1、化化 学学 治治 疗疗 药药化学治疗药的概念化学治疗药的概念 1909年由德国细菌学家年由德国细菌学家Ehrlich发现发现砷凡钠砷凡钠明明可治疗原虫感染后提出可治疗原虫感染后提出 1932年发现了磺胺药的先驱年发现了磺胺药的先驱百浪多息百浪多息，当，当时化学治疗药物的概念被定为时化学治疗药物的概念被定为治疗微生物治疗微生物感染性疾病的化学物质感染性疾病的化学物质化学治疗药化学治疗药 指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞，消除或缓解由它们所引起的疾病或缓解由它们所引起的疾病 包括：微生物感染、抗肿瘤化
2、学治疗药包括：微生物感染、抗肿瘤化学治疗药物等等物等等本章介绍药物本章介绍药物 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 抗结核病药抗结核病药 磺胺类药物磺胺类药物 抗真菌药抗真菌药 抗病毒药抗病毒药 抗寄生虫病药抗寄生虫病药(自学自学)1.喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents简介：简介：从从1962年年1978年年 合成了十多万个化合物合成了十多万个化合物 其中十几种成为常用的喹诺酮类药物其中十几种成为常用的喹诺酮类药物 有些的抗菌作用完全可与优良的半合成的头孢菌有些的抗菌作用完全可与优良的半合成的头孢菌素媲美素媲美基本结构基本结构 1,6,7,8可
3、引入不同的取代基可引入不同的取代基XNOOOHR1R3R2R41 12 23 35 58 83位羧基位羧基4位酮基位酮基发现与开发发现与开发 喹诺酮类药物的问世是划时代的喹诺酮类药物的问世是划时代的 喹诺酮药物的开发始于抗疟药喹诺酮药物的开发始于抗疟药氯喹氯喹的发现的发现 对氯喹进行结构改造得到对氯喹进行结构改造得到7-氯氯-1-乙基乙基-4-氧氧代代-喹啉喹啉-3-羧酸羧酸，发现其有抗菌活性，发现其有抗菌活性NClNNHNOOOHCl 1962年找到了第一个喹诺酮类抗菌药年找到了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸萘啶酸，后发现吡咯酸后发现吡咯酸 具有较强的抗具有较强的抗G-菌活性，但抗菌谱窄，口服吸
4、收差，半菌活性，但抗菌谱窄，口服吸收差，半衰期短和蛋白结合率高衰期短和蛋白结合率高。NNOOOH萘啶酸Nalidixic acidNNNNOOOH吡咯酸Piromidic acid 继续进行结构改造，得到了继续进行结构改造，得到了吡哌酸吡哌酸 1974年由大日本制药公司开发上市年由大日本制药公司开发上市 结构中引入了结构中引入了碱性基团碱性基团哌嗪基，使整个分子哌嗪基，使整个分子的碱性和水溶性增加，抗菌活性增加的碱性和水溶性增加，抗菌活性增加 哌嗪基能与哌嗪基能与DNA促旋酶促旋酶B亚基相互作用，增加药亚基相互作用，增加药物和物和促旋酶促旋酶的亲和力的亲和力HNNNNOOOHN.3H2O 20
5、世纪世纪70年代末，借鉴氟甲喹年代末，借鉴氟甲喹(有抗有抗G-菌活菌活性性)6位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了诺氟沙星诺氟沙星 具有良好的组织渗透性，抗菌谱广具有良好的组织渗透性，抗菌谱广 并由此总结了喹诺酮类药物的构效关系并由此总结了喹诺酮类药物的构效关系HNNOOOHNF 对诺氟沙星进行结构改造，获得了活性更强，对诺氟沙星进行结构改造，获得了活性更强，抗菌谱更广的抗菌谱更广的环丙沙星环丙沙星HNNOOOHNF进一步的结构改造进一步的结构改造1、保持对、保持对G-菌的高度活性菌的高度活性 2、改善对、改善对G+菌的活性菌的活性 3、增加对厌氧菌的活性、增加对厌
6、氧菌的活性 NNOOOHNFFNH2H斯帕沙星HHHNNOOOHFOFN莫西沙星NNNOOOHFNOH2N吉米沙星按化学结构分类按化学结构分类 萘啶羧酸类萘啶羧酸类:萘啶酸萘啶酸 吡啶并嘧啶羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类:吡哌酸吡哌酸 喹啉羧酸类喹啉羧酸类:环丙沙星环丙沙星萘啶酸萘啶酸 Nalidixic Acid 萘啶羧酸类，抗萘啶羧酸类，抗G-菌菌NNOOOH吡哌酸吡哌酸 Pipemidic Acid 吡啶并嘧啶羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类 7-哌嗪基，哌嗪基，1-乙基乙基 主要用于敏感性主要用于敏感性G-杆菌及葡球菌所致的杆菌及葡球菌所致的尿道、肠道和耳道的感染。尿道、肠道和耳道的感染。H2O3.NN
7、NNOOOHNH盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride 喹啉羧酸类喹啉羧酸类 1-环丙基环丙基-6-氟氟-1,4-二氢二氢-4-氧代氧代-7-(1-哌嗪基哌嗪基)-3-喹啉羧酸喹啉羧酸 盐酸盐盐酸盐 一水合物一水合物4 43 37 76 62 21 1H2O.NNOOOHNFH.HCl1 1理化性质理化性质1.性状性状:Ciprofloxacin Hydrochloride为白色或微为白色或微黄色结晶性粉末，味苦。黄色结晶性粉末，味苦。溶于水，甲醇中微溶，氯仿中几乎不溶。溶于水，甲醇中微溶，氯仿中几乎不溶。游离碱游离碱 微黄色或黄色结晶性粉末，几乎不溶
