1、临床神经病学临床神经病学讲座讲座1中枢神经系统感染的临床诊断与治疗中枢神经系统感染的临床诊断与治疗The progression of diagnosisThe progression of diagnosisfor Infectious Diseases of the central Nervous System2内容提要内容提要CNS病毒性感染病毒性感染CNS细细菌性感染菌性感染 CNS真真菌及寄生虫感染菌及寄生虫感染概概述述其其它它感染感染 CNS感染感染3一、概述一、概述各种生物性病原体引起脑或各种生物性病原体引起脑或/和脊髓实质或和脊髓实质或/和膜和膜急慢性炎症性疾病。急慢性炎症性疾
2、病。全身感染中毒症状；脑实质损害全身感染中毒症状；脑实质损害 (出现意识障碍、出现意识障碍、运动障碍、精神症状、认知功能损害及癫痫运动障碍、精神症状、认知功能损害及癫痫)；脑；脑膜损害出现脑膜刺激症状；颅高压症状。膜损害出现脑膜刺激症状；颅高压症状。脑炎、脑膜炎、脑脓肿、感染性动脉瘤、髓鞘脱脑炎、脑膜炎、脑脓肿、感染性动脉瘤、髓鞘脱失、脑水肿、肉芽肿和囊肿等。失、脑水肿、肉芽肿和囊肿等。定义定义病理损害病理损害临床表现临床表现诊断方法诊断方法1 1、CSFCSF外观及压力、常规生化、细胞学、病原菌外观及压力、常规生化、细胞学、病原菌及免疫学检查；及免疫学检查；2 2、PCRPCR是检测病原菌的
3、只有方法；是检测病原菌的只有方法；3 3、CSFCSF培养；培养；4 4、EEGEEG；5 5、影像学检查。、影像学检查。4邻近器官直接扩散邻近器官直接扩散血液源性侵入血液源性侵入CNSCNS感染的侵入途径感染的侵入途径神经干逆行感染神经干逆行感染5中枢神经感染的分类中枢神经感染的分类按受累部位：脑和按受累部位：脑和/或脊膜炎；脑炎；脑膜脑炎；脑脊髓炎或脊膜炎；脑炎；脑膜脑炎；脑脊髓炎目前尚无统一分类标准，多采用目前尚无统一分类标准，多采用ICD-10ICD-10分分类方法类方法按病原体：病毒性；细菌性；真菌性；寄生虫性等按病原体：病毒性；细菌性；真菌性；寄生虫性等(ICD-10)(ICD-1
4、0)按病理特点：包涵体性；出血性；坏死性和脱髓鞘性等按病理特点：包涵体性；出血性；坏死性和脱髓鞘性等按起病及病程：急性；亚急性和慢性等按起病及病程：急性；亚急性和慢性等按流行情况：流行性及按流行情况：流行性及散发性散发性6研究现状与挑战（研究现状与挑战（1 1）2008年9月10-13日法国巴黎会议“神经系统感染性疾病发病机制与世界性影响”现状与挑战（1）7Infectious diseases of the nervous system:Pathogenesis and worldwide impact.Paris,France 10-13 September 2008焦点问题：焦点问题：u
5、tuberculosis meningitis and cerebral malariauHIV-associated neurocognitive disordersuHuman African Trypanosomiasis(HAT)uMycobacterium lepraeumany deadly cases of rabies still occur in Africa,India and China。81981-20061981-2006年神经系统感染因子回顾年神经系统感染因子回顾9二、病毒性感染二、病毒性感染10（一）概念（一）概念u是指由各种病毒感染引起脑或是指由各种病毒感染引起
6、脑或/和脊髓的实质或和脊髓的实质或/和膜炎症性病和膜炎症性病变。变。11常见常见CNSCNS感染的病毒种类感染的病毒种类DNADNA病毒病毒疱疹科病毒疱疹科病毒乳多空病毒乳多空病毒-PMLE痘病毒痘病毒腺病毒腺病毒-某些肠道病毒某些肠道病毒细细小病毒小病毒组组RNARNA病毒病毒无包膜病毒无包膜病毒:小小RNARNA肠道病毒肠道病毒披膜病毒披膜病毒：正粘病毒正粘病毒-感冒病毒感冒病毒副粘病毒副粘病毒-麻疹病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒腮腺炎病毒虫媒病毒虫媒病毒-黄病毒等黄病毒等风疹病毒风疹病毒逆转录病毒逆转录病毒-HIV/-HIV/RNA oncovirus RNA oncovirus沙粒病毒及弹
