1、 第一讲第一讲 糖尿病现代医学研究进展糖尿病现代医学研究进展天津中医药大学中医药研究院天津中医药大学中医药研究院 张德芹张德芹研究基地：天津中医药大学中医药研究院研究基地：天津中医药大学中医药研究院办公电话：办公电话：27477874 13114898582 E Email:mail: n1 糖尿病的定义糖尿病的定义n2 糖尿病的糖尿病的流行病学概况流行病学概况 n3 糖尿病的发病原因糖尿病的发病原因n4 糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制 n5 糖尿病的病理表现糖尿病的病理表现 n6 糖尿病的诊断标准糖尿病的诊断标准n7 糖尿病的临床治疗糖尿病的临床治疗主要内容主要内容1.糖尿病的定义糖尿病的
2、定义 糖尿病（糖尿病（diabetes mellitusdiabetes mellitus，DMDM）是一种常见的内分泌代谢性疾）是一种常见的内分泌代谢性疾病。其基本病理特点为胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛病。其基本病理特点为胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主，包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主，包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种全身性疾病。其主要特点为持续的全身性疾病。其主要特点为持续的高血糖状态高血糖状态、尿糖阳性尿糖阳性和和糖耐量减低糖耐量减低。症状典型者具有多饮、多食、多尿和体重减轻等症状典型者具有多饮、多食、多尿
3、和体重减轻等“三多一少三多一少”的症候群。的症候群。临床上主要分为临床上主要分为胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病1 1型糖尿病型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitusinsulin-dependent diabetes mellitus，IDDMIDDM）非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病 2 2型糖尿病型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitusnon-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDMNIDDM）n早期临床可无症状，随着糖尿病病程延长，糖、脂代谢紊乱
4、的加早期临床可无症状，随着糖尿病病程延长，糖、脂代谢紊乱的加重重,可导致心脑血管、肾、视网膜、神经等组织器官的慢性进行可导致心脑血管、肾、视网膜、神经等组织器官的慢性进行性病变。性病变。若得不到及时恰当的治疗，则发生若得不到及时恰当的治疗，则发生糖尿病性心病糖尿病性心病、脑病脑病、肾病肾病、视网膜病变视网膜病变及及糖尿病足糖尿病足等并发症，为糖尿病致死或致残的等并发症，为糖尿病致死或致残的重要原因。重要原因。n少数病人还可发生少数病人还可发生糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷高渗性昏迷、乳酸性酸中乳酸性酸中毒毒等急重并发症而危及生命。等急重并发症而危及生命。1.糖尿病的定义糖尿病的定
5、义2.糖尿病的流行病学概况糖尿病的流行病学概况2.1 2.1 糖尿病发病迅猛增长，形势严峻糖尿病发病迅猛增长，形势严峻nWHO1997WHO1997年报告，全世界糖尿病患者年报告，全世界糖尿病患者1.351.35亿，其中亿，其中90%90%为为2 2型糖尿病，型糖尿病，估计至估计至20502050年，全球糖尿病患病数将达年，全球糖尿病患病数将达3 3亿，较目前增长近两倍。亿，较目前增长近两倍。目前，糖尿病已成为严重危害人类健康的全球性流行的多发病，其目前，糖尿病已成为严重危害人类健康的全球性流行的多发病，其持续增长的流行病学趋势已成为严重的公共卫生问题。糖尿病及其并发持续增长的流行病学趋势已成
6、为严重的公共卫生问题。糖尿病及其并发症给人类带来的危害也越来越大，其流行趋势主要具有以下几方面的特症给人类带来的危害也越来越大，其流行趋势主要具有以下几方面的特点：点：19971997205020501.351.35亿亿3 3亿亿2.糖尿病的流行病学概况糖尿病的流行病学概况n我国糖尿病患病率正在急剧增高，据全国人群调查资料结果显示，我国糖尿病患病率正在急剧增高，据全国人群调查资料结果显示，目前我国约有目前我国约有40004000万糖尿病患者，其中万糖尿病患者，其中2 2型糖尿病患者占型糖尿病患者占85%85%以上，以上，此外，还有此外，还有40004000万糖耐量减低患者，这两种疾病的人数分别