8、于微黄色或黄色结晶性粉末，几乎不溶于水或乙醇，溶于冰乙酸或稀酸水或乙醇，溶于冰乙酸或稀酸 酸碱两性酸碱两性 药用盐酸盐药用盐酸盐NNOOOHNFH2、稳定性、稳定性 室温稳定室温稳定,光或加热光或加热分解分解 3-位位 脱羧脱羧 7 7位含氮杂环位含氮杂环 分解、分解、哌嗪环开环哌嗪环开环HNNONFNNOOOHFH HH H2 2N NNNOOOHFH H2 2体内代谢体内代谢 Ciprofloxacin 口服生物利用度口服生物利用度38%60%，血药浓血药浓度较低。半衰期度较低。半衰期3.35.8小时，分布广泛。小时，分布广泛。采用静脉注射采用静脉注射 代谢物代谢物:3-COOH与葡萄糖醛
9、酸的结合物与葡萄糖醛酸的结合物 哌嗪环哌嗪环容易被代谢容易被代谢:3位碳原子位碳原子 羟化羟化 氧化成氧化成酮酮N-氧化氧化开环开环H2O.NNOOOHNFH.HCl临床用途临床用途 抗菌谱与抗菌谱与Norfloxacin类似，但临床应用类似，但临床应用广泛。广泛。对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的活性优于其它同类药物及头孢菌素和氨菌等的活性优于其它同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。基糖苷类抗生素。对耐对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效。内酰胺类或耐
10、庆大霉素的病原菌也有效。诺氟沙星诺氟沙星Norfloxacin 氟哌酸氟哌酸 抑制抑制G+菌和菌和G-菌，绿脓杆菌等菌，绿脓杆菌等G-菌的作用比庆大霉菌的作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素强素等氨基糖苷类抗生素强 临床上用于临床上用于敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病敏感菌所致的尿道、肠道等感染性疾病NNOOOHNFH氧氟沙星氧氟沙星 Ofloxacin 外消旋体外消旋体 用于用于G-菌感染、免疫损伤病人的预防感染菌感染、免疫损伤病人的预防感染NNNOFOOHO左氧氟沙星左氧氟沙星 Levofloxacin 氧氟沙星的左旋体氧氟沙星的左旋体:S-(-)活性更强、水溶性更好、毒副作用更小活性更强、
11、水溶性更好、毒副作用更小NNNOFOOHO依诺沙星依诺沙星 Enoxacin 萘啶羧酸类萘啶羧酸类 抗抗G+菌和菌和G-菌，体内抗菌活性强于诺氟沙星菌，体内抗菌活性强于诺氟沙星NNNNOOOHFH喹诺酮类作用机制喹诺酮类作用机制 抑制细菌抑制细菌 DNA 促旋酶促旋酶(旋转酶旋转酶)和拓扑异和拓扑异构酶构酶 使细菌处于一种超螺旋状态，防止细菌使细菌处于一种超螺旋状态，防止细菌的复制。的复制。DNA 促旋酶决定细菌的复制转录和修复促旋酶决定细菌的复制转录和修复 DNA 促旋酶的作用是使促旋酶的作用是使DNA保持高度卷紧状态保持高度卷紧状态 拓扑异构酶拓扑异构酶在细胞壁的分裂中，对细菌染色体在细胞
12、壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键的作用的分裂起关键的作用染色体长度为1300m大小为2m*1m细胞壁RNA核心DNA Gysase螺旋酶喹诺酮类药物高度卷紧RNA核心喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋酶(gyrase)，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。DNA是以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体内，如果不卷紧，则其长度远远超过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中，也无法进行正常的DNA复制、转录、转运与重组。DNA螺旋酶的作用就是使DNA保持高度卷紧状态。药效基团药效基团 自动组装区自动组装区XNOOO-R1R7R8R6R R5 5与与DNA结合部位结合部位与酶结合部位与酶结合部位与酶结合部位
13、与酶结合部位不良反应（不良反应（毒性）毒性）与金属离子络合，与金属离子络合，3位位-COOH、4位位-C=O 可与金属离子螯合，活性可与金属离子螯合，活性，体内金属流失，体内金属流失，引起缺铁、贫血、缺锌。引起缺铁、贫血、缺锌。光毒性光毒性 与药物的相互作用与药物的相互作用 少数药物有中枢毒性、胃肠道反应和心脏少数药物有中枢毒性、胃肠道反应和心脏毒性毒性喹诺酮类构效关系喹诺酮类构效关系可以引入氨基，但活性有所影响6位取代基对活性影响很重要，FClCN=NH2=H，F可比H大30倍以引入哌嗪基活性最好，其次为二甲氨基、甲基及卤素，可增大抗菌谱可以被供电子基及吸电子基取代，尚无规律可循，发现以F取
