1、血液病血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌恶性肿瘤患者侵袭性真菌 感染的诊断标准与治疗原则感染的诊断标准与治疗原则定义 侵袭性真菌病（侵袭性真菌病（invasive fungal invasive fungal infectioninfection，IFIIFI）系指真菌侵入人体，）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。并导致炎症反应及组织损伤的疾病。诊断标准诊断标准一、确诊一、确诊IFIIFI二、临床诊断二、临床诊断IFIIFI确诊确诊IFIIFI（一）深部组织真菌感染（一）深部组织真菌感染1 1霉菌：相关组织存在损害时（
2、镜下可见或影像学证据确凿），在针吸霉菌：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或活检取得的组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体或活检取得的组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌）；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持（非酵母菌的丝状真菌）；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性。存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性。2 2酵母菌：从非粘膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细酵母菌：从非粘膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌
3、细胞和（或）假菌丝；或在通常无菌而临床表现胞化学方法检获酵母菌细胞和（或）假菌丝；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位（不包括尿道、副鼻窦和粘膜组织），或放射学检查支持存在感染的部位（不包括尿道、副鼻窦和粘膜组织），在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（印度墨在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（印度墨汁或粘蛋白卡红染色）发现隐球菌或抗原反应呈阳性。汁或粘蛋白卡红染色）发现隐球菌或抗原反应呈阳性。3 3肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小
4、体。菌包囊、滋养体或囊内小体。（二）真菌血症（二）真菌血症 血液真菌培养呈霉菌（不包括曲霉菌属和除马尼非青霉的其他青血液真菌培养呈霉菌（不包括曲霉菌属和除马尼非青霉的其他青霉属）、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病霉属）、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。菌的感染。二、临床诊断二、临床诊断IFIIFI 至少符合至少符合1 1项宿主因素（见附录项宿主因素（见附录1 1）且可能感染部位符合且可能感染部位符合1 1项主要（或项主要（或2 2项次要）项次要）临床标准（见附录临床标准（见附录2 2）和和1 1项微生物学标准（见附录项微生物学标准（见附录3
5、 3）。）。附录附录1 1 宿主因素：宿主因素：（1 1）中性粒细胞减少：中性粒细胞计数）中性粒细胞减少：中性粒细胞计数0.53838或或360.50.5109/L109/L）；移植后至少）；移植后至少3 3个月或至停用免个月或至停用免疫抑制剂。可选择既往抗真菌治疗有效的药物，包括伊曲康疫抑制剂。可选择既往抗真菌治疗有效的药物，包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净或两性霉素唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净或两性霉素B B。二、经验治疗二、经验治疗 IFIIFI的临床表现无特异性且病原体检出需要一定时间，故早的临床表现无特异性且病原体检出需要一定时间，故早期确诊常较困难，而延误治疗常会增加