7、病毒沙粒病毒及弹病毒病毒种类病毒种类 慢病毒慢病毒寻常性病毒寻常性病毒：SSPEPRP、PMLE、SDL非寻常因子感染非寻常因子感染：朊朊蛋白病蛋白病疑似病毒感染疑似病毒感染边缘边缘叶叶脑脑炎、炎、Rasmussen脑脑炎炎其它：其它：HIV感染感染12（二）疱疹科病毒分类（二）疱疹科病毒分类(1)(1)-HV-HV属于立即早期型;常见的嗜神经病毒特点：繁殖周期极短、迅速破坏宿主细胞、潜伏于感觉神经节；包括HSV-I；HSV-II；VSV等。-HV-HV属于早期型特点：只侵犯人类器官；繁殖周期长；有形成巨细胞的特性；潜伏于分泌腺、网状内皮组织及肾脏包括：CMV-HV-HV属于晚期型特点：感染某
8、些靶细胞；常潜伏于淋巴样组织，可在体外淋巴母细胞中复制包括：EBV根据病毒复制的基因表达特性分、三型13人疱疹科病毒分类人疱疹科病毒分类(2)(2)14疱疹科病毒疱疹科病毒CNSCNS感染感染（1 1）单纯疱疹病毒）单纯疱疹病毒herpes simplex virus HSVherpes simplex virus HSV：是一：是一种嗜神经病毒，感染种嗜神经病毒，感染CNSCNS后常侵犯大脑额叶颞叶及边后常侵犯大脑额叶颞叶及边缘系统，引起脑组织出血坏死。称为单纯疱疹病毒性缘系统，引起脑组织出血坏死。称为单纯疱疹病毒性脑炎脑炎herpes simplex encephalitis HSEher
9、pes simplex encephalitis HSE，又称包涵，又称包涵体脑炎。体脑炎。u流行病学：国外统计为流行病学：国外统计为0.4-1/100.4-1/10万；国内约占病脑的万；国内约占病脑的20%-68%20%-68%；占全部脑炎的；占全部脑炎的5%-20%5%-20%。u病因及发病机制：病因及发病机制：90%90%为为HSV-HSV-感染，感染，HSV-HSV-感染只感染只占占6%-15%6%-15%；HSVHSV的核心为双链线状的核心为双链线状DNADNA，其包膜为典型，其包膜为典型类脂双层膜，膜的糖蛋白具有独特抗原性，决定病毒类脂双层膜，膜的糖蛋白具有独特抗原性，决定病毒株的
10、特异性。株的特异性。15HSV-HSV-侵犯侵犯CNSCNS的机制的机制免疫力降低免疫力降低口咽部原发感染口咽部原发感染HSV侵犯CNS的机制（1）原发感染原发感染16分娩分娩生殖器粘膜生殖器粘膜原发感染原发感染HSVHSV侵犯侵犯CNSCNS的机制（的机制（2 2）17HSEHSE的临床联系的临床联系18临床表现（临床表现（1 1）u急性或亚急性起病急性或亚急性起病u发生于任何年龄、性别无差异发生于任何年龄、性别无差异u可能出现的症状：可能出现的症状：n前驱症状：上感、发热、头痛、肌痛、乏力前驱症状：上感、发热、头痛、肌痛、乏力n患者疱疹，尤其是口唇患者疱疹，尤其是口唇n发热：约发热：约90
11、90的病例，可达的病例，可达40404141，退热药，退热药效果差，也有不发热者（效果差，也有不发热者（1010）u以局灶性脑炎为特征：以局灶性脑炎为特征：局灶性神经系统损害（局灶性神经系统损害（1/31/3病病例有偏瘫）、涉及颞叶的局灶性痫性发作例有偏瘫）、涉及颞叶的局灶性痫性发作 、头痛、头痛、行为改变行为改变 、人格改变、发热、意识障碍（意识模糊）、人格改变、发热、意识障碍（意识模糊）19临床表现（临床表现（2 2）u可能出现的症状：可能出现的症状：n精神症状：精神症状：达达70708585，表现为人格改变、缄默、，表现为人格改变、缄默、懒散、不主动进食、烦躁、记忆力减退、行为异常、懒散
12、、不主动进食、烦躁、记忆力减退、行为异常、幻觉、妄想幻觉、妄想n意识障碍：意识障碍：定向力障碍、严重者昏迷定向力障碍、严重者昏迷n抽搐：抽搐：多种形式多种形式n偏瘫偏瘫n高颅压，甚至脑疝高颅压，甚至脑疝n锥体外系症状锥体外系症状n脑膜刺激征、脑干炎脑膜刺激征、脑干炎20【辅助检查辅助检查】u血常规：WBCWBC、中性粒细胞、中性粒细胞，ESR ESR uCSF：压力：压力；2/32/3患者细胞数患者细胞数，一般为，一般为5050150 150 10106 6/L/L，可达可达10001000 10106 6/L/L，以淋巴细胞为主，有时可，以淋巴细胞为主，有时可见中性粒细胞增多；少数可有红细胞