14、代为最佳，也可与N形成环状取代基，如吗啉环1位由烃基,环烃基取代增加活性，其中以乙基、氟乙基环丙基取代最佳基本母核，它必须与芳环或杂环骈合氧及羧基对活性是不可缺少的NHNNOOOHF123456782-位取代活性消失或减弱NH2或或CH3取取代代G-活性增加活性增加取代基增加对取代基增加对G活性活性引入引入Cl、F、OCH3取代可降低取代可降低最小抑菌浓度，最小抑菌浓度，OCH3取代抗取代抗厌氧活性增加、厌氧活性增加、F取代光毒性取代光毒性增加，也可与增加，也可与N1形成环状取代形成环状取代基，如吗啉环基，如吗啉环喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系1 1位可为脂肪烃、脂环烃或芳烃基位
15、可为脂肪烃、脂环烃或芳烃基,以乙基、以乙基、环丙基活性最好环丙基活性最好2 2位引入取代基活性减弱或消失位引入取代基活性减弱或消失3 3位羧基，位羧基，4 4位羰基是活性必需基因位羰基是活性必需基因5 5位引入氨基或甲基位引入氨基或甲基 ，抗，抗G G-活性活性NNOOOHNFH喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系6 6位引入位引入F F，活性，活性7 7位引入取代基，活性位引入取代基，活性，尤以哌嗪基为佳，尤以哌嗪基为佳8 8位引入取代基位引入取代基ClCl、F F、OCHOCH3 3，活性活性;F;F取代取代增加光毒性增加光毒性;与与1 1位位N N形成环状化合物形成环状化合物,如
16、吗啉环；产生光学如吗啉环；产生光学异构体异构体(S)(S)构型活性强构型活性强NNOOOHNFH2.抗结核药物抗结核药物 Tuberculostatics 结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性细菌结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性细菌感染性疾病感染性疾病 传染途径：呼吸道传染传染途径：呼吸道传染 可通过血液和淋巴系统进入脑、心、骨等可通过血液和淋巴系统进入脑、心、骨等组织中组织中结核杆菌结核杆菌 有有特殊细胞壁特殊细胞壁的耐酸杆菌，抵抗力较强的耐酸杆菌，抵抗力较强 对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度稳对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度稳定性定性 在干燥痰中存活在干燥痰中存活68个月，痰内用日光照射个月，
17、痰内用日光照射2030h，紫外线照射，紫外线照射1020min方能杀死。方能杀死。对热敏感，对热敏感，7080加热加热510min即可杀死。即可杀死。70酒精酒精12min，5石碳酸或石碳酸或2来苏水来苏水1224h可杀死结核杆菌可杀死结核杆菌 易传播、易耐药、疗程长易传播、易耐药、疗程长抗结核药物结构类型抗结核药物结构类型 合成抗结核药合成抗结核药 异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇 抗结核抗生素抗结核抗生素 硫酸链霉素、利福霉素硫酸链霉素、利福霉素异烟肼异烟肼 Isoniazid 化学名：化学名：4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼 4-pyridinecarbo
18、cylic acid hydrazide 又名：雷米封（又名：雷米封（Rimifon)理化性质理化性质1.性状性状:Isoniazid为无色结晶或白色结晶性粉末，为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦。无臭，味微甜后苦。易溶于水，易溶于水，在醇中微溶。在醇中微溶。2.稳定性稳定性:肼基肼基具强还原性，易被氧化。具强还原性，易被氧化。遇光变质遇光变质3.水解水解性性:酰肼水解酰肼水解 异烟酸异烟酸 +肼肼 (毒性大毒性大)光、重金属、温度、光、重金属、温度、pH pH 影响水解影响水解 配制注射剂时，应避免与金属器具接触配制注射剂时，应避免与金属器具接触在碱性溶液中，有氧或金属离子存在时，
19、产生异烟酸在碱性溶液中，有氧或金属离子存在时，产生异烟酸盐、异烟肼酰胺及二异烟酰双肼，可使异烟肼水溶液盐、异烟肼酰胺及二异烟酰双肼，可使异烟肼水溶液变色变色NHNONHHNNHNONHNOONH2NOOM4.络合反应络合反应:IsoniazidIsoniazid可与铜离子、铁离子锌离子等可与铜离子、铁离子锌离子等金属离子络合变色金属离子络合变色 配制注射剂时，应避免与金属器皿接触配制注射剂时，应避免与金属器皿接触N NN NO OC Cu uH HN NH H2 2+N NN NO OC Cu uH HN NH H2 2N NN NO OH HH H2 2N N5.鉴别反应鉴别反应:在弱酸性条