6、患者的死亡率，因期确诊常较困难，而延误治疗常会增加患者的死亡率，因此经验治疗显得尤其重要。患者在免疫缺陷、长期应用激此经验治疗显得尤其重要。患者在免疫缺陷、长期应用激素或免疫抑制剂治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治素或免疫抑制剂治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗疗96h96h无效者，或者起初有效但无效者，或者起初有效但37d37d后再出现发热，在积极后再出现发热，在积极寻找病因的同时，可进行抗真菌的经验治疗。寻找病因的同时，可进行抗真菌的经验治疗。经验治疗一般选择抗菌谱较广的抗真菌药物，如伊曲康唑、经验治疗一般选择抗菌谱较广的抗真菌药物，如伊曲康唑、两性霉素两性霉素B B、卡泊芬净、米卡
7、芬净及伏立康唑。由于近年来、卡泊芬净、米卡芬净及伏立康唑。由于近年来血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者的血液恶性肿瘤及造血干细胞移植患者的IFIIFI中，曲霉菌和非中，曲霉菌和非白念珠菌感染的发生率明显增高，而白念珠菌感染则有所白念珠菌感染的发生率明显增高，而白念珠菌感染则有所下降，氟康唑已不适合作为经验治疗的可选药物，而应综下降，氟康唑已不适合作为经验治疗的可选药物，而应综合考虑药物价值合考虑药物价值/效能比及患者的具体情况选择药物。效能比及患者的具体情况选择药物。推荐经验治疗药物：伊曲康唑、两性霉素推荐经验治疗药物：伊曲康唑、两性霉素B B、卡泊芬净、伏、卡泊芬净、伏立康唑、米卡芬净。立康唑
8、、米卡芬净。三、抢先治疗三、抢先治疗抢先治疗多是指针对临床诊断抢先治疗多是指针对临床诊断IFIIFI患者的治疗，这患者的治疗，这主要得益于真菌实验室诊断技术的完善和普及，主要得益于真菌实验室诊断技术的完善和普及，尤其是高分辨尤其是高分辨CTCT、GMGM试验和试验和G G试验的广泛应用，多试验的广泛应用，多数学者认为抢先治疗较经验性治疗更为合理、有数学者认为抢先治疗较经验性治疗更为合理、有效，应大力提倡推广。其药物应依据推测的可能效，应大力提倡推广。其药物应依据推测的可能致病菌，综合药物价值致病菌，综合药物价值/效能比及病人的具体情况效能比及病人的具体情况选择。在临床诊断选择。在临床诊断IFI
9、IFI的情况下，应足量、足疗程的情况下，应足量、足疗程应用抗真菌治疗，以免疾病复发。应用抗真菌治疗，以免疾病复发。推荐抢先治疗药物：根据临床推断的致病菌种，推荐抢先治疗药物：根据临床推断的致病菌种，可选择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬可选择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素净、两性霉素B B和氟康唑。和氟康唑。四、确诊后治疗 指针对确诊指针对确诊IFIIFI患者进行的治疗。由于患者进行的治疗。由于确诊后病原菌明确，可依据真菌种类、药确诊后病原菌明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、价值物抗菌谱、价值/效能比及病人的具体情况效能比及病人的具体情况选择用药。选择用药。一、念珠菌感染
10、（念珠菌血症和播散性念珠菌感染）一、念珠菌感染（念珠菌血症和播散性念珠菌感染）1 1念珠菌血症：选用伊曲康唑静脉注射液，或采用卡泊芬净或米卡芬念珠菌血症：选用伊曲康唑静脉注射液，或采用卡泊芬净或米卡芬净。对于既往没有进行唑类药物预防或确诊为除克柔和光滑以外的净。对于既往没有进行唑类药物预防或确诊为除克柔和光滑以外的念珠菌感染患者可选用氟康唑，对于病情进展或确诊为克柔或光滑念珠菌感染患者可选用氟康唑，对于病情进展或确诊为克柔或光滑念珠菌感染的患者应选择两性霉素念珠菌感染的患者应选择两性霉素B B或卡泊芬净、米卡芬净。对两性或卡泊芬净、米卡芬净。对两性霉素霉素B B反应良好、中性粒细胞恢复的患者可