7、列居世万糖耐量减低患者，这两种疾病的人数分别列居世界第界第2 2位，仅次于印度而高于美国。位，仅次于印度而高于美国。40004000万糖尿病患者万糖尿病患者85%285%2型糖尿病型糖尿病40004000万糖耐量减低患者万糖耐量减低患者2.糖尿病的流行病学概况糖尿病的流行病学概况2.2 2.2 脂代谢紊乱相伴而生，糖脂互扰脂代谢紊乱相伴而生，糖脂互扰n糖尿病并发症之多，居群病之首。尤其是高脂血症在糖尿病人群中糖尿病并发症之多，居群病之首。尤其是高脂血症在糖尿病人群中发病率很高，是糖尿病最常见的并发症之一。发病率很高，是糖尿病最常见的并发症之一。nUdawatUdawat等观察了等观察了5005
8、00例糖尿病患者，例糖尿病患者，89%89%的患者有血脂异常。的患者有血脂异常。n有关资料显示，糖尿病脂代谢紊乱患病率是非糖尿病的有关资料显示，糖尿病脂代谢紊乱患病率是非糖尿病的2 2倍，其最常倍，其最常见的脂代谢紊乱是高甘油三酯（见的脂代谢紊乱是高甘油三酯（triglyceridetriglyceride，TGTG）血症及低高密）血症及低高密度脂蛋白（度脂蛋白（high density lipoproteinhigh density lipoprotein，HDLHDL）血症。）血症。2.3 2.3 心血管并发症接踵而至，伏机四起心血管并发症接踵而至，伏机四起n糖尿病致死的主要原因是动脉粥样
9、硬化性心血管并发症。据统计，约糖尿病致死的主要原因是动脉粥样硬化性心血管并发症。据统计，约70%70%80%80%的糖尿病患者最终死于心脑血管并发症。的糖尿病患者最终死于心脑血管并发症。n19891989年美国糖尿病协会（年美国糖尿病协会（American Diabetic AssociationAmerican Diabetic Association，ADAADA）认为）认为糖尿病发生大血管病变的三大危险因素为高血压、高血脂及吸烟。糖尿病发生大血管病变的三大危险因素为高血压、高血脂及吸烟。n19981998年英国糖尿病前瞻性研究表明，糖尿病人死于心血管并发症相关的年英国糖尿病前瞻性研究表明
10、，糖尿病人死于心血管并发症相关的危险因素，除高血糖和高血压外，另外重要的危险因素就是血脂异常。危险因素，除高血糖和高血压外，另外重要的危险因素就是血脂异常。n因此，探讨糖、脂代谢紊乱的发病机理，寻找积极有效的防治方法，对因此，探讨糖、脂代谢紊乱的发病机理，寻找积极有效的防治方法，对防治糖尿病各种血管并发症的发生和发展，降低死亡率具有十分重要的防治糖尿病各种血管并发症的发生和发展，降低死亡率具有十分重要的临床意义。临床意义。2.糖尿病的流行病学概况糖尿病的流行病学概况3.糖尿病的发病原因糖尿病的发病原因 3.13.1遗传因素遗传因素2 2型糖尿病具有较高的遗传倾向型糖尿病具有较高的遗传倾向遗传因
11、素的作用主要表现在：遗传因素的作用主要表现在：有明显的家族史有明显的家族史呈明显的家族聚集现象呈明显的家族聚集现象 关于糖尿病的发病原因，关于糖尿病的发病原因，1 1型糖尿病已研究得较为深入，可能型糖尿病已研究得较为深入，可能与人类白细胞抗原系统及基因突变等有关。与人类白细胞抗原系统及基因突变等有关。2 2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制较为复杂，通常是遗传因素与环境因素相互作用的结果。较为复杂，通常是遗传因素与环境因素相互作用的结果。n据统计，糖尿病患者父母糖尿病患病率达据统计，糖尿病患者父母糖尿病患病率达85%85%，直系三代连续有糖尿病，直系三代连续有糖尿病家族史者为家族史者为46%
12、46%，子女中患隐性糖尿病者达，子女中患隐性糖尿病者达53%53%。单卵双胎孪生子。单卵双胎孪生子2 2型糖型糖尿病发病的一致性为尿病发病的一致性为90%90%。nOhlsonOhlson等等1616研究发现，有糖尿病家族史者发生糖尿病的危险较无糖尿研究发现，有糖尿病家族史者发生糖尿病的危险较无糖尿病家族史者高病家族史者高2.42.4倍。倍。n近年来，糖尿病、高脂血症、高血压等在同一个体及同一家族的聚集近年来，糖尿病、高脂血症、高血压等在同一个体及同一家族的聚集现象日益引起人们的重视。现象日益引起人们的重视。CarmelliCarmelli等等2020认为有一个共同的潜在因子认为有一个共同的潜