20、件下在弱酸性条件下,与弱氧化剂如溴、碘、与弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等反应，生成异烟酸，放出氮气溴酸钾等反应，生成异烟酸，放出氮气与硝酸银作用，被氧化成异烟酸，析出金属银与硝酸银作用，被氧化成异烟酸，析出金属银溴酸钾溴酸钾 H+O异烟酸异烟酸+KBr+N2氨制硝酸银氨制硝酸银O异烟酸铵异烟酸铵+N2+Ag(银镜反应银镜反应)体内代谢体内代谢 Isoniazid口服吸收迅速口服吸收迅速 但宜但宜空腹服用空腹服用 食物和各种耐酸药物，特别是含铝的耐酸药食物和各种耐酸药物，特别是含铝的耐酸药物物(氢氧化铝凝胶氢氧化铝凝胶)，可干扰或延迟吸收，可干扰或延迟吸收 各种组织中均能很好吸收各种组织中均能很好吸
21、收代谢途径代谢途径N乙酰异烟肼乙酰异烟肼NHNONOOHNHNONH2NHNONOHOOHONHNONHONOO-+NH2NH2H2NNHOHNNHOO乙乙酰酰化化酶酶5 50 0 9 90 0%二乙酰肼二乙酰肼N-乙酰化转移酶乙酰化转移酶代谢影响因素代谢影响因素 异烟肼异烟肼N-乙酰化的活性仅为异烟肼的乙酰化的活性仅为异烟肼的1%异烟肼异烟肼N-乙酰化的速率受遗传因素的影响乙酰化的速率受遗传因素的影响 人种及个体差异人种及个体差异 决定于乙酰化酶活性决定于乙酰化酶活性 根据乙酰化速度差异，调节病人药量根据乙酰化速度差异，调节病人药量作用机制作用机制 Isoniazid可干扰细菌细胞壁的合成，
22、使可干扰细菌细胞壁的合成，使结核杆菌失去耐酸性结核杆菌失去耐酸性 临床用途临床用途 Isoniazid具有强抑制具有强抑制(非复制的非复制的)和杀灭和杀灭(复制的复制的)结核杆菌作用结核杆菌作用 抗结核首选药之一抗结核首选药之一 临床上使用的剂型的片剂和针剂两种临床上使用的剂型的片剂和针剂两种 联合用药，降低耐药性。联合用药，降低耐药性。合成合成NO2,V2O5H2ONOHONH2NH2NNONH2H对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 4-氨基氨基-2-羟基苯甲酸钠羟基苯甲酸钠作用特点作用特点 Sodium Aminosalicylate能与对氨基苯甲能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，细菌蛋白质的
23、酸竞争二氢叶酸合成酶，细菌蛋白质的合成受阻，抑制结核杆菌的生长。合成受阻，抑制结核杆菌的生长。主要用于耐药性、复发性结核的治疗及主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药不能耐受时使用某些抗结核药不能耐受时使用 联合用药，降低耐药性联合用药，降低耐药性 减少异烟肼乙酰化，而自己被乙酰化减少异烟肼乙酰化，而自己被乙酰化盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇 2个手性碳，个手性碳，3个异构体个异构体HCl2.HHNNOHOH作用特点作用特点 活性活性:右旋体右旋体 内消旋体内消旋体 左旋体左旋体 药用药用(R,R)右旋体右旋体 盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链霉素耐
24、药的结核杆菌引起的各种肺结链霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺外结核核及肺外结核 可单用，多与异烟肼、链霉素合用可单用，多与异烟肼、链霉素合用抗结核抗生素抗结核抗生素 利福霉素类利福霉素类 硫酸链霉素硫酸链霉素利福平利福平Rifampicin 半合成抗生素半合成抗生素 我国用利福霉素开发而得到我国用利福霉素开发而得到 大环内酰胺大环内酰胺5 53 32 22 21 18 81 1OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNO1,4萘二酚萘二酚结构特点结构特点 8位位:N-甲基哌嗪亚氨基甲基（腙）甲基哌嗪亚氨基甲基（腙）5 53 32 22 21 18 81 1OOHOHNHOOOHHOOOO
25、OHNNNO作用特点作用特点 抑制分枝杆菌依赖抑制分枝杆菌依赖 DNADNA的的RNARNA聚合酶，对结聚合酶，对结核杆菌产生抑制作用核杆菌产生抑制作用 体内酯体内酯(21(21位位 )水解水解,药效药效 抗结核活性高，但耐药性出现较快抗结核活性高，但耐药性出现较快 尿、粪、唾液、痰液、汗液排泄，尿、粪、唾液、痰液、汗液排泄，带红色带红色利福定利福定 Rifandine N-异丁基哌嗪异丁基哌嗪 作用增强作用增强OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNO利福喷汀利福喷汀Rifapentine N-环戊基哌嗪环戊基哌嗪 作用增强作用增强OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNO硫酸链霉素硫酸