11、改为伊曲康唑口服液治疗。反应良好、中性粒细胞恢复的患者可改为伊曲康唑口服液治疗。对两性霉素对两性霉素B B无效或无法耐受者，可改用两性霉素无效或无法耐受者，可改用两性霉素B B脂质体或卡泊芬脂质体或卡泊芬净、米卡芬净。净、米卡芬净。2 2肝脾念珠菌病：对临床稳定、没有中性粒细胞减少的患者使用伊曲肝脾念珠菌病：对临床稳定、没有中性粒细胞减少的患者使用伊曲康唑静脉注射液。治疗无效或不稳定的患者，可选两性霉素康唑静脉注射液。治疗无效或不稳定的患者，可选两性霉素B B、伏立、伏立康唑、或卡泊芬净、或米卡芬净。康唑、或卡泊芬净、或米卡芬净。3 3念珠菌性脑膜炎念珠菌性脑膜炎/脓肿：可选用伏立康唑、氟康唑
12、或两性霉素脓肿：可选用伏立康唑、氟康唑或两性霉素B B，加，加或不加或不加5-5-氟胞嘧啶，对于脓肿患者可手术干预。氟胞嘧啶，对于脓肿患者可手术干预。4 4泌尿生殖系统念珠菌病：伊曲康唑静脉注射液或氟康唑。治疗无效泌尿生殖系统念珠菌病：伊曲康唑静脉注射液或氟康唑。治疗无效者可使用两性霉素者可使用两性霉素B B或卡泊芬净、米卡芬净。或卡泊芬净、米卡芬净。二、曲霉菌感染二、曲霉菌感染 确诊曲霉菌感染可选择两性霉素确诊曲霉菌感染可选择两性霉素B B，或伏立康唑、伊曲康唑、卡，或伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净治疗。两性霉素泊芬净治疗。两性霉素B B是传统标准治疗药物，但与上述其他药物相是传统标准治疗药物
13、，但与上述其他药物相比，存在较大的肾毒性且耐受性较差，而伏立康唑、伊曲康唑、卡比，存在较大的肾毒性且耐受性较差，而伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净对曲霉菌感染具有和两性霉素泊芬净对曲霉菌感染具有和两性霉素B B同等的疗效，安全性和耐受性同等的疗效，安全性和耐受性较两性霉素较两性霉素B B好。同时伊曲康唑和伏立康唑均有口服制剂，可用于序好。同时伊曲康唑和伏立康唑均有口服制剂，可用于序贯治疗。也可根据患者病情选用米卡芬净治疗。贯治疗。也可根据患者病情选用米卡芬净治疗。三、新型隐球菌感染三、新型隐球菌感染 隐球菌感染在血液病隐球菌感染在血液病/恶性肿瘤患者中较少发生，恶性肿瘤患者中较少发生，但可在但可在
14、T T细胞缺陷或在接受细胞缺陷或在接受CD4CD4淋巴细胞消耗性治疗淋巴细胞消耗性治疗后的患者中出现。隐球菌脑膜炎的治疗建议联合使后的患者中出现。隐球菌脑膜炎的治疗建议联合使用两性霉素用两性霉素B B和和5-5-氟胞嘧啶，症状控制后使用氟康唑氟胞嘧啶，症状控制后使用氟康唑进行维持治疗，疗程长短应当考虑患者的个体免疫进行维持治疗，疗程长短应当考虑患者的个体免疫状态。两性霉素状态。两性霉素B B联合联合5-5-氟胞嘧啶治疗（包括联合治氟胞嘧啶治疗（包括联合治疗后单用氟康唑维持）较单药治疗有明显优势，如疗后单用氟康唑维持）较单药治疗有明显优势，如果联合治疗无效，可单用氟康唑果联合治疗无效，可单用氟康
15、唑800mg/d800mg/d或更高剂或更高剂量。如果患者无法耐受初始联合治疗，可选用两性量。如果患者无法耐受初始联合治疗，可选用两性霉素霉素B B脂质体。脂质体。四、毛霉菌感染四、毛霉菌感染 毛霉菌感染的药物治疗应选择两性霉素毛霉菌感染的药物治疗应选择两性霉素B B，若，若累及中枢神经系统或鼻窦，可考虑手术干预以降低累及中枢神经系统或鼻窦，可考虑手术干预以降低病死率。病死率。五、肺孢子菌肺炎五、肺孢子菌肺炎 可选择复方磺胺甲唑等，疗程为可选择复方磺胺甲唑等，疗程为2 2周或更长；周或更长；在艾滋病患者需同时用高效抗逆转录病毒治疗。在在艾滋病患者需同时用高效抗逆转录病毒治疗。在CD4CD4T
16、T细胞恢复至细胞恢复至0.350.35109/L109/L前，继续用前，继续用SMZcoSMZco预防复发。如不能口服预防复发。如不能口服SMZcoSMZco可用静脉注射，如对可用静脉注射，如对磺胺过敏可用喷他脒，也可选用卡泊芬净。肺孢子磺胺过敏可用喷他脒，也可选用卡泊芬净。肺孢子菌肺炎的疗程常为菌肺炎的疗程常为2323周，评估周，评估SMZcoSMZco无效常需要观无效常需要观察察4848天才能判断。天才能判断。六、手术干预六、手术干预 下列情况可能需要手术干预：（下列情况可能需要手术干预：（1 1）急性咯血，）急性咯血，（2 2）为了获得组织学诊断，（）为了获得组织学诊断，（3 3）预防已
