药或含水产品的灭菌n环氧乙烷对铝铂、金属、玻璃、陶瓷等不能穿透n二、环氧乙烷灭菌安全知识环氧乙烷的危险性n环氧乙烷的爆炸危险性n环氧乙烷是一种易燃易爆且有毒的危险化学品n环氧乙烷的在空气中的爆炸范围为3%-100%n国家规
24、定车间空气中最高容许浓度为5mg/m3n环氧乙烷若遇高热可发生剧烈分解，引起容器破裂或爆炸事故n环氧乙烷接触碱金属、氢氧化物或高活性催化剂如铁、锡和铝的无水氯化物及铁和铝的氧化物可大量放热，并引起爆炸n对人体的危害n吸入大量环氧乙烷气体后可致呼吸困难、昏迷甚至死亡n皮肤接触液态环氧乙烷，会红肿、起疱。愈后可留有黑色色素n液体溅入到眼内，可致角膜灼伤n长期少量接触，可见有神经衰弱综合症和植物神经功能衰弱环氧乙烷的贮存n环氧乙烷的贮存钢瓶n环氧乙烷钢瓶由钢瓶主体、钢瓶阀、六角帽、瓶堵、防震圈、钢瓶帽等组成。n环氧乙烷的储存n钢瓶储存于专用的库房内，禁止露天和靠近热源堆放，严禁在阳光下曝晒n储存钢瓶
25、的库房应通风良好，并应设有专用消防器材n空瓶与满瓶应分开堆放。n满瓶储存期限为一个月，遵循先进先出的原则n环氧乙烷钢瓶的使用n钢瓶的放置要稳妥、防止滚动，两只瓶阀要垂直n瓶阀开启与关闭庆缓慢，禁止用瓶阀直接作调节阀使用n气瓶内的环氧乙烷不得用守，必须留有1%的余料n禁止用热水、蒸汽直接加热钢瓶环氧乙烷灭菌的优缺点n优点n-灭菌已被证实可靠、有效n设备投资小于辐照灭菌装置n对绝大多数医疗器械破坏作用可以忽略不计n与大多数包装材料相容性好，因为其温度及压力均比湿热灭菌低得多n缺点n安全性问题，尤其是纯气体灭菌n对操作者的健康的影响，对使用者健康的影响n操作时间及产品等待放行时间较长n要求包装有一定
26、的气体通透性n某些含药器械或含水产品不适用，例如血袋设备的安全管理n各种设备和仪器不得超负荷或带病运行，并要做到正确使用，经常维护，定期检修，不符合安全要求的陈旧设备，应有计划地更新和改造。设备管理部负责公司内机械设备、起重设备、电气设备、水、汽管理及设备、压力容器待等设备的安全管理工作以下各条目进行创新改造。n电气设备和线路应符合国家有关安全规定，电气设备应有可熔保险和漏电保护装置，绝缘必须良好，并有可靠的接地或接零线的安全措施。产生大量蒸汽、腐蚀性气体或粉尘的工作场所，应使用密闭型电气设备。有易燃易爆危险的工作场所，应配备防爆型电气设备。潮湿场所和移动式的电气设备，应采用安全电压。电气设备
27、必须符合相应防护等级的安全技术要求。n各种机械设备都要张贴安全警示标语和标志。n搬运EO气体时，必须轻拿轻放，严防震动、撞击、和倒置。消防安全管理n禁烟区如确需临时动用明火作业，必须经区域防火负责人或上级主管部门批准，并落实安全防范措施，指定专人监护现场，作业结束要认真检查，不得留有火种。禁烟区安装、使用固定火源，必须符合安全规定，经防火负责人批准，指定专人管理、备有消防器材，做到人离火灭，对各种用火设备要定期检查、维修。n经批准设置的火源不准用易燃液体引火，不准在火源附近堆放易燃物，不准靠近火源烘烤衣物。n严禁在车间，禁烟区域吸烟，违者立即开除。n各部门负责保管好消防设施，灭火器使用后即报行政部更换消防安全基本知识n1、燃烧三要素：a有可燃物（纸箱，纱布，集尘，棉纱，汽油，柴油等）b有助燃物质（空气等）c有着火源。必须同时具备即可燃烧。n2、防火的基本措施：a消除着火源(禁止吸烟，动火申请，危险区域禁止用白炽灯）b控制可燃物（清扫集尘，隔离可燃物等）c隔绝空气（设置干粉灭火器，泡沫灭火器，大型消防罐等）n3、灭火器的使用方法附加文件:n消毒车间安全管理规定n消毒车间门禁管制n环氧乙烷化学品安全技术说明书n过滤式防毒口罩使用说明书n环氧乙烷灭菌安全规程n环氧乙烷灭菌作业指导书