26、链霉素 临床用于治疗各种结核病临床用于治疗各种结核病 常与常与Isoniazid和和 Sodium Aminosalicylate合用，以克服其耐药性等缺点合用，以克服其耐药性等缺点3.磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists一一.磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药:磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元新纪元（1）化学治疗概念的确立化学治疗概念的确立，确定了利用化学物质研发新，确定了利用化学物质研发新药的途径药的途径（2 2）寻找）寻找“有效核心基团有
27、效核心基团”(构效关系的萌芽构效关系的萌芽)的指导思的指导思想的产生想的产生:认为化合物分子中的某些基团与其活性关认为化合物分子中的某些基团与其活性关系密切系密切 （3 3）制定评价新化合物的效力标准为）制定评价新化合物的效力标准为:以体内活性来确以体内活性来确定其是否具有药用的价值定其是否具有药用的价值 (前药思想的萌芽前药思想的萌芽)（4 4）开辟了一条从）开辟了一条从抗代谢寻找新药的途径抗代谢寻找新药的途径。如:抗代谢抗癌药的设计大获成功 另外，还发现了利尿药、降糖药（根据磺胺的副作用研究发现）（5 5）磺胺的发现，使人认识到）磺胺的发现，使人认识到从体内代谢物寻找新药从体内代谢物寻找新
28、药的的可能性可能性。（偶氮化合物偶氮化合物 磺胺类药物）磺胺类药物）体内代谢体内代谢发现发现 磺胺磺胺(Sulfanilamide)早在早在1908年合成，但年合成，但当时只是作为合成偶氮染料的中间体，当时只是作为合成偶氮染料的中间体，并未注意到其并未注意到其医疗价值医疗价值NH2H2NSOONSOONH2NH2NH2N百浪多息百浪多息 一直到了一直到了1932年，药理学家年，药理学家Domagk发现发现百浪多息百浪多息可使鼠兔免受链球菌和葡萄球可使鼠兔免受链球菌和葡萄球菌的感染菌的感染 1933年又报道用百浪多息治疗由葡萄球年又报道用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例，引起了世菌引
29、起败血症的第一个病例，引起了世界范围内的极大兴趣界范围内的极大兴趣NSOONH2NH2NH2N发现基本结构发现基本结构 只有只有含磺酰胺含磺酰胺的偶氮染料才的偶氮染料才具抗链球菌具抗链球菌的作用，无磺的作用，无磺酰胺的偶氮染料则无抗链球菌的作用酰胺的偶氮染料则无抗链球菌的作用 百浪多息在体外均无活性，只有在动物体内才显活性。百浪多息在体外均无活性，只有在动物体内才显活性。服用药物的病人服用药物的病人尿中尿中分离分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺得到对乙酰氨基苯磺酰胺由此推断由此推断百浪多息在体内代谢产生了磺胺百浪多息在体内代谢产生了磺胺，而，而产生了抗菌作用。产生了抗菌作用。接着证明了磺胺在体内、体外
30、均有抑菌活性，接着证明了磺胺在体内、体外均有抑菌活性，从而确定了磺胺药物的基本结构。从而确定了磺胺药物的基本结构。磺胺药物飞速发展磺胺药物飞速发展 从此，磺胺类药物的开发一发不可收拾从此，磺胺类药物的开发一发不可收拾 至至1946年，一共合成了年，一共合成了5500多种磺胺类化合多种磺胺类化合物，物，有有20多种在临床上使用多种在临床上使用 如磺胺醋酰、磺胺嘧啶等如磺胺醋酰、磺胺嘧啶等 并在此期间建立了磺胺类药物的作用机制并在此期间建立了磺胺类药物的作用机制 1939年年Domagk获得诺贝尔奖获得诺贝尔奖磺胺磺胺:sulfanilamide 对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺NH2H2NSOO磺胺
31、嘧啶磺胺嘧啶 Sulfadiazine SD N-2-嘧啶基嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺H2NSOONNNH1 12 24 4临床用途临床用途 Sulfadiazine在脑脊液中的浓度高在脑脊液中的浓度高 预防和治疗流行性脑膜炎预防和治疗流行性脑膜炎 静脉注射静脉注射 用用SD-Na盐盐 属于中效磺胺属于中效磺胺 磺胺醋酰磺胺醋酰:Sulfacetamide 磺胺乙酰化磺胺乙酰化NOH2NSOOH 磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银 与硝酸银反应生产的盐与硝酸银反应生产的盐 具有抗菌作用和收敛作用具有抗菌作用和收敛作用,可抑制绿脓杆菌感染可抑制绿脓杆菌感染 用于烧伤和烫伤创面的抗感染用于烧伤和烫伤创