17、有累及血）预防已有累及血管的真菌病灶出血，（管的真菌病灶出血，（4 4）去除残留病灶以防再次化）去除残留病灶以防再次化疗或造血干细胞移植后疾病复发。疗或造血干细胞移植后疾病复发。五、联合治疗 一般一般IFIIFI多采用单药治疗，而近年来由于（多采用单药治疗，而近年来由于（1 1）单药标准治疗失败或不能耐受，（单药标准治疗失败或不能耐受，（2 2）多部位、多株）多部位、多株耐药真菌感染的增多，（耐药真菌感染的增多，（3 3）为扩大经验性治疗中抗）为扩大经验性治疗中抗真菌谱的覆盖范围并增强疗效，联合治疗方案的应真菌谱的覆盖范围并增强疗效，联合治疗方案的应用也逐渐增多。较为合理的方案有两性霉素用也逐
18、渐增多。较为合理的方案有两性霉素B B与与5 5氟氟胞嘧啶或棘白菌素类的联合、唑类与棘白菌素类的胞嘧啶或棘白菌素类的联合、唑类与棘白菌素类的联合。联合。由于目前联合治疗多基于体外和动物试验，由于目前联合治疗多基于体外和动物试验，且缺乏药代动力学资料和强有力的临床资料，因此且缺乏药代动力学资料和强有力的临床资料，因此对于联合治疗尚存在许多争议，包括药物组合的不对于联合治疗尚存在许多争议，包括药物组合的不确定、疗程的不确定以及适应指征的不确定等。确定、疗程的不确定以及适应指征的不确定等。六、抗真菌治疗疗程六、抗真菌治疗疗程 目前对目前对IFIIFI的疗程尚无统一标准，多认的疗程尚无统一标准，多认为
19、应抗真菌治疗至患者症状、体征消失后，为应抗真菌治疗至患者症状、体征消失后，对于真菌血症患者，一般治疗大约对于真菌血症患者，一般治疗大约2 23 3周；周；对于确诊或临床诊断对于确诊或临床诊断IFIIFI的患者常需治疗数的患者常需治疗数月。月。疗效评判 抗真菌治疗的总体评判标准抗真菌治疗的总体评判标准（一）有效（一）有效（successsuccess）1.1.完全缓解（完全缓解（complete responsecomplete response，CRCR）：患者在观察期内存活，）：患者在观察期内存活，IFI IFI 相相关的症状和体征、影像学异常全部消失，微生物学证据提示真菌清除。关的症状和体
20、征、影像学异常全部消失，微生物学证据提示真菌清除。对于侵袭性念珠菌病对于侵袭性念珠菌病/念珠菌血症的患者，观察期为治疗开始后至少念珠菌血症的患者，观察期为治疗开始后至少4 4周；周；而侵袭性霉菌病则为初始治疗后而侵袭性霉菌病则为初始治疗后6 6周，若初始治疗无效而换用其他药物周，若初始治疗无效而换用其他药物进行挽救治疗（进行挽救治疗（salvage therapysalvage therapy）则应观察至）则应观察至1212周。周。2.2.部分缓解（部分缓解（partial responsepartial response，PRPR）：患者在观察期内存活，）：患者在观察期内存活，IFI IFI
21、 相相关的症状和体征、影像学异常有所改善（霉菌感染病灶直径减少在关的症状和体征、影像学异常有所改善（霉菌感染病灶直径减少在25%25%以上），微生物学证据提示真菌清除，或有定量的标志物（只包括以上），微生物学证据提示真菌清除，或有定量的标志物（只包括GMGM试试验），其检测值连续验），其检测值连续2 2次低于诊断界值。次低于诊断界值。（二）无效（二）无效（failurefailure）1.1.稳定（稳定（stable responsestable response，SDSD）：患者在观察期内存活，）：患者在观察期内存活，IFI IFI 相关的症相关的症状和体征无改善，且临床、影像学和微生物学综
22、合评估未提示疾病进展。状和体征无改善，且临床、影像学和微生物学综合评估未提示疾病进展。2.2.疾病进展（疾病进展（progression of diseaseprogression of disease，PDPD）：临床、影像学和微生物）：临床、影像学和微生物学综合评估提示疾病进展，包括临床症状及体征加重或恶化，影像学出学综合评估提示疾病进展，包括临床症状及体征加重或恶化，影像学出现新发病灶或原感染病灶加重或扩大，可持续分离出真菌或活检阳性。现新发病灶或原感染病灶加重或扩大，可持续分离出真菌或活检阳性。3.3.死亡（死亡（deathdeath）：与）：与IFI IFI 直接或间接相关的各种原因导致的死亡。直接或间接相关的各种原因导致的死亡。
