1、抗癌新方法光动力治疗与福大赛因福大赛因临床前医学研究福大赛因临床前医学研究福大赛因光敏剂福大赛因光敏剂光动力治疗概述光动力治疗概述一、光动力治疗（一、光动力治疗（PDT）微血管损伤与循环障碍 缺血与缺氧直接杀伤肿瘤细胞免疫反应 杀伤杀伤效应效应三种基本作用的综合效应项目项目Item手术手术Surgery放疗放疗Radiotherapy化疗化疗Chemotherapy光动力光动力PDT治疗范围治疗范围广泛广泛全身或局部全身或局部全身全身局部局部副作用副作用切除肿瘤的同时切除肿瘤的同时损伤正常组织，损伤正常组织，造成术后一定的造成术后一定的后遗症和功能障后遗症和功能障碍碍全身或局部有放全身或局部有
2、放射损伤、脱发，射损伤、脱发，胃肠反应、白细胃肠反应、白细胞下降等胞下降等恶心、呕吐、脱恶心、呕吐、脱发、白细胞减少、发、白细胞减少、抑制机体的免疫抑制机体的免疫功能功能轻微光敏轻微光敏反应反应住院时间住院时间 7 75555天（平均天（平均3 3周）周）数周数月数周数月数周数月数周数月2 27 7天天表表1 1 常规肿瘤治疗方法的副作用比较常规肿瘤治疗方法的副作用比较分类分类手术手术PDTPDT（使用血卟啉衍生物（使用血卟啉衍生物PhotofrinPhotofrin）治疗方式治疗方式住院手术住院手术门诊内镜门诊内镜住院时间住院时间7 75555天（平均天（平均3 3周）周）不需住院不需住院3
3、030天死亡率天死亡率3.4%3.4%17.3%17.3%无无住院期死亡率住院期死亡率4.8%4.8%19%19%无无并发症并发症29%29%发生率（包括肺部并发症、发生率（包括肺部并发症、心血管并发症、腹部脓肿、吻心血管并发症、腹部脓肿、吻合口瘘、吻合口狭窄、伤口感合口瘘、吻合口狭窄、伤口感染）染）光敏反应光敏反应2%2%，4 46 6周周康复康复/重返工作时重返工作时间间2 24 4个月个月2 23 3周周治疗费用（美元）治疗费用（美元）87,88787,887118,580118,58030,00030,00035,00035,000（平均（平均average 32,000average
4、 32,000）资料来源：美国Thompson Cancer Survival Center表表2 2 美国食道癌手术与美国食道癌手术与PDTPDT治疗的比较治疗的比较PDT费用更低光动力治疗的适应症光动力治疗的适应症早期癌和癌前病变早期癌和癌前病变 可以获得根治可以获得根治中晚期癌中晚期癌 解除或缓解梗阻解除或缓解梗阻 缩小肿瘤，赢得手术机会缩小肿瘤，赢得手术机会 改善生存质量、延长生命改善生存质量、延长生命FUZHOU UNIVERSITYBeagle狗长期毒性试验资料来源：美国Thompson Cancer Survival Center87,887118,580755天（平均3周）A5
5、49（人肺癌细胞）对不同类型癌病适应性广；福大赛因在荷瘤小鼠体内药代动力学和组织分布福大赛因腹腔注射和静脉注射给药缩小肿瘤，赢得手术机会ECV 304（人血管内皮细胞）分子量：1276.A549（人肺癌细胞）福大赛因临床初步观察具有一定的疗效，尤其对表浅的病灶可达到治愈的目的；美国、挪威批准大多为卟啉、卟吩类化合物的衍生物，金属酞菁、稠环醌类化合物、以及生物体内合成卟啉的原初化合物-氨基乙酰丙酸(ALA)等等。脑、肌肉、眼球分布很少，其它组织处于中间。病 变：大片瘤组织坏死（mol-1Lcm-1）/放疗Radiotherapy30,00035,000（平均average 32,000）8能能量
6、量吸收一定吸收一定波长的光波长的光发射荧光发射荧光内部转换内部转换系间窜跃系间窜跃发射磷光发射磷光产生单线态氧产生单线态氧或发生电子转移或发生电子转移光光 动动 力力 治治 疗疗(PDT)光敏剂光敏剂 光光氧氧1对正常组织的损伤小，毒性低；对正常组织的损伤小，毒性低；对不同类型癌病适应性广；对不同类型癌病适应性广；可消灭隐性癌病灶；可消灭隐性癌病灶；技术与设备相对简单。技术与设备相对简单。可保护容貌及重要器官功能；可保护容貌及重要器官功能；PDTPDT的特点的特点10光光 敏敏 剂剂 的的 发发 展展v第一代光敏剂：第一代光敏剂：血卟啉衍生（血卟啉衍生（HPD）、二）、二血卟啉醚（血卟啉醚（D