13、，离心可见黄变；见中性粒细胞增多；少数可有红细胞，离心可见黄变；蛋白含量多数蛋白含量多数；糖和氯化物多数正常，少数；糖和氯化物多数正常，少数uEEGEEG：弥漫性高幅慢波，或局灶性异常：弥漫性高幅慢波，或局灶性异常u头头MRIMRI:额颞叶损害最常见。额颞叶损害最常见。21其它疱疹科病毒其它疱疹科病毒CNSCNS感染感染u（2 2）带状疱疹病毒性脑炎带状疱疹病毒性脑炎：临床较少见。常见于老年患临床较少见。常见于老年患者，见于者，见于11支眼部及支眼部及感染后逆神经播散至脑。前者一般症状感染后逆神经播散至脑。前者一般症状重，死亡率高。临床以呈节段分布的水泡样皮疹重，死亡率高。临床以呈节段分布的水
14、泡样皮疹+神经根痛神经根痛+脑脑损害，少数并发节段性脊髓炎和脑血管炎为特点。损害，少数并发节段性脊髓炎和脑血管炎为特点。u（3 3）巨细胞病毒性脑炎巨细胞病毒性脑炎：发生于免疫功能缺陷的人群，成发生于免疫功能缺陷的人群，成人常表现为弥漫性脑功能损害，有的出现偏瘫及癫痫发作。而人常表现为弥漫性脑功能损害，有的出现偏瘫及癫痫发作。而视网膜损害具有特异性。视网膜损害具有特异性。u（4 4）Epstein-Barr EBVEpstein-Barr EBV病毒感染病毒感染:即传染性单核细胞增即传染性单核细胞增多症。是多症。是EBVEBV自然状态下只感染人的自然状态下只感染人的B B淋巴细胞后潜伏，常见于
15、淋巴细胞后潜伏，常见于青少年，发病后可见发热头痛，全身淋巴器官肿大非典型淋巴青少年，发病后可见发热头痛，全身淋巴器官肿大非典型淋巴细胞增多，马细胞增多，马RBCRBC异嗜性抗体及轻度一过性肝炎异嗜性抗体及轻度一过性肝炎。u（5 5）MollaretMollaret脑膜炎脑膜炎：一般认为是与病毒感染有关，多种一般认为是与病毒感染有关，多种文献研究发现其与文献研究发现其与HSVHSV病毒潜伏于三叉神经半月节或脊神经节中病毒潜伏于三叉神经半月节或脊神经节中反复感染复发有关。反复感染复发有关。225 5、细小病毒感染、细小病毒感染u细小病毒家族包括：细小病毒家族包括：猫瘟病毒、犬细小病毒、阿留申群岛水
16、貂病病毒、猪细小病毒、腺病毒以及细小病毒B19等。病毒属于带衣壳的DNA病毒。寄生在RBC中造成急慢性感染症状。u细小病毒细小病毒B19B19感染引起的常见疾病是第十五病（感染引起的常见疾病是第十五病（Fifth Fifth diseasedisease），表现为双颊部掌掴样皮疹、关节炎、一），表现为双颊部掌掴样皮疹、关节炎、一过性肝炎以及中枢神经系统累及。过性肝炎以及中枢神经系统累及。uCNSCNS累及表现为：无菌性脑膜炎、脑炎而出现丰富的累及表现为：无菌性脑膜炎、脑炎而出现丰富的神经系统症状。神经系统症状。23（三）（三）RNARNA病毒感染病毒感染241 1、肠道病毒感染、肠道病毒感染u
17、肠道病毒肠道病毒7171感染：属于小感染：属于小RNARNA肠道病毒，结构类似于肠道病毒，结构类似于Cox A16Cox A16病毒。主要累及手足口臀四部位的皮疹，并病毒。主要累及手足口臀四部位的皮疹，并且皮疹具有且皮疹具有“四不四不”特征。是目前手足口病最常见的特征。是目前手足口病最常见的致病病毒。但少数病人出现致病病毒。但少数病人出现CNSCNS累及，导致累及，导致无菌性脑无菌性脑膜炎、急性弛缓性麻痹和菱脑膜脑炎膜炎、急性弛缓性麻痹和菱脑膜脑炎。并且可以出现。并且可以出现肌阵挛、震颤和共济失调。肌阵挛、震颤和共济失调。u 注：引发手足口病的肠道病毒有20多种(型)，柯萨奇病毒A组的16、4
18、、5、9、10型，B组的2、5型，以及肠道病毒71型均为手足口病较常见的病原体，其中以柯萨奇病毒A16型(Cox A16)和肠道病毒71型(EV 71)最为常见。25Neurologic Complications in Children with Enterovirus 71 Infection(N Engl J Med 1999;341:936-42.)26EV71EV71病毒感染病毒感染CNSCNS累及表现为菱脑膜脑炎累及表现为菱脑膜脑炎272 2、正粘病毒、正粘病毒-流感病毒流感病毒u流感病毒：属于正粘病毒，呈球形，自外而内可分为流感病毒：属于正粘病毒，呈球形，自外而内可分为包膜、基质
19、蛋白以及核心三部分。根据其包膜上两种包膜、基质蛋白以及核心三部分。根据其包膜上两种非常重要的糖蛋白非常重要的糖蛋白-血凝素和神经氨酸酶命名为血凝素和神经氨酸酶命名为HnNnHnNn。根据核蛋白分为甲乙丙型；其中香港流感病毒为根据核蛋白分为甲乙丙型；其中香港流感病毒为H3N2H3N2甲型，而目前流行的高致病型禽流感病毒为甲型，而目前流行的高致病型禽流感病毒为H5N1H5N1。u流感病毒感染后流感病毒感染后CNSCNS累及主要表现为感染中毒性脑病，累及主要表现为感染中毒性脑病，一般死亡率很高。一般死亡率很高。28近百年流感病毒流行情况近百年流感病毒流行情况年份年份起源地起源地蔓延程度蔓延程度死亡人