13、在因子导致这种代谢综合征，遗传因素可能是重要的决定因子导致这种代谢综合征，遗传因素可能是重要的决定因子 3.糖尿病的发病原因糖尿病的发病原因 3.13.1遗传因素遗传因素n肥胖是引起胰岛素抵抗、肥胖是引起胰岛素抵抗、2 2型糖尿病糖脂代谢紊乱、心脑血管疾病的重要型糖尿病糖脂代谢紊乱、心脑血管疾病的重要危险因素之一。危险因素之一。n近年肥胖引起的糖尿病、高脂血症、冠心病等已越来越多地受到国内外学近年肥胖引起的糖尿病、高脂血症、冠心病等已越来越多地受到国内外学者的关注。者的关注。nAbateAbate等等2424报道肥胖和体脂分布异常是引起报道肥胖和体脂分布异常是引起2 2型糖尿病的主要原因。型糖
14、尿病的主要原因。n据据ADAADA报告，大约报告，大约85%85%肥胖者患肥胖者患2 2型糖尿病，在轻、中、重度肥胖者中发生型糖尿病，在轻、中、重度肥胖者中发生2 2型糖尿病的危险性分别是正常体重者的型糖尿病的危险性分别是正常体重者的2 2倍、倍、5 5倍和倍和1010倍，并且肥胖持续的倍，并且肥胖持续的时间越长，发生时间越长，发生2 2型糖尿病的危险性越大。型糖尿病的危险性越大。n肥胖可降低组织对胰岛素的敏感性，超重肥胖可降低组织对胰岛素的敏感性，超重30%30%以上时胰岛素敏感性降低以上时胰岛素敏感性降低50%50%。3.糖尿病的发病原因糖尿病的发病原因 3.2 3.2 肥胖因素肥胖因素3
15、.3 3.3 环境因素环境因素3.3.13.3.1饮食因素饮食因素:首先不合理的膳食结构是首先不合理的膳食结构是2 2型糖尿病发病率快速增长的型糖尿病发病率快速增长的重要原因之一。重要原因之一。MarshallMarshall等等2626研究表明，研究表明，每日摄入脂肪增加每日摄入脂肪增加40g40g，其发，其发生糖尿病生糖尿病危险增加危险增加3.43.4倍。倍。随着社会经济的发展，人民生活水平的不断提高，传统随着社会经济的发展，人民生活水平的不断提高，传统生活方式改变为现代方式，我国城乡居民的膳食结构也生活方式改变为现代方式，我国城乡居民的膳食结构也发生了很大的变化，经常摄入发生了很大的变化
16、，经常摄入高糖高糖、高脂肪高脂肪、高热量高热量及及低纤维成分低纤维成分的食物，促使的食物，促使2 2型糖尿病发病率迅速增加。型糖尿病发病率迅速增加。3.糖尿病的发病原因糖尿病的发病原因 不合理的饮食结构，低运动量、精神障碍等因素为不合理的饮食结构，低运动量、精神障碍等因素为2型糖尿病的易患型糖尿病的易患因素。因素。3.3 3.3 环境因素环境因素3.3.23.3.2运动因素：运动因素：体力活动水平与体力活动水平与2 2型糖尿病发病率之间呈负相关。一天的能量消耗每增加型糖尿病发病率之间呈负相关。一天的能量消耗每增加500500千卡，其发病危险降低千卡，其发病危险降低6%6%2727。体力活动能增
17、加骨骼肌和脂肪组织对胰岛素的敏感性，有规律的体力活动体力活动能增加骨骼肌和脂肪组织对胰岛素的敏感性，有规律的体力活动能增强胰岛素功能，能增强胰岛素功能，体力活动少的人群糖尿病发病率要比体力活动多的人体力活动少的人群糖尿病发病率要比体力活动多的人群高群高2 23 3倍倍2828 3.糖尿病的发病原因糖尿病的发病原因 3.3.33.3.3心理因素：心理因素：糖尿病作为一种心身疾病，其发生发展与转归不仅与各种生物因素有关，糖尿病作为一种心身疾病，其发生发展与转归不仅与各种生物因素有关，而且还与社会心理因素有关而且还与社会心理因素有关2929。许多学者对糖尿病伴发精神障碍进行了研究许多学者对糖尿病伴发
18、精神障碍进行了研究3030。GrandinettiGrandinetti等等3131提出心理方面的疾病如提出心理方面的疾病如抑郁抑郁、焦虑焦虑与与2 2型糖尿病的起因型糖尿病的起因有关，并且能影响糖尿病进程。有关，并且能影响糖尿病进程。高北陵等高北陵等3232以以131131例糖耐量减低者例糖耐量减低者和和9191例糖耐量正常者例糖耐量正常者作为研究对象，对作为研究对象，对其血糖、口服葡萄糖耐量试验其血糖、口服葡萄糖耐量试验(OGTTOGTT）和紧张性生活事件进行随访评定，结和紧张性生活事件进行随访评定，结果提示果提示紧张性生活事件对糖尿病的发生有显著影响紧张性生活事件对糖尿病的发生有显著影响
19、，情绪障碍可引起免疫，情绪障碍可引起免疫功能异常，抑郁心理状态可影响体内糖、脂代谢，使机体对糖、脂代谢的功能异常，抑郁心理状态可影响体内糖、脂代谢，使机体对糖、脂代谢的调节能力降低，引发糖尿病。调节能力降低，引发糖尿病。3.糖尿病的发病原因糖尿病的发病原因 3.3 3.3 环境因素环境因素n糖尿病糖、脂质代谢紊乱的发生机制是糖尿病研究领域的重要糖尿病糖、脂质代谢紊乱的发生机制是糖尿病研究领域的重要内容。目前糖尿病糖、脂代谢紊乱的发生机制尚未完全阐明。内容。目前糖尿病糖、脂代谢紊乱的发生机制尚未完全阐明。n纵观数十年来糖尿病发病机制研究进展，学者们主要从纵观数十年来糖尿病发病机制研究进展，学者们