7、HE）和）和 Porfimer sodium（Photofrin，也即，也即Photofrin）等。）等。v第二代光敏剂：第二代光敏剂：大多为卟啉、卟吩类化合物大多为卟啉、卟吩类化合物的衍生物，金属酞菁、稠环的衍生物，金属酞菁、稠环醌类化合物、以及生物体内醌类化合物、以及生物体内合成卟啉的原初化合成卟啉的原初化合物合物-氨氨基乙酰丙酸基乙酰丙酸(ALA)等等。等等。v第三代光敏剂：第三代光敏剂：在第二代光敏剂上通过在第二代光敏剂上通过共价或非共价键合引入一共价或非共价键合引入一些具有生物特性的化学物些具有生物特性的化学物质质,如氨基酸、蛋白质如氨基酸、蛋白质(多多肽、血清蛋白等肽、血清蛋白等)
8、、糖、糖、多聚体和脂质体等。多聚体和脂质体等。理想光敏剂的几个标准：较高的化理想光敏剂的几个标准：较高的化学纯度，较好的靶向性，能快速在肿学纯度，较好的靶向性，能快速在肿瘤部位富集并且可以快速代谢，可以瘤部位富集并且可以快速代谢，可以被穿透组织较强的光激发，无暗毒性，被穿透组织较强的光激发，无暗毒性，较小的或者没有皮肤光敏性。较小的或者没有皮肤光敏性。国内外现状国内外现状国内：国内：喜泊分（喜泊分（Hiporfin）重庆市华鼎现代生物制药有限责任公司血卟啉注射液(Hematoporphyrine Injection)目前临床上使用的抗癌光敏剂目前临床上使用的抗癌光敏剂国外：国外：Photofr
9、in英国英国AXCANAXCAN制药公司制药公司血卟啉衍生物（HpD）(Haematoporphyrin Derivative)体内生物合成的卟啉的原始物质ALA -氨基乙酰丙酸 (-aminoevulinicacid)美国、挪威批准NHNNHNOHOHOHOH治疗用激光波长：治疗用激光波长：652 nm652 nm开发：开发：Scotia Quantanova,Scotia Quantanova,FoscanFoscan四（间苯酚）二氢卟酚四（间苯酚）二氢卟酚,m-THPC m-THPCBiolitec Pharma ltd.Biolitec Pharma ltd.选择性差红光区吸收弱需严格
10、避光缺点缺点(m-THPC,Foscan)Absorption /AUWavelengh/nm652 nmmTHPC(Foscan)3004005006007008000.000.050.100.150.200.250.30AbsorbanceWavelengthnm672nm332nm目前正在进行临床研究的酞菁类抗癌光敏剂目前正在进行临床研究的酞菁类抗癌光敏剂在俄罗斯激光医学国家研究中心进在俄罗斯激光医学国家研究中心进入最后一期临床研究。入最后一期临床研究。治疗用激光波长：治疗用激光波长：670nmPhotosens磺化酞菁氯化铝衍生物磺化酞菁氯化铝衍生物俄罗斯莫斯科有机中间体和染料研究所俄
11、罗斯莫斯科有机中间体和染料研究所 （NIOPIC）NNNNNNNNAlClPhotosense(Photosens)RRRRR=H,SO3HNNNNNNNNSiO SiNOH目前目前 I 期临床研究期临床研究治疗用激光波长：治疗用激光波长：670 nm硅酞菁衍生物硅酞菁衍生物美国凯斯西储大学和克利夫兰大学美国凯斯西储大学和克利夫兰大学医院的爱尔兰癌症研究中心医院的爱尔兰癌症研究中心Pc 4福大赛因临床初步观察具有一定的疗效，尤其对表浅的病灶可达到治愈的目的；对KM小鼠的急性毒性试验荷瘤小鼠注福大赛因后，肝分布最多，其次为肠组织。用药后对生命体征及血液系统无明显影响，但PDT后可有发热、WBC升
12、高；2mg/kg(108J/cm2,18min)对CHL细胞的染色体畸变试验 福大赛因在50400/ml浓度范围内未见诱发CHL细胞染色体畸变率增高。(Hematoporphyrine Injection)CaEs-17（人食管癌细胞）29%发生率（包括肺部并发症、心血管并发症、腹部脓肿、吻合口瘘、吻合口狭窄、伤口感染）其它：药剂量与光剂量KB（人口腔上皮癌细胞）抗癌新方法光动力治疗与福大赛因福大赛因无溶血作用。切除肿瘤的同时损伤正常组织，造成术后一定的后遗症和功能障碍缩小肿瘤，赢得手术机会Biolitec Pharma ltd.简要病史：04年因涕血诊为“鼻咽低分化鳞癌”在当地医院行根治性放