20、数死亡人数病毒病毒19181918西班牙西班牙全球范围全球范围5 5千万千万流感病毒流感病毒19571957亚洲亚洲全球范围全球范围约约200200万万流感病毒流感病毒1968/1968/香港香港全球全球100100万万流感病毒流感病毒H3N2H3N219761976美国新泽西美国新泽西美国国内美国国内不详不详猪流感病毒猪流感病毒19971997香港香港全球全球流感病毒流感病毒H1N1/H3N2H1N1/H3N220032003越南越南东南亚东南亚亚洲亚洲数千数千禽流感病毒禽流感病毒H5N1H5N12009.42009.4墨西哥墨西哥进行中进行中已达已达100100人人以上以上猪流感病毒猪流感
21、病毒A/H1N1A/H1N129流行性感冒病毒与禽流感病毒流行性感冒病毒与禽流感病毒303 3、风疹病毒、风疹病毒u披膜病毒科，是限于人类的病毒。电镜下多呈球形，披膜病毒科，是限于人类的病毒。电镜下多呈球形，直径直径505070nm70nm的核心，风疹病毒的抗原结构相当稳定，的核心，风疹病毒的抗原结构相当稳定，现知只有一种抗原型。风疹病毒可在胎盘或胎儿体内现知只有一种抗原型。风疹病毒可在胎盘或胎儿体内生存增殖，产生长期，多系统的慢性进行性感染。生存增殖，产生长期，多系统的慢性进行性感染。uCNSCNS累及表现为：进行性风疹性全脑炎，是少见的风累及表现为：进行性风疹性全脑炎，是少见的风疹病毒感染
22、后致死性疾病。一般于感染疹病毒感染后致死性疾病。一般于感染4-144-14年才出现年才出现症状，发病年龄多在症状，发病年龄多在10-1410-14岁。表现为进行性智能减岁。表现为进行性智能减退、行为异常、锥体束及锥体外系症状，最后发展至退、行为异常、锥体束及锥体外系症状，最后发展至完全性痴呆和痉挛状态。完全性痴呆和痉挛状态。314 4、虫媒病毒感染、虫媒病毒感染u以蚊和蜱为主要传播媒介；以蚊和蜱为主要传播媒介；u人畜共患，具有潜在流行危险；人畜共患，具有潜在流行危险；u病原体为节肢动物源性病毒；病原体为节肢动物源性病毒；u流行特征具有区域性，但目前随着经济全球化，人员流行特征具有区域性，但目前
23、随着经济全球化，人员流动性加大，疾病扩散的区域性被弱化。流动性加大，疾病扩散的区域性被弱化。32虫媒病毒脑炎及地理分布：中国常见乙脑和蜱传脑炎虫媒病毒脑炎及地理分布：中国常见乙脑和蜱传脑炎病毒科病毒科/属属疾病名疾病名传播媒体传播媒体地理分布地理分布病畜病畜披盖病毒科披盖病毒科甲病毒属甲病毒属东方马脑炎东方马脑炎蚊蚊东北美南美东北美南美马、家雉马、家雉西方马脑炎西方马脑炎蚊蚊西北美南美西北美南美马马委内瑞拉马委内瑞拉马脑炎脑炎蚊蚊中南美、佛中南美、佛罗里达罗里达马马 黄病毒科黄病毒科黄病毒属黄病毒属流脑流脑蚊蚊东南亚印度东南亚印度马、猪马、猪圣路易脑炎圣路易脑炎蚊蚊北美中南美北美中南美无无Ro
24、cio脑炎脑炎蚊蚊巴西巴西无无Murray脑炎脑炎蚊蚊澳大利亚澳大利亚马马蜱传脑炎蜱传脑炎蜱蜱欧、苏、中欧、苏、中无无羊跃病羊跃病蜱蜱英、以英、以羊马牛羊马牛Powassan脑脑炎炎蜱蜱北美北美无无布尼西亚病布尼西亚病毒科毒科加利福尼亚加利福尼亚脑炎脑炎蚊蚊北美、中、北美、中、前苏联前苏联无无33黄病毒感染及地理分布黄病毒感染及地理分布34黄病毒脑炎的流行病学黄病毒脑炎的流行病学35流行性乙型脑炎流行性乙型脑炎u国际上称为日本乙型脑炎，我国统一称为流行性乙型国际上称为日本乙型脑炎，我国统一称为流行性乙型脑炎。是乙脑病毒引起的脑炎。是乙脑病毒引起的CNSCNS急性传染病，简称乙脑。急性传染病，简
25、称乙脑。俗称大脑炎。俗称大脑炎。u流行病学：温带见于流行病学：温带见于7-97-9月份，热带常年发病；儿童月份，热带常年发病；儿童最多，但随着疫苗接种的普及，儿童患者明显下降而最多，但随着疫苗接种的普及，儿童患者明显下降而老年患者发病率增高。大部分为隐性感染，少数发病，老年患者发病率增高。大部分为隐性感染，少数发病，日本统计为日本统计为500:1500:1。u临床表现：以高热、意识障碍、抽搐、呼吸衰竭和脑临床表现：以高热、意识障碍、抽搐、呼吸衰竭和脑膜刺激征等。分四期：初热期、极期、恢复期和后遗膜刺激征等。分四期：初热期、极期、恢复期和后遗症期；按病情可分四型：轻型、普通型、重型和爆发症期；按