20、主要从神经内神经内分泌调节分泌调节、胰岛素抵抗胰岛素抵抗、糖毒性作用糖毒性作用、脂毒性作用脂毒性作用、细胞凋亡细胞凋亡、遗传缺陷遗传缺陷、氧化应激氧化应激等方面进行了广泛而深入的研究探索。等方面进行了广泛而深入的研究探索。4.糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制 n在以往的糖、脂代谢紊乱形成机制研究中，人们把注意力主要集中在在以往的糖、脂代谢紊乱形成机制研究中，人们把注意力主要集中在外周酶学方面，有关神经内分泌调控通路在糖、脂代谢紊乱形成机制外周酶学方面，有关神经内分泌调控通路在糖、脂代谢紊乱形成机制中作用的报道相对较少。中作用的报道相对较少。n自自19771977年年BesedovskyBese
21、dovsky第一次提出第一次提出神经内分泌免疫网络神经内分泌免疫网络（neuroneuro-endocrine-immunity network,NEINendocrine-immunity network,NEIN）假说）假说3333以来，神经、内分泌、以来，神经、内分泌、免疫三大系统之间的相互关系得到了广泛关注。免疫三大系统之间的相互关系得到了广泛关注。nNEINNEIN中中任何环节任何环节的紊乱均不可避免地影响其它系统的功能，从而导致的紊乱均不可避免地影响其它系统的功能，从而导致相关疾病的产生。相关疾病的产生。n目前，糖尿病糖、脂代谢紊乱与目前，糖尿病糖、脂代谢紊乱与NEINNEIN的关
22、系已引起重视。从的关系已引起重视。从NEINNEIN调节调节角度看，糖尿病糖、脂代谢紊乱的本质是角度看，糖尿病糖、脂代谢紊乱的本质是糖、脂代谢的调节发生障碍糖、脂代谢的调节发生障碍，进而引起糖尿病及其并发症的产生。进而引起糖尿病及其并发症的产生。4.糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制 4.1 神经内分泌调节功能紊乱神经内分泌调节功能紊乱4.1.1中枢神经对糖、脂代谢的调节中枢神经对糖、脂代谢的调节中枢神经系统主中枢神经系统主要通过要通过NEINNEIN中的中的下丘脑垂体肾上腺轴下丘脑垂体肾上腺轴(hypothalamic pituitary abrenocorticol(hypothalamic
23、 pituitary abrenocorticol，HPAHPA）下丘脑垂体甲状腺轴下丘脑垂体甲状腺轴（hypothalamic pituitary thyroidhypothalamic pituitary thyroid，HPTHPT）下丘脑垂体胸腺轴下丘脑垂体胸腺轴（hypothalamic pituitary adrenal thymushypothalamic pituitary adrenal thymus，HPATHPAT）下丘脑垂体性腺轴下丘脑垂体性腺轴（hypothalamic pituitary gonadhypothalamic pituitary gonad，HPGHP
24、G）外周交感神经系统外周交感神经系统（sympathetic nervous systemsympathetic nervous system，SNSSNS）副交感神经系统副交感神经系统(parasympathetic nervous system,PNS)(parasympathetic nervous system,PNS)对糖代谢、脂代谢产生调控作用对糖代谢、脂代谢产生调控作用 4.1 神经内分泌调节功能紊乱神经内分泌调节功能紊乱来源于中枢神经的神经递来源于中枢神经的神经递质信息作用于下丘脑质信息作用于下丘脑使其合成和释放使其合成和释放促肾上促肾上腺皮质激素释放激素腺皮质激素释放激素后后
25、经垂体门静脉经垂体门静脉系统进入垂体系统进入垂体刺激垂体分泌刺激垂体分泌促肾上促肾上腺皮质激素腺皮质激素（ACTHACTH）ACTHACTH经血液循经血液循环到达肾上腺环到达肾上腺4.1.1中枢神经对糖、脂代谢的调节中枢神经对糖、脂代谢的调节直接参与糖、脂代谢调节直接参与糖、脂代谢调节 刺激肾上腺皮质刺激肾上腺皮质合成和释放以合成和释放以皮皮质醇质醇为代表的糖为代表的糖皮质激素（皮质激素（GCS)GCS)肾上腺髓质合成肾上腺髓质合成和释放和释放肾上腺素肾上腺素和和去甲肾上腺素去甲肾上腺素4.1 神经内分泌调节功能紊乱神经内分泌调节功能紊乱4.1.2交感交感神经对糖、脂代谢的调节神经对糖、脂代谢