32、面的抗感染NNNAgH2NSOO 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑Sulfamethoxazol SMZ SMZ与甲氧苄啶与甲氧苄啶(TMP)合用合用,复方新诺明复方新诺明 作用作用，应用范围应用范围 临床用于泌尿道、呼吸道感染、伤寒、布氏临床用于泌尿道、呼吸道感染、伤寒、布氏杆菌病杆菌病等等HNONH2NSOO磺胺类药物的作用机制磺胺类药物的作用机制抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶Wood-Fields学说学说:与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗，取代产生竞争性拮抗，取代PABA的的位置，生产
33、无功能的化合物，位置，生产无功能的化合物，妨碍了细妨碍了细菌的菌的DNA合成，影响细菌的生长繁殖。合成，影响细菌的生长繁殖。PABA与叶酸与叶酸 叶酸为微生物生长中必要物质叶酸为微生物生长中必要物质 构成体内叶酸辅酶的基本原料构成体内叶酸辅酶的基本原料 PABA是体内合成叶酸的原料是体内合成叶酸的原料 磺胺药和磺胺药和PABA的分子大小和电荷分布的分子大小和电荷分布非常相似非常相似OONHH0.23nm0.67nmSOONHHRN-0.24nm0.69nm四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制HNNNNHOH2NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2
34、NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸磺胺药物作用部位TMP作用部位二氢叶酸四氢叶酸”假的”类似物二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶高选择性高选择性 磺胺药不会影响人体的正常叶酸代谢磺胺药不会影响人体的正常叶酸代谢 人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取叶酸人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取叶酸 微生物对磺胺药非常敏感微生物对磺胺药非常敏感 微生物依靠自身合成二氢叶酸微生物依靠自身合成二氢叶酸 一旦二氢叶酸合成受阻，生长繁殖则受阻一旦二氢叶酸合成受阻，生长繁殖则受阻代谢拮抗的定义代谢拮抗
35、的定义 设计与生物体内基本代谢物的结构具有某设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用，或掺入生争性或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长致致死合成，从而影响细胞的生长 Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这也是磺胺药在药物化学理论药的途径，这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨大贡献研究方面的巨大贡献抗代谢物的设计抗代谢物的设计 采用生物电子等排原理采用生物电
36、子等排原理 代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗疟和抗癌药物的设计中疟和抗癌药物的设计中 抗代谢抗肿瘤药抗代谢抗肿瘤药:5-FU、MTX构效关系构效关系SNHOOH2NR以其它基团取代或置换可保持或丧失活性，氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键与氨基必须互成对位，邻位或间位异构体无活性；以其它酰胺基团代替，活性降低其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失二二.抗菌增效剂抗菌增效剂:甲氧苄啶甲氧苄啶Trimethoprim TMP 5-(3,4,5-三甲氧基苯基三甲氧基苯基)甲基甲基-2,4-嘧啶二胺嘧啶二胺NNNH2H
37、2NOOO1 12 23 34 45 53 34 45 5作用机制作用机制 可逆性的抑制可逆性的抑制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻 影响辅酶影响辅酶F的形成的形成 从而影响微生物从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制合成，使其生长繁殖受到抑制增效的机制增效的机制 与磺胺药物联用，使细菌代谢受到双重阻断与磺胺药物联用，使细菌代谢受到双重阻断 从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍 使对细菌的耐药性减少使对细菌的耐药性减少二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸合成酶二氢叶