26、病情可分四型：轻型、普通型、重型和爆发型。常遗留帕金森综合症。型。常遗留帕金森综合症。u病因学诊断：急性期特异性血清病因学诊断：急性期特异性血清IgMIgM抗体抗体+;CSF+;CSF及脑组及脑组织在部分死亡患者可以分离出病毒。织在部分死亡患者可以分离出病毒。36流行性乙型脑炎病原学及临床联系流行性乙型脑炎病原学及临床联系37三种黄病毒脑炎基底节损害的区别三种黄病毒脑炎基底节损害的区别38蜱传脑炎蜱传脑炎森林脑炎森林脑炎u在我国东北及西北原始森林地区，多在在我国东北及西北原始森林地区，多在5-75-7月春雨季月春雨季节发病，又称为伐木者脑炎。节发病，又称为伐木者脑炎。u病原体是虫媒病毒病原体是
27、虫媒病毒B B组蜱传脑炎病毒复合群的一型，组蜱传脑炎病毒复合群的一型，啮齿动物与蜱均可为病毒宿主，全沟硬蜱是其传播媒啮齿动物与蜱均可为病毒宿主，全沟硬蜱是其传播媒介。介。u本病常为隐性感染，发病率约本病常为隐性感染，发病率约20/1020/10万，感染后累及万，感染后累及CNSCNS，病变涉及大脑、脑干及上颈髓的广泛炎性病变，病变涉及大脑、脑干及上颈髓的广泛炎性病变，感染后期表现为增殖性病变。感染后期表现为增殖性病变。u临床表现：高热、头痛、呕吐、脑膜刺激征、意识障临床表现：高热、头痛、呕吐、脑膜刺激征、意识障碍伴颈部、肩胛部及上肢近端弛缓性瘫痪。延髓累及碍伴颈部、肩胛部及上肢近端弛缓性瘫痪。
28、延髓累及迅速出现呼吸衰竭。病死率高达迅速出现呼吸衰竭。病死率高达20-25%20-25%。20-3020-30岁年岁年轻男性常见。轻男性常见。395 5、逆转录病毒、逆转录病毒RNA oncovirus and HIVRNA oncovirus and HIVHTLV-：热带痉挛性截瘫HTLV-：慢性T淋巴细胞白血病和淋巴瘤HTLV-：淋巴瘤相关病毒 RNA oncovirus即RNA致肿瘤病毒人类嗜T淋巴细胞病毒（HTLV）HIV感染慢病毒40热带痉挛性截瘫热带痉挛性截瘫-tropical spastic paraparesis TSPu 是是HTLV-HTLV-感染导致慢性进行性自身免疫疾
29、病，又称为感染导致慢性进行性自身免疫疾病，又称为HTLVHTLV相关性相关性脊髓病脊髓病(HTLV-associated myelopathy HAM)。因。因TSPTSP与与HAMHAM是同一是同一疾病，故统一命名为疾病，故统一命名为HAM/TSPHAM/TSP。u 由于由于HTLV-HTLV-是是RNARNA病毒，具有嗜病毒，具有嗜T T淋巴细胞及神经组织的双重特性，淋巴细胞及神经组织的双重特性，性接触是其主要的传播途径，另外母婴传播、输血及恶劣的居住性接触是其主要的传播途径，另外母婴传播、输血及恶劣的居住环境也是其传播的重要条件。环境也是其传播的重要条件。u 本病发病机制不清，目前认为可
30、能是本病发病机制不清，目前认为可能是HTLV-HTLV-直接侵袭神经组织，直接侵袭神经组织，或或HTLV-HTLV-感染后改变其自身抗原性在神经组织引起免疫反应。感染后改变其自身抗原性在神经组织引起免疫反应。u 临床特点：隐袭性起病、多于中年发病、进行性加重而无缓解复临床特点：隐袭性起病、多于中年发病、进行性加重而无缓解复发，出现痉挛性截瘫或轻截瘫伴括约肌障碍。感觉异常可以逐渐发，出现痉挛性截瘫或轻截瘫伴括约肌障碍。感觉异常可以逐渐缓解。缓解。u 诊断：诊断：CSFCSF淋巴细胞增多、淋巴细胞增多、CSFCSF检测出新碟呤、血和检测出新碟呤、血和CSFCSF抗抗HTLV-HTLV-抗体效价升高
31、、抗体效价升高、CSFCSF寡克隆带寡克隆带+、皮质激素有效等。、皮质激素有效等。41（四）慢病毒感染（四）慢病毒感染常见慢病毒感染分类常见慢病毒感染分类寻常性寻常性病毒病毒非寻常非寻常因子因子疑似疑似病毒病毒HIV感染感染包括包括RNA及及DNA病毒感染病毒感染亚急性硬化性全脑炎亚急性硬化性全脑炎进行性风疹性全脑炎进行性风疹性全脑炎进行性多灶性白质脑病进行性多灶性白质脑病绵羊脱髓鞘性白质脑病绵羊脱髓鞘性白质脑病朊朊蛋白感染蛋白感染亚急性海绵状脑病亚急性海绵状脑病KuruKuru病病致死性家族性失眠症致死性家族性失眠症Gerstmann-Gerstmann-Straussler Strauss