26、的调节4.1 神经内分泌调节功能紊乱神经内分泌调节功能紊乱n中枢神经可通过兴奋交感神经系统、副中枢神经可通过兴奋交感神经系统、副交感神经系统，调节激素的分泌，影响交感神经系统，调节激素的分泌，影响糖、脂代谢。糖、脂代谢。n交感神经末梢释放的肾上腺素、去甲肾交感神经末梢释放的肾上腺素、去甲肾上腺素对糖、脂代谢有不同的影响。上腺素对糖、脂代谢有不同的影响。肾上腺素肾上腺素主要生理机制作用表现在：主要生理机制作用表现在：促使糖原分解，降低糖原合成促使糖原分解，降低糖原合成促进糖异生促进糖异生抑制胰岛素分泌及葡萄糖摄取抑制胰岛素分泌及葡萄糖摄取引起血糖升高引起血糖升高n是一种强烈的缩血管神经递质，对肝
27、糖产生的作用小于肾上腺素，是一种强烈的缩血管神经递质，对肝糖产生的作用小于肾上腺素，可影响细胞对脂质的吞噬。可影响细胞对脂质的吞噬。nShafi等等38研究认为，去甲肾上腺素可能通过增加平滑肌细胞胆固研究认为，去甲肾上腺素可能通过增加平滑肌细胞胆固醇的摄取促进醇的摄取促进AS的发展。的发展。nBorn等等39报道，去甲肾上腺素可通过影响血管壁细胞对脂质的转报道，去甲肾上腺素可通过影响血管壁细胞对脂质的转运而造成脂质的沉积。运而造成脂质的沉积。去甲肾上腺素去甲肾上腺素n是调节糖代谢的重要器官，胰岛内是调节糖代谢的重要器官，胰岛内、细胞受交感、副交感细胞受交感、副交感神经支配。神经支配。胰腺胰腺交
28、感神经兴奋交感神经兴奋胰岛内胰岛内细胞细胞胰高糖素胰高糖素分泌增加分泌增加胰岛内胰岛内细胞细胞胰岛素胰岛素分泌减少分泌减少血糖升高血糖升高副交感神经兴奋副交感神经兴奋胰岛内胰岛内细胞细胞胰高糖素胰高糖素分泌减少分泌减少胰岛内胰岛内细胞细胞胰岛素胰岛素分泌增加分泌增加nBenthem等等41研究发现：研究发现：n胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（insulin resistanceinsulin resistance，IRIR）：主要指胰岛素敏感细胞对）：主要指胰岛素敏感细胞对胰岛素介导的葡萄糖摄取及处置的抵抗，是胰岛素介导的葡萄糖摄取及处置的抵抗，是2 2型糖尿病糖、脂代谢紊型糖尿病糖、脂代谢紊乱重要发
29、病机制之一。乱重要发病机制之一。n产生胰岛素抵抗的机制十分复杂，近年来科研工作者对产生胰岛素抵抗的机制十分复杂，近年来科研工作者对胰岛素胰岛素、胰岛胰岛素受体素受体及其及其受体后信号转导受体后信号转导进行了广泛的研究，使人们对胰岛素抵抗进行了广泛的研究，使人们对胰岛素抵抗的分子机制有了进一步的理解。的分子机制有了进一步的理解。n目前认为胰岛素抵抗按受体水平的不同分为三类作用缺陷：目前认为胰岛素抵抗按受体水平的不同分为三类作用缺陷：受体前水平缺陷受体前水平缺陷 受体水平缺陷受体水平缺陷 受体后水平缺陷受体后水平缺陷 4.糖尿病的发病机制糖尿病的发病机制 4.2 胰岛素抵抗胰岛素抵抗n胰岛素结构异
30、常胰岛素结构异常n胰岛素生物活性降低胰岛素生物活性降低n胰岛素抗体产生胰岛素抗体产生n内源或外源胰岛素拮抗激素增加内源或外源胰岛素拮抗激素增加 均属于胰岛素受体前水平缺陷的常见表现形式。均属于胰岛素受体前水平缺陷的常见表现形式。其中，其中，胰岛素基因突变引起的结构异常胰岛素基因突变引起的结构异常和和生物活生物活性降低性降低是胰岛素受体前水平缺陷的主要表现。是胰岛素受体前水平缺陷的主要表现。4.2.1 胰岛素受体前水平缺陷胰岛素受体前水平缺陷4.2 胰岛素抵抗胰岛素抵抗n胰岛素结构异常：胰岛素结构异常：胰岛素基因突变，胰岛素基因突变，变异胰岛素的生物活性变异胰岛素的生物活性降低降低，不能循正常途
31、径代谢不能循正常途径代谢，半衰期延长，血中浓度增高表现为，半衰期延长，血中浓度增高表现为高胰岛素血症引发高胰岛素血症引发2型糖尿病。型糖尿病。n迄今已报道的异常结构胰岛素有迄今已报道的异常结构胰岛素有B25苯氨酸被亮氨酸取代，苯氨酸被亮氨酸取代，B24苯苯丙氨酸被丝氨酸取代，丙氨酸被丝氨酸取代，A3缬氨酸被亮氨酸取代等三种变异胰岛素缬氨酸被亮氨酸取代等三种变异胰岛素综合征。综合征。n胰岛素生物活性降低：胰岛素生物活性降低：主要是主要是胰岛素原过多胰岛素原过多。正常情况下，。正常情况下，胰岛胰岛细胞分泌的胰岛素中约含细胞分泌的胰岛素中约含5%胰岛素原。胰岛素基因突变，胰岛素原。胰岛素基因突变，胰
32、岛素原中胰岛素原中C肽与胰岛素的连接点精氨酸由组氨酸替代，导致胰肽与胰岛素的连接点精氨酸由组氨酸替代，导致胰岛素原经蛋白酶作用时水解不完全进入血循环，引起高胰岛素原岛素原经蛋白酶作用时水解不完全进入血循环，引起高胰岛素原血症，血症，其生物活性只有胰岛素的其生物活性只有胰岛素的5%，表现为糖耐量减低或，表现为糖耐量减低或2型糖型糖尿病尿病42 4.2.1 胰岛素受体前水平缺陷胰岛素受体前水平缺陷4.2 胰岛素抵抗胰岛素抵抗n胰岛素发挥作用的第一步是与靶器官上受体结合，将胰岛素信号通过胰岛素受体胰岛素发挥作用的第一步是与靶器官上受体结合，将胰岛素信号通过胰岛素受体（insulin receptor