13、疗，2月前复查鼻咽镜并活检示复发诊疗经过：于6月25日入院，7月2日用药0.汉语拼音：FUDASAIYIN治疗后3天复查间接胆红素升高（6.755天（平均3周）光照的时间 为给药后243hr NNNNNNNNKO3SSO3KNNOOOOZn我国第一个我国第一个.1.1类抗癌光敏剂类抗癌光敏剂 治疗用激光波长：治疗用激光波长：670 nm670 nm福大赛因福大赛因 治疗用激光波长：治疗用激光波长：670 nm 商品名商品名：福大赛因(Photocyanine)通用名通用名：舒他兰锌（Suftalan zinc)化学名化学名：二磺酸基二邻苯二甲酰亚胺甲基酞菁锌二钾盐 英文化学名英文化学名：dis
14、ulfonato diphthalimidomethyl phthalocyaninato zinc di-potassium salt 汉语拼音汉语拼音：FUDASAIYIN 分子式分子式：C50H24N10O10S2K2Zn.8H2O（简式：ZnPcS2P2）分子量分子量：1276.63 化学结构式化学结构式：获两项国家发明专利获两项国家发明专利药剂量低药剂量低治疗波长为治疗波长为670nm670nm，对组织穿透深度较为理想，对组织穿透深度较为理想稳定性好稳定性好组成确定，结构明确组成确定，结构明确治疗窗口大治疗窗口大福大赛因的优点福大赛因的优点皮肤光毒性低，无需严格避光皮肤光毒性低，无需
15、严格避光暗毒性低暗毒性低毒理学研究毒理学研究药代动力学研究药代动力学研究一般药理学研究一般药理学研究药效学研究药效学研究其它其它福大赛因临床前医学研究体内抗肿瘤活性体外抗肿瘤活性 药药 物物细细 胞胞 株株IC 50 (g/ml)喜泊分喜泊分福大赛因福大赛因CaEs-17（人食管癌细胞）（人食管癌细胞）36.0852.312176.1040.6087A431（人皮肤基底癌细胞）（人皮肤基底癌细胞）30.9581.476381.5406.7332HELF（人胚肺成纤维细胞）（人胚肺成纤维细胞）30.8490.9299100ECV 304（人血管内皮细胞）（人血管内皮细胞）15.3864.9382
16、100福大赛因福大赛因 及喜泊分对肿瘤细胞及正常细胞的暗及喜泊分对肿瘤细胞及正常细胞的暗毒性作用毒性作用体外细胞暗毒性IC50(g/ml)喜泊分福大赛因KB（人口腔上皮癌细胞）（人口腔上皮癌细胞）4.5890.35180.0580.0012M14（人黑色素瘤细胞）（人黑色素瘤细胞）4.1360.32700.0620.0006MV3（人黑色素瘤细胞）（人黑色素瘤细胞）3.0720.05330.0620.0185BGC-803（人胃癌细胞）（人胃癌细胞）3.3450.21920.0690.0012A2780（人卵巢癌细胞）（人卵巢癌细胞）2.7540.38220.0750.0121Ketr-3（人
17、肾癌细胞）（人肾癌细胞）3.0300.21190.0750.0142SMMC-7721（人肝癌细胞）（人肝癌细胞）3.9350.19260.0790.0144CaEs-17（人食管癌细胞）（人食管癌细胞）4.2410.42490.0690.0036A431（人皮肤基底癌细胞）（人皮肤基底癌细胞）3.6670.12850.0730.0075HELF（人胚肺成纤维细胞）（人胚肺成纤维细胞）2.8110.14970.0590.0025ECV 304（人血管内皮细胞）（人血管内皮细胞）4.4410.13310.0750.0021HCT-8（人结肠癌细胞）（人结肠癌细胞）2.9640.27230.143