38、酸合成酶体内代谢体内代谢 口服可完全吸收口服可完全吸收 分布于全身组织和体液分布于全身组织和体液 在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度高于血药浓度 本品本品1020%的药量在肝中代谢，大部分的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄以原药由尿中排泄 可通过胎盘，并分泌于乳汁可通过胎盘，并分泌于乳汁选择性选择性 甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的亲和力的甲氧苄啶对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异差异 对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱原酶的亲和力弱10000至至60000倍倍 它对人和动物的影响很它
39、对人和动物的影响很小小临床应用临床应用 与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效 治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症和败血症 对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治 复方新诺明复方新诺明 磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶）与甲氧苄啶(TMP)合用的复合用的复方制剂方制剂4.抗真菌药物抗真菌药物 Antifungal Drugs真菌感染真菌感染 浅表真菌感染浅表真菌感染 深部真菌感染深部真菌感染浅表
40、真菌感染浅表真菌感染 常见病常见病 由于居住环境较差，气候潮湿由于居住环境较差，气候潮湿 卫生习惯不好，生活质量低下的人群更卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生易发生 主要发生在皮肤、粘膜、皮下组织主要发生在皮肤、粘膜、皮下组织深部脏器的真菌感染深部脏器的真菌感染 发生在人体的粘膜、内脏、泌尿系统、脑和骨骼发生在人体的粘膜、内脏、泌尿系统、脑和骨骼 深部脏器的真菌感染发病率愈来愈高，也愈来愈严重深部脏器的真菌感染发病率愈来愈高，也愈来愈严重 大量抗生素的大量使用或滥用大量抗生素的大量使用或滥用 菌群失调菌群失调 免疫抑制剂的大量应用免疫抑制剂的大量应用 皮质激素皮质激素 器官移植器官移植
41、白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力 抗真菌药物的研究与开发受到重视抗真菌药物的研究与开发受到重视分类化学结构分类化学结构 抗真菌抗生素类抗真菌抗生素类 多烯类多烯类 非多烯类非多烯类 唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物 其他类抗真菌药物其他类抗真菌药物抗真菌抗生素类抗真菌抗生素类 多烯类多烯类 制霉菌素制霉菌素 两性霉素两性霉素 主要用于深部真菌感染主要用于深部真菌感染 非多烯类非多烯类 灰黄霉素灰黄霉素 主要用于浅表真菌感染主要用于浅表真菌感染两性霉素两性霉素B 七个共轭双键七个共轭双键NH2OOOHOHOHOHOHOHOHHOOOHO OH HOOOHOH内酯内
42、酯羧基羧基氨基氨基临床作用临床作用 两性霉素两性霉素B主要用于深部真菌感染主要用于深部真菌感染 单独使用或与单独使用或与5-氟胞嘧啶合用，治疗由氟胞嘧啶合用，治疗由新型隐球菌引起的艾滋病患者的脑膜炎新型隐球菌引起的艾滋病患者的脑膜炎制霉菌素制霉菌素 六个双键六个双键OOOHOHOHOHOHOOOHOHOOHOHOOHNH2OH内酯内酯羧基羧基氨基氨基临床作用临床作用 被推荐用于治疗由白色念珠菌引起的艾被推荐用于治疗由白色念珠菌引起的艾滋病患者的鹅口疮和食管炎滋病患者的鹅口疮和食管炎灰黄霉素灰黄霉素 非多烯类非多烯类 对皮肤真菌有效，但有一定的毒性，一般外用对皮肤真菌有效，但有一定的毒性，一般外
43、用OOOClOOO唑类抗真菌药物的简介唑类抗真菌药物的简介 近年发展起来的一类合成抗真菌药近年发展起来的一类合成抗真菌药 于于60年代末问世年代末问世 克霉唑、咪康唑克霉唑、咪康唑 随后，大量的唑类药物被开发随后，大量的唑类药物被开发 可以治疗浅表性真菌感染可以治疗浅表性真菌感染 还可以口服治疗全身性真菌感染还可以口服治疗全身性真菌感染唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物唑类抗真菌药的结构特征唑类抗真菌药的结构特征:1.分子中至少含一个唑环分子中至少含一个唑环(咪唑或三氮唑咪唑或三氮唑)2.唑环的唑环的1-位位 N 原子，通过中心碳原子原子，通过中心碳原子与芳烃基相连与芳烃基相连 3.芳烃基一般为一卤
44、或二卤取代苯环芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环克霉唑克霉唑 Clotrimazole 咪唑类咪唑类 浅表真菌感染浅表真菌感染 外用，口服吸收无规律外用，口服吸收无规律NNCl咪康唑咪康唑 Miconazole 咪唑类咪唑类 可以口服。可以口服。治疗体内深部感染和浅表感染，广谱治疗体内深部感染和浅表感染，广谱ClOHNNClClCl硝酸益康唑硝酸益康唑 Econazole nitrate结构特点结构特点 乙醇的取代物乙醇的取代物 羟基被氯苯醚取代羟基被氯苯醚取代 C-1被二氯苯基取代被二氯苯基取代 C-2与咪唑基联结与咪唑基联结 硝酸盐硝酸盐ClOHNNClCl.HNO3作用作用 可口服可口服 深