33、，InsR）从细胞膜外转入膜内。）从细胞膜外转入膜内。n胰岛素受体是由胰岛素受体是由2个个亚基和亚基和2个个亚基异源四聚体组成的跨膜糖蛋白亚基异源四聚体组成的跨膜糖蛋白,亚基横跨细亚基横跨细胞膜，通过膜外部分与胰岛素结合，使膜内的胞膜，通过膜外部分与胰岛素结合，使膜内的亚基自身磷酸化，激活亚基自身磷酸化，激活亚基上酪亚基上酪氨酸蛋白激酶活性，再磷酸化其下游底物酪氨酸残基，这样，胰岛素信号即从细胞氨酸蛋白激酶活性，再磷酸化其下游底物酪氨酸残基，这样，胰岛素信号即从细胞外转入细胞内，调节细胞生长、增殖、分化及其代谢外转入细胞内，调节细胞生长、增殖、分化及其代谢43。4.2.2 胰岛素受体水平缺陷胰
34、岛素受体水平缺陷4.2 胰岛素抵抗胰岛素抵抗细胞膜细胞膜亚基亚基亚基亚基亚基亚基亚基亚基胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素使膜内的使膜内的亚基自身磷酸化亚基自身磷酸化激活激活亚基亚基上酪氨酸蛋上酪氨酸蛋白激酶活性白激酶活性再磷酸化其再磷酸化其下游底物酪下游底物酪氨酸残基氨酸残基n胰岛素受体基因突变所致结构异常胰岛素受体基因突变所致结构异常n胰岛素受体生物合成率降低胰岛素受体生物合成率降低n受体插入细胞膜过程异常受体插入细胞膜过程异常n受体与胰岛素的亲和力下降受体与胰岛素的亲和力下降n酪氨酸激酶活性下降酪氨酸激酶活性下降n受体降解加速受体降解加速4.2.2 胰岛素受体水平缺陷胰岛素受体水平缺陷4.2 胰岛
35、素抵抗胰岛素抵抗n细胞膜上胰岛素受体的缺陷是胰岛素抵抗发生的原因之一，如受体细胞膜上胰岛素受体的缺陷是胰岛素抵抗发生的原因之一，如受体数目减少和受体亲和力降低，都可以影响机体对胰岛素的反应性和数目减少和受体亲和力降低，都可以影响机体对胰岛素的反应性和敏感性，导致胰岛素调节代谢的作用减弱，发生胰岛素抵抗。敏感性，导致胰岛素调节代谢的作用减弱，发生胰岛素抵抗。等为胰岛素受体水等为胰岛素受体水平缺陷的主要表现平缺陷的主要表现n胰岛素与胰岛素受体结合后，通过细胞内一系列信号转导机制介导胰岛素与胰岛素受体结合后，通过细胞内一系列信号转导机制介导其多种生理效应。其多种生理效应。胰岛素信号转导途径目前已知至
36、少有两条：胰岛素信号转导途径目前已知至少有两条：n一条是酪氨酸激酶途径一条是酪氨酸激酶途径，即通过胰岛素受体底物（，即通过胰岛素受体底物（insulin receptor substrates，IRSs）激活磷脂酰肌醇）激活磷脂酰肌醇-3激酶激酶(phosphatidylinositide-3kinase，PI-3K)途径，或称途径，或称PI-3K信号转导途径；信号转导途径；n另一条是非酪氨酸激酶途径另一条是非酪氨酸激酶途径，即通过，即通过Grb2/SOS和和RAS蛋白活化丝蛋白活化丝裂原激活蛋白激酶（裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK
37、）途）途径径45。4.2.3 胰岛素受体后水平缺陷胰岛素受体后水平缺陷4.2 胰岛素抵抗胰岛素抵抗n胰岛素主要通过酪氨酸激酶途径介导其代谢调节作用，其作用信号胰岛素主要通过酪氨酸激酶途径介导其代谢调节作用，其作用信号传递的基本途径是：传递的基本途径是：n从从胰岛素胰岛素胰岛素受体（胰岛素受体（InsR）胰岛素受体底物（胰岛素受体底物（IRSs）磷脂磷脂酰肌醇酰肌醇-3激酶（激酶（PI-3K）效应分子效应分子细胞代谢细胞代谢。n在其通路上，任何环节发生障碍都可导致受体后缺陷，引起胰岛素在其通路上，任何环节发生障碍都可导致受体后缺陷，引起胰岛素生物效应降低。生物效应降低。n胰岛素受体后缺陷在胰岛素
38、受体后缺陷在2型糖尿病发病机制中占有突出位置。目前学型糖尿病发病机制中占有突出位置。目前学者们从胰岛素受体（者们从胰岛素受体（InsR）、胰岛素受体底物（）、胰岛素受体底物（IRSs）、磷脂酰肌）、磷脂酰肌醇醇-3激酶（激酶（PI-3K）、葡萄糖转运蛋白、靶酶系统的障碍及相关基）、葡萄糖转运蛋白、靶酶系统的障碍及相关基因缺陷等方面进行了广泛的研究。因缺陷等方面进行了广泛的研究。酪氨酸激酶途径酪氨酸激酶途径n高血糖对机体的不良影响，称为高血糖对机体的不良影响，称为“葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用”，是长期高血糖造，是长期高血糖造成的一种病理的、持续的、不可逆的状态。成的一种病理的、持续的、不可逆的