32、ler 综合症综合症未确定病因的疑未确定病因的疑似病毒似病毒边缘叶脑干小脑边缘叶脑干小脑炎炎Rasmussen Rasmussen 脑炎脑炎逆逆转录转录嗜神嗜神经经病毒病毒原发性原发性CNSCNS感染感染继发性继发性CNSCNS感染感染继发继发CNSCNS肿瘤肿瘤继发脑血管病继发脑血管病AIDSAIDS痴呆综合症痴呆综合症AIDSAIDS脊髓病脊髓病AIDSAIDS药物相关疾病药物相关疾病42慢病毒感染（慢病毒感染（1 1）u 寻常性病毒：寻常性病毒：1 1、亚急性硬化性全脑炎、亚急性硬化性全脑炎麻疹缺陷病毒感染所致，多为麻疹变麻疹缺陷病毒感染所致，多为麻疹变异菌株，一般为衣壳异菌株，一般为衣
33、壳M M蛋白突变造成变异病毒不能出芽，人体不蛋白突变造成变异病毒不能出芽，人体不能通过能通过B B细胞及细胞及T T细胞免疫机制清除病毒而蓄积致病。病理损害细胞免疫机制清除病毒而蓄积致病。病理损害一般开始于皮层灰质，进而累及皮层下灰白质。一般开始于皮层灰质，进而累及皮层下灰白质。临床特征：好发于儿童及青少年，隐匿性起病，典型者临床特征：好发于儿童及青少年，隐匿性起病，典型者2 2年前多有年前多有麻疹感染史。极少数报道有的无感染史并且正常疫苗接种后发麻疹感染史。极少数报道有的无感染史并且正常疫苗接种后发病。慢性进行性进展的临床症状，一般初期表现为性格异常，病。慢性进行性进展的临床症状，一般初期表
34、现为性格异常，学习成绩下降；随之出现行为异常及智能障碍、运动障碍。晚学习成绩下降；随之出现行为异常及智能障碍、运动障碍。晚期以去大脑期以去大脑/皮层强直状态。皮层强直状态。诊断：血清及诊断：血清及CSFCSF麻疹病毒麻疹病毒IgGIgG抗体滴度明显升高；抗体滴度明显升高；EEGEEG：进行性加：进行性加重慢波至特征性的周期性重慢波至特征性的周期性4-20s4-20s暴发暴发-抑制性高波幅慢波或尖慢抑制性高波幅慢波或尖慢波；脑组织活检部分病人能够分离出麻疹病毒。波；脑组织活检部分病人能够分离出麻疹病毒。43SSPESSPE患者早期头患者早期头MRIMRI表现为杏仁核、扣带回和额下回表现为杏仁核、
35、扣带回和额下回灰质容积下降。灰质容积下降。K.Aydin et al“Reduced Gray Matter Volume in the Frontotemporal Cortex of Patients with Early Subacute Sclerosing Panencephalitis”American Journal of Neuroradiology 30:271-275,February 2009 44慢病毒感染（慢病毒感染（1 1）u寻常性病毒：寻常性病毒：2 2、进行性风疹性全脑炎：如前（略）、进行性风疹性全脑炎：如前（略）3 3、进行性多灶性白质脑病、进行性多灶性白质脑
36、病(progressive multifocal leukoencephalopathy PML)：成人罕见疾病；是乳头多：成人罕见疾病；是乳头多瘤空泡病毒对免疫抑制患者脑星形细胞和胶质细胞双瘤空泡病毒对免疫抑制患者脑星形细胞和胶质细胞双重感染引起的亚急性脱髓鞘性疾病。重感染引起的亚急性脱髓鞘性疾病。70%70%健康患者体健康患者体内存在内存在JCVJCV抗体，但免疫抑制患者病毒被激活而造成抗体，但免疫抑制患者病毒被激活而造成脑损害。虽然血尿肾中也可分离出病毒，但目前尚未脑损害。虽然血尿肾中也可分离出病毒，但目前尚未发现神经系统以外组织出现损害依据。发现神经系统以外组织出现损害依据。45进行性
37、多灶性白质脑病头颅进行性多灶性白质脑病头颅MRI:MRI:46慢病毒感染（慢病毒感染（2 2）朊蛋白病：自从美国朊蛋白病：自从美国Stanley PrusinerStanley Prusiner研究证实朊蛋白病研究证实朊蛋白病是由于一种既具有传染性又缺乏核酸的非病毒性致病因是由于一种既具有传染性又缺乏核酸的非病毒性致病因子朊蛋白（子朊蛋白（Prion proteinPrion protein）PrPPrPscsc或或PrPPrPcjdcjd所致以来，所致以来，PrionPrion来源于来源于“proteinaceous infectious particle”即“蛋白质传染性颗粒”。是指不依赖