45、部感染和浅表感染，广谱深部感染和浅表感染，广谱氟康唑氟康唑:Fluconazole-(2,4-二氟苯基二氟苯基)-(1H-1,2,4-三唑三唑-1-基甲基甲基基)-1H-1,2,4-三唑三唑-1-基基乙醇乙醇NNNHONNNFF1 12 24 41 12 24 41 12 24 4结构特点结构特点氟取代氟取代最早仿制的药物最早仿制的药物 乙醇乙醇 二氮唑二氮唑 二氯二氯丙醇丙醇三氮唑三氮唑二氟二氟ClOHNNClCl.HNO3NNNHONNNFF电负性高，可渗入肌肉电负性高，可渗入肌肉可口服，深部或浅部感染的首选可口服，深部或浅部感染的首选是我国仿制的第一个抗真菌药是我国仿制的第一个抗真菌药理
46、化性质理化性质 白色或类白色结晶性粉末，无臭或微带白色或类白色结晶性粉末，无臭或微带特异臭，味苦特异臭，味苦 甲醇中易溶，甲醇中易溶，乙醇中溶解，乙醇中溶解，二氯甲烷、二氯甲烷、水、醋酸中微溶，乙醚中不溶水、醋酸中微溶，乙醚中不溶体内代谢体内代谢 口服吸收可达口服吸收可达90%胃的酸性，并不影响其吸收胃的酸性，并不影响其吸收 空腹服药，空腹服药，12小时血药浓度过峰小时血药浓度过峰值，值，t1/2 约为约为30小时小时 在尿中大量以原型排泄在尿中大量以原型排泄药理特征药理特征 生物利用度高生物利用度高 穿透中枢穿透中枢 对真菌细胞色素对真菌细胞色素P-450有高度的选择性有高度的选择性临床用途
47、临床用途 对新型隐球菌、白色念珠菌及其它念珠对新型隐球菌、白色念珠菌及其它念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞质菌等有抗菌活球孢子菌、荚膜组织胞质菌等有抗菌活性性酮康唑酮康唑(Ketoconazole)高效低毒广谱高效低毒广谱 用于深部感染、表皮感染；前列腺癌的用于深部感染、表皮感染；前列腺癌的缓解治疗缓解治疗 口服有效口服有效NNOOOOHNNClCl唑类抗真菌药的作用机制唑类抗真菌药的作用机制 通过抑制真菌细胞色素通过抑制真菌细胞色素 抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成 从而影响细胞膜通透性从而影响细胞膜
48、通透性萘替芬萘替芬Naftifine 具有较高的抗真菌的活性具有较高的抗真菌的活性 局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克霉唑与益康唑霉唑与益康唑 N5.抗病毒药物抗病毒药物Antiviral Agents病毒病毒 能感染所有生物细胞的微小有机体能感染所有生物细胞的微小有机体 能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生或增殖能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生或增殖 一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内留在宿主细胞内 结构简单、极易变异结构简单、极易变异按化学结构分类按化学结构分类:1.核苷类核苷类 非开环核苷类非开环核苷类
49、:利巴韦林、齐多夫定利巴韦林、齐多夫定 开环核苷类开环核苷类:阿昔洛韦阿昔洛韦2.三环胺类：金刚烷胺三环胺类：金刚烷胺3.其他类其他类:膦甲酸钠膦甲酸钠利巴韦林利巴韦林Ribavirin 1-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑三氮唑-3-羧酰胺羧酰胺 又名：病毒唑又名：病毒唑OHOOHOHNNNH2NO1 12 24 4结构特点结构特点 人工合成的核苷类广谱抗病毒药人工合成的核苷类广谱抗病毒药OHOOHOHNNNH2NO1,2,4-三氮唑碱基三氮唑碱基-D-呋喃核糖呋喃核糖理化性质理化性质:白色结晶性粉末，无臭，无味白色结晶性粉末，无臭，无味 易溶于水，在乙醇中微溶，在乙醚或氯
50、易溶于水，在乙醇中微溶，在乙醚或氯仿中不溶。仿中不溶。有两种晶型，活性相同有两种晶型，活性相同 常温下稳定常温下稳定作用机制作用机制 利巴韦林进入被病毒感染的细胞后迅速磷利巴韦林进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化酸化 磷酸化产物是病毒合成酶的竞争性抑制剂磷酸化产物是病毒合成酶的竞争性抑制剂 抑制肌苷单磷酸脱氢酶、抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和聚合酶和mRNA鸟苷转移酶鸟苷转移酶 破坏病毒破坏病毒RNA和蛋白质合成，复制和传播和蛋白质合成，复制和传播受到抑制受到抑制体内代谢体内代谢 口服或吸入给药口服或吸入给药 口服口服1.5小时血药浓度达峰值小时血药浓