18、0.0806TJ905（人神经胶质瘤细胞）（人神经胶质瘤细胞）4.2660.53760.3210.0969Pc-3M（人前列腺癌细胞）（人前列腺癌细胞）3.4130.25410.3610.1586A549（人肺癌细胞）（人肺癌细胞）3.3620.05170.3800.0418Bel 7402（人肝癌细胞）（人肝癌细胞）3.3080.09250.4140.0476体外抗肿瘤活性组别组别剂量剂量（/Kg）动物数（只）动物数（只）体重（体重（g）（）（XSD）瘤重（瘤重（XSD）（g）抑瘤率抑瘤率（）（）开始开始结束结束开始开始结束结束第第1批批阴性对照阴性对照101020.81.0333.62.9
19、51.630.655溶剂对照溶剂对照101020.50.7130.10.991.530.4746.0Photofrin20mg101020.91.1030.62.550.450.259*72.4福大赛因福大赛因2mg101020.91.1031.32.160.480.187*70.61mg10920.80.9232.32.450.720.319*55.80.5mg101021.31.0633.71.950.920.249*43.6第第2批批阴性对照阴性对照101019.90.5726.41.511.680.657溶剂对照溶剂对照101020.20.6326.70.951.730.3400Pho
20、tofrin20mg101019.80.7928.02.210.640.414*61.9福大赛因福大赛因2mg101020.00.6727.10.880.650.284*61.31mg101020.00.9427.72.500.700.249*58.30.5mg10920.00.6728.34.841.300.343*22.6第第3批批阴性对照阴性对照101020.30.6731.11.971.580.557溶剂对照溶剂对照101020.40.7028.82.351.691.0570Photofrin20mg10920.70.9527.02.690.600.158*62.0福大赛因福大赛因1m
21、g101020.50.5330.02.710.530.323*66.50.5mg101020.40.7027.94.020.710.407*48.1福大赛因及福大赛因及Photofrin Photofrin 对小鼠肝癌对小鼠肝癌H22H22肿瘤生长抑制作用肿瘤生长抑制作用体内抗肿瘤活性组别组别剂量剂量动物数动物数(只只)体重体重(g)瘤重瘤重 抑制率抑制率(kg)开始开始结束结束开始开始结束结束（g）(%)第第1批批阴性对照阴性对照10920.3 1.0631.3 1.871.68 0.680溶剂对照溶剂对照10920.4 0.8429.7 2.241.40 0.29216.6喜泊分喜泊分50
22、mg101020.5 0.9727.3 1.700.60 0.330*64.7福大赛因福大赛因2mg101020.2 0.9228.8 2.150.45 0.227*73.21mg10920.4 0.8429.3 2.000.80 0.406*52.40.5mg10920.6 1.1329.0 2.871.31 0.42822.0第第2批批 阴性对照阴性对照101020.0 0.6727.6 1.781.84 0.836溶剂对照溶剂对照10920.5 0.9728.8 3.531.74 0.5985.4喜泊分喜泊分50mg101020.4 0.9726.1 1.290.78 0.469*57.
23、6福大赛因福大赛因2mg10920.6 1.9027.6 2.400.49 0.262*73.41mg101020.3 0.8226.7 1.641.05 0.387*42.90.5mg10920.3 1.0626.4 2.011.39 0.58424.5第第3批批阴性对照阴性对照101020.5 0.8533.0 3.392.32 0.941溶剂对照溶剂对照10920.7 0.8231.0 2.352.82 1.3970喜泊分喜泊分50mg101020.2 0.4228.9 1.200.95 0.643*59.1福大赛因福大赛因2mg101020.0 0.8730.0 1.560.54 0.