38、于核酸的信息传递而具有自我复制与传递感染因子功能，从而导致传染性海绵状脑病的一类感染因子。是由Stanley Prusiner（USA）提出，并在1997年获得诺贝尔生理和医学奖。47PrionPrion的基本生物学属性的基本生物学属性u正常人的正常人的CNSCNS也存在少量也存在少量Prion ProteinPrion Protein，称为，称为PrPPrPC C.是一种单基因编码的膜结合性糖蛋白，具有是一种单基因编码的膜结合性糖蛋白，具有3 3个个螺螺旋和旋和2 2个个折叠结构。分子量约折叠结构。分子量约30-33Kd30-33Kd，能轻易地被，能轻易地被蛋白激酶蛋白激酶K(PK)K(PK
39、)所消化。所消化。u但病理性的但病理性的Prion ProteinPrion Protein却不能被却不能被PKPK消化，因此病消化，因此病理性理性PrionsPrions又称为又称为PrPPrPresres。目前公认的几种病理性。目前公认的几种病理性PrionsPrions主要有：主要有：PrPPrPscsc和和PrPPrPCJDCJD。结构上主要是。结构上主要是折叠，折叠，分子量约分子量约27-30Kd27-30Kd。u病理性病理性PrionsPrions能够引起脑海绵状变性是因为其能够导能够引起脑海绵状变性是因为其能够导致致CNSCNS进行性退变，从而在进行性退变，从而在CNSCNS形成
40、淀粉样斑块形成淀粉样斑块(amyloid plaques)48PrPPrPC C可能具有的功能可能具有的功能49PrPPrPscsc的致病机制的致病机制u PrPPrPscsc的致病机制目前尚不清的致病机制目前尚不清楚；楚；u PrPPrPC C的功能：的功能：1.1.具有促进神经突起的生长具有促进神经突起的生长2.2.维持有髓纤维髓鞘完整性维持有髓纤维髓鞘完整性3.3.促进突触形成和突触功能促进突触形成和突触功能4.4.对神经元抗氧化应激和抗凋对神经元抗氧化应激和抗凋亡。亡。u PrPPrPscsc可能促进可能促进PrPPrPC C转化为转化为PrPPrPscsc，人类对，人类对片层十分敏片
41、层十分敏感，约半数人感染外来感，约半数人感染外来PrPPrPscsc可以发病。可以发病。u 基因敲除小鼠（基因敲除小鼠（PrPPrPC-/-C-/-）对）对PrPPrPSCSC感染最敏感，往往迅速感染最敏感，往往迅速发病，并且病情最严重。发病，并且病情最严重。50人类朊蛋白病人类朊蛋白病uCreutzfeldt-Jakob disease(CJD)uGerstmann-Straussler-Scheinker syndrome(GSS)ufatal familial insomnia(FFI)uKuru Desease51Creutzfeldt-Jakob disease(CJD)uCJDCJ
42、D又称为克雅病。又称为克雅病。19201920年由年由Creutzfeldt从一例酷似从一例酷似MS的病人脑活检标本证实为海绵状变性，病变主要的病人脑活检标本证实为海绵状变性，病变主要累及皮质、基底节和脊髓，因此又称为皮质基底节脊累及皮质、基底节和脊髓，因此又称为皮质基底节脊髓变性。患者主要为老年人，平均发病年龄髓变性。患者主要为老年人，平均发病年龄60岁，临岁，临床表现为进行性痴呆、肌阵挛以及锥体束和锥体外系床表现为进行性痴呆、肌阵挛以及锥体束和锥体外系损害。发病率损害。发病率1/100万，我国万，我国1980年首先由中山医大年首先由中山医大报道，目前全国各地均有报道。一般于发现明显症状报道
43、，目前全国各地均有报道。一般于发现明显症状的数月至的数月至1年死亡。年死亡。u病理表现：病理表现：海绵状变性、海绵状变性、大脑皮质大脑皮质NC弥漫性脱失、弥漫性脱失、胶质细胶质细胞增生、白质改变和淀粉样斑块。胞增生、白质改变和淀粉样斑块。u诊断：诊断：典型临床表现、典型临床表现、EEG特征性改变、特征性改变、CSF14-3-3蛋白阳性蛋白阳性及及130脑蛋白升高、血清脑蛋白升高、血清S100蛋白持续升高。头颅蛋白持续升高。头颅MRI对称性尾对称性尾状核壳核状核壳核T2WI高信号高信号T1WI正常。正常。52CJDCJD的特征性表现的特征性表现u临床特征：临床特征：Miller FisherMi
44、ller Fisher认为：临床独特的表现是对认为：临床独特的表现是对诊断诊断CJDCJD具有重要作用。主要有：迅速进展的痴呆，常具有重要作用。主要有：迅速进展的痴呆，常常是一天比一天加重；痴呆形式多样；幻觉；惊吓性常是一天比一天加重；痴呆形式多样；幻觉；惊吓性肌阵挛等。肌阵挛等。uEEGEEG：弥漫性慢活动伴周期性高波幅棘慢波或尖波发放；：弥漫性慢活动伴周期性高波幅棘慢波或尖波发放；周期性发放的三相波（周期性发放的三相波（periodic sharp-wave complexes）具有）具有特征性。特征性。u病理诊断：活检标本见典型淀粉样斑块，并且经病理诊断：活检标本见典型淀粉样斑块，并且经