39、状态。n广义上指高血糖对全身组织的损害，为引起各种慢性并发症的主要原因；广义上指高血糖对全身组织的损害，为引起各种慢性并发症的主要原因；狭义上指慢性高血糖加重胰岛素分泌缺陷及抵抗，从而加重糖尿病。狭义上指慢性高血糖加重胰岛素分泌缺陷及抵抗，从而加重糖尿病。n高血糖作为糖尿病的主要代谢异常，可引起广泛的周围组织、器官损伤，高血糖作为糖尿病的主要代谢异常，可引起广泛的周围组织、器官损伤，并参与糖尿病慢性并发症的形成。并参与糖尿病慢性并发症的形成。n葡萄糖毒性作用的机制复杂，目前尚不十分清楚，它涉及到胰岛葡萄糖毒性作用的机制复杂，目前尚不十分清楚，它涉及到胰岛细胞细胞的功能缺陷所导致的对葡萄糖诱导的
40、胰岛素释放感受系统的障碍，以及的功能缺陷所导致的对葡萄糖诱导的胰岛素释放感受系统的障碍，以及细胞内的胰岛素分泌调控异常等因素。其可能的机制和作用环节与以下细胞内的胰岛素分泌调控异常等因素。其可能的机制和作用环节与以下几方面有关。几方面有关。4.3 葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用n最新研究表明，以往所认为的肥胖症及最新研究表明，以往所认为的肥胖症及2型糖尿病患者存在的型糖尿病患者存在的“高胰岛高胰岛素血症素血症”,实际上应为实际上应为“高胰岛素原血症高胰岛素原血症”，即不成比例胰岛素原及相关，即不成比例胰岛素原及相关中间产物分泌增加，胰岛素原中间产物分泌增加，胰岛素原(IP)/免疫活性胰岛素免疫活
41、性胰岛素(IRI)值升高。产生这值升高。产生这一现象的机制归因于长期高血糖继发的一现象的机制归因于长期高血糖继发的细胞分泌失衡细胞分泌失衡68。n生理情况下，生理情况下，胰岛素原在一系列酶作用下转变为胰岛素和胰岛素原在一系列酶作用下转变为胰岛素和C肽肽，长期高，长期高血糖使多数血糖使多数细胞处于持续活化状态，以满足不断增加的胰岛素分泌需细胞处于持续活化状态，以满足不断增加的胰岛素分泌需求。胰岛素原合成、转变速度加快，因其在求。胰岛素原合成、转变速度加快，因其在细胞内停留时间显著缩短，细胞内停留时间显著缩短，部分胰岛素原尚未完全转变为胰岛素即分泌入血，最终导致血中不成比部分胰岛素原尚未完全转变为
42、胰岛素即分泌入血，最终导致血中不成比例胰岛素原及相关中间产物分泌增加，例胰岛素原及相关中间产物分泌增加，IP/IRI值升高值升高69 4.3 葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用4.3.1糖毒性作用使胰岛素原合成及释放增加糖毒性作用使胰岛素原合成及释放增加n长期高血糖使胰岛素特异性转录因子合成减少，或与相应启动子结合能长期高血糖使胰岛素特异性转录因子合成减少，或与相应启动子结合能力降低，使胰岛素基因转录障碍，胰岛素合成及分泌减少，最终导致力降低，使胰岛素基因转录障碍，胰岛素合成及分泌减少，最终导致细胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能缺陷。细胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能缺陷。nMarshak等等70研究表明，
43、高血糖可使胰十二指肠同源盒基因转录因子研究表明，高血糖可使胰十二指肠同源盒基因转录因子-1(PDX-1)与胰岛素基因启动序列结合能力显著下降。与胰岛素基因启动序列结合能力显著下降。nHarmon等等71选用选用Zucker糖尿病肥胖大鼠进行的体内试验，再次证实了糖尿病肥胖大鼠进行的体内试验，再次证实了PDX-1在葡萄糖引发胰岛素基因转录中的重要作用。在葡萄糖引发胰岛素基因转录中的重要作用。n到目前为止，人们肯定了高血糖对胰岛素基因转录的影响，至于该过程到目前为止，人们肯定了高血糖对胰岛素基因转录的影响，至于该过程是否可逆及在引起是否可逆及在引起细胞葡萄糖诱导的胰岛素分泌缺陷中的重要性有待细胞葡
44、萄糖诱导的胰岛素分泌缺陷中的重要性有待于进一步研究于进一步研究 4.3 葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用4.3.2糖毒性作用使胰岛素基因转录障碍糖毒性作用使胰岛素基因转录障碍n细胞耗竭理论认为，长期高血糖使胰岛素需求不断增加，胰岛素释放细胞耗竭理论认为，长期高血糖使胰岛素需求不断增加，胰岛素释放超过超过细胞本身的合成能力，细胞内胰岛素储存池空虚，故表现为基础细胞本身的合成能力，细胞内胰岛素储存池空虚，故表现为基础胰岛素分泌水平升高，而葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能下降。胰岛素分泌水平升高，而葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能下降。nMoran72及及Kilpatrick等等73提出了葡萄糖失敏感概念，认为葡萄