45、PKPK消消化和高温高压预处理后，斑块增多。化和高温高压预处理后，斑块增多。u其它辅助检查：其它辅助检查：CSF14-3-3CSF14-3-3蛋白阳性的特异性蛋白阳性的特异性95%95%，但，但敏感性只有敏感性只有45%-85%45%-85%；血；血S100S100等等53根据病理性朊蛋白的不同结构对根据病理性朊蛋白的不同结构对CJDCJD分分4 4型型ugenetic CJD：即家族性即家族性CJD。是由于。是由于PrP基因突变导致大量基因突变导致大量PrPSC产生，但具体机制不清。产生，但具体机制不清。usporadic CJD：散发性散发性CJD。占所有。占所有CJD的的85%。传播方式
46、。传播方式不清，可能为体细胞突变。不清，可能为体细胞突变。uVariant CJD：变异型变异型CJD。很可能与食用疯牛病牛肉有关。很可能与食用疯牛病牛肉有关。uIatrogenic CJD：医源性医源性CJD。可能为可能为PrPSC污染有关。极污染有关。极少发生，目前报道发生的病例见于长期注射生长激素或尸体来少发生，目前报道发生的病例见于长期注射生长激素或尸体来源的硬脑脊膜移植。源的硬脑脊膜移植。54目前对目前对CJDCJD研究进展研究进展1.1.发病机制：泛醌发病机制：泛醌-蛋白酶降解系统功能的异常对错误蛋白酶降解系统功能的异常对错误折叠造成的淀粉样蛋白沉积降解能力下降。折叠造成的淀粉样蛋
47、白沉积降解能力下降。u Mark Kristiansen 等等“Disease-Associated Prion Protein Oligomers Inhibit the 26S Proteasome ”Molecular Cell,（26）2：175-188,27 April 2007 2、诊断方法：、诊断方法：u Zanusso对对9例例sCJD患者尸检发现，从嗅粘膜全部可患者尸检发现，从嗅粘膜全部可以检测到病理性以检测到病理性PrP；而有的学者从患者扁桃体切片；而有的学者从患者扁桃体切片中发现病理性中发现病理性PrP。因此人们试图寻找。因此人们试图寻找CNS以外组织以外组织是否存在病理
48、性是否存在病理性PrP。3、临床治疗：、临床治疗：u 在实验研究中已经证实在实验研究中已经证实吖啶氮蒽和吩噻嗪（喹吖因与氯丙嗪提取物）混合物能够抑制PrPC转化为PrPSC。55慢病毒感染（慢病毒感染（3 3）逆转录病毒逆转录病毒Human Immunodeficiency Viruses HIV561 1、概述、概述u艾滋病引起神经系统病变的发生率很高艾滋病引起神经系统病变的发生率很高,在尸检中发在尸检中发现现75%-90%75%-90%的患者有神经系统损害的患者有神经系统损害,临床上临床上60%60%的患者的患者有神经系统症状有神经系统症状,且且10%-20%10%-20%的患者为首发临床
49、表现的患者为首发临床表现.这一情况提示这一情况提示,除淋巴细胞除淋巴细胞,巨噬细胞外巨噬细胞外,神经系统也神经系统也是是HIVHIV感染的靶组织感染的靶组织.uHIVHIV属于逆转录病毒科慢病毒属中的人类慢病毒组属于逆转录病毒科慢病毒属中的人类慢病毒组,它它进入人体后进入人体后,选择性的侵犯选择性的侵犯CD4+TCD4+T淋巴细胞淋巴细胞,导致机体导致机体细胞免疫的严重受损细胞免疫的严重受损,使机体肿瘤的易感性和机会感使机体肿瘤的易感性和机会感染的发生率也因而增加染的发生率也因而增加.感染感染HIVHIV的单核细胞可通过血的单核细胞可通过血脑屏障进入中枢神经系统脑屏障进入中枢神经系统,直接损害
50、大脑直接损害大脑,脊髓脊髓和周围和周围神经神经.572 2、HIVHIV导致导致CNSCNS损害的机制损害的机制病毒病毒/细菌细菌/新型新型隐球菌感染隐球菌感染脑弓形虫病脑弓形虫病淋巴瘤淋巴瘤/Kaposi肉瘤肉瘤AIDS脑白质病脑白质病空泡性脊髓空泡性脊髓病病急急/亚急性脑膜亚急性脑膜脑炎脑炎/慢性脑炎慢性脑炎机会性感染机会性感染直接损害直接损害CNSCNS逆转录病毒逆转录病毒免疫缺陷免疫缺陷CD4+T下降下降嗜神经嗜神经病毒病毒肉芽肿性血管肉芽肿性血管炎炎-继发性继发性脑血管病脑血管病583 3、机会性感染、机会性感染1-1-脑弓形虫病脑弓形虫病u 弓形虫病（弓形虫病（toxoplasmo