45、糖失敏提出了葡萄糖失敏感概念，认为葡萄糖失敏感产生机制可能为长期高血糖使葡萄糖刺激胰岛素分泌反应链中，感产生机制可能为长期高血糖使葡萄糖刺激胰岛素分泌反应链中，K+通道关闭后的某一环节，如细胞膜除极化、通道关闭后的某一环节，如细胞膜除极化、Ca2+通道开放、通道开放、Ca2+内流、内流、胰岛素颗粒聚集及胞吐等异常所引起。胰岛素颗粒聚集及胞吐等异常所引起。n有研究显示，高血糖可使有研究显示，高血糖可使细胞膜上细胞膜上ATP依赖性依赖性K+通道关闭发生障碍而通道关闭发生障碍而直接影响含胰岛素颗粒的胞溢作用而致胰岛素分泌缺陷。直接影响含胰岛素颗粒的胞溢作用而致胰岛素分泌缺陷。n最新研究显示，葡萄糖失
46、敏感可能与高血糖长期、持续刺激后引起细胞最新研究显示，葡萄糖失敏感可能与高血糖长期、持续刺激后引起细胞内内Ca2+浓度异常有关浓度异常有关74 4.3 葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用4.3.3糖毒性作用使糖毒性作用使细胞耗竭及葡萄糖失敏感细胞耗竭及葡萄糖失敏感n细胞凋亡是机体维持正常组织形态和一定功能的主动自杀过程，它是一种细胞凋亡是机体维持正常组织形态和一定功能的主动自杀过程，它是一种生理机制，在维护机体内环境稳定方面发挥着极为重要的作用，但细胞凋生理机制，在维护机体内环境稳定方面发挥着极为重要的作用，但细胞凋亡过高或过低都会对机体产生不利的影响。长期的高血糖环境可以导致胰亡过高或过低都会对机
47、体产生不利的影响。长期的高血糖环境可以导致胰岛岛细胞凋亡增多而增殖减少。细胞凋亡增多而增殖减少。nCerasiCerasi等等7575研究发现，研究发现，2 2型糖尿病动物的胰岛型糖尿病动物的胰岛细胞凋亡率比非糖尿病组增细胞凋亡率比非糖尿病组增加加1414倍。倍。nMilburnMilburn等等7777研究表明，肥胖型研究表明，肥胖型2 2型糖尿病早期有胰岛素型糖尿病早期有胰岛素细胞代偿性的增细胞代偿性的增生和肥大，胰岛素分泌量增加，晚期胰岛生和肥大，胰岛素分泌量增加，晚期胰岛细胞功能衰竭，数量减少，并细胞功能衰竭，数量减少，并且存在胰岛萎缩的现象。且存在胰岛萎缩的现象。nShimabuku
48、roShimabukuro等等7878用用ZuckerZucker糖尿病肥胖大鼠研究显示，在糖尿病肥胖大鼠研究显示，在2 2型糖尿病发生前型糖尿病发生前胰岛胰岛细胞就有高水平凋亡发生，糖尿病发生后，有更高水平的凋亡发生。细胞就有高水平凋亡发生，糖尿病发生后，有更高水平的凋亡发生。张红杰等张红杰等7979进一步用进一步用OLETFOLETF大鼠证实了这一观点。大鼠证实了这一观点。4.3 葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用4.3.4糖毒性作用使胰岛糖毒性作用使胰岛细胞凋亡增加细胞凋亡增加nGluT2GluT2是存在于是存在于细胞膜内的一种特殊跨膜转运蛋白。生理情况下，葡细胞膜内的一种特殊跨膜转运蛋白。生
49、理情况下，葡萄糖经萄糖经GluT2GluT2进入细胞内，与葡萄糖激酶共同形成葡萄糖感受器，调节进入细胞内，与葡萄糖激酶共同形成葡萄糖感受器，调节胰岛素合成与分泌，故胰岛素合成与分泌，故GluT2GluT2在维持在维持细胞正常的胰岛素分泌功能中起细胞正常的胰岛素分泌功能中起着重要作用。着重要作用。n长期高血糖可抑制长期高血糖可抑制细胞的细胞的GluT2GluT2基因的表达，使细胞膜上的基因的表达，使细胞膜上的GluT2GluT2数目数目减少，从而使血中葡萄糖主动转运入细胞内受阻，葡萄糖转运障碍，导减少，从而使血中葡萄糖主动转运入细胞内受阻，葡萄糖转运障碍，导致致细胞胰岛素分泌功能缺陷。细胞胰岛素
50、分泌功能缺陷。4.3 葡萄糖毒性作用葡萄糖毒性作用4.3.5 糖毒性作用使糖毒性作用使细胞表面葡萄糖转运蛋白细胞表面葡萄糖转运蛋白2（GluT2）基因表达减少基因表达减少n近年来研究发现，糖尿病的慢性持续高血糖状态可促进机体蛋白质发生近年来研究发现，糖尿病的慢性持续高血糖状态可促进机体蛋白质发生非酶糖基化反应，使非酶糖基化反应，使AGEsAGEs增加，增加，AGEsAGEs过度产生和积累会对机体产生诸多过度产生和积累会对机体产生诸多不利影响。不利影响。n一方面一方面AGEsAGEs通过其本身化学特性产生直接病理作用；另一方面，通过细通过其本身化学特性产生直接病理作用；另一方面，通过细胞膜上的胞