24、344*76.71mg10920.2 0.7931.5 2.200.89 0.417*61.60.5mg101020.2 0.6330.4 2.321.46 0.84937.1福大赛因及喜泊分对小鼠肉瘤福大赛因及喜泊分对小鼠肉瘤S180S180肿瘤生长抑制作用肿瘤生长抑制作用 体内抗肿瘤活性组别组别剂量剂量动物数动物数(只只)体重体重(g)瘤重瘤重 抑制率抑制率(kg)开始开始结束结束开始开始结束结束（g）(%)第第1批批阴性对照阴性对照101018.4 1.5831.9 2.422.86 1.046溶剂对照溶剂对照101017.4 1.2730.2 2.042.22 0.52222.4喜泊分
25、喜泊分50mg101018.6 1.1323.6 1.171.15 0.347*60.0福大赛因福大赛因2mg101018.6 0.8227.8 1.871.22 0.244*57.01mg10916.8 1.1429.0 3.331.37 0.330*52.00.5mg10917.0 1.1529.5 1.431.62 0.653*43.0第第2批批 阴性对照阴性对照101017.2 0.7928.0 2.792.49 0.970溶剂对照溶剂对照101017.4 0.9729.0 3.712.16 0.45313.3喜泊分喜泊分50mg101017.3 3.7123.8 2.490.81 0
26、.208*67.5福大赛因福大赛因2mg101017.4 0.8124.6 1.650.98 0.196*60.61mg101017.2 0.9225.5 2.171.62 0.623*35.00.5mg101017.6 0.9726.8 3.822.09 0.57616.0第第3批批阴性对照阴性对照101018.4 1.2630.6 2.942.73 1.41溶剂对照溶剂对照101019.2 0.6329.5 2.172.21 0.68519.0喜泊分喜泊分50mg101019.2 0.9226.7 2.001.07 0.469*61.0福大赛因福大赛因2mg101018.6 1.2626.
27、4 1.900.93 0.320*65.91mg101018.2 1.0327.6 1.961.33 0.653*51.30.5mg101018.8 1.4029.8 1.931.68 0.804*38.5福大赛因及喜泊分对小鼠宫颈癌福大赛因及喜泊分对小鼠宫颈癌U14U14肿瘤生长抑制作用肿瘤生长抑制作用 体内抗肿瘤活性福大赛因对人结肠癌福大赛因对人结肠癌COLO 205COLO 205裸鼠异种移植瘤生长抑制作用影响裸鼠异种移植瘤生长抑制作用影响 组别组别剂量剂量动物数动物数(只只)体重体重(g)瘤重瘤重 抑制率抑制率(kg)开始开始结结束束开始开始结束结束（g）(%)第第1批批阴性对照阴性对
28、照8825.62.07 25.62.07 1.000.65溶剂对照溶剂对照6617.4 1.2717.4 1.2701.270.9750Photofrin 20mg8818.6 1.1318.6 1.170.410.293*59.0福大赛因福大赛因2mg8818.6 0.8218.6 1.870.350.185*65.01mg8816.8 1.1416.80 3.330.560.43444.00.5mg8817.0 1.1517.0 1.430.680.58532.0第第2批批 阴性对照阴性对照8825.12.8024.02.160.910.4740溶剂对照溶剂对照8825.63.3927.3
29、2.140.840.6027.7Photofrin20mg8825.42.3926.62.230.230.076*74.7福大赛因福大赛因2mg8824.82.1222.31.890.260.172*71.41mg8725.83.2027.82.310.340.269*62.60.5mg8824.42.0724.62.880.690.55224.2体内抗肿瘤活性分子式：C50H24N10O10S2K2Zn.表2 美国食道癌手术与PDT治疗的比较治疗波长为670nm，对组织穿透深度较为理想2，光动力治疗后出现明显疼痛，予曲马多及吗啡注射，光动力治疗3天后胸痛缓解.全身或局部有放射损伤、脱发，胃肠
30、反应、白细胞下降等福大赛因临床初步观察具有一定的疗效，尤其对表浅的病灶可达到治愈的目的；治疗前鼻咽左侧壁肿物福大赛因、photofrin及喜泊分的比较小鼠性别对药代动力学和组织分布的影响不明显。功率密度150/c，照射时间20-30min，能量密度180-270J/c,空腔脏器肿瘤建议按300J/cm通用名：舒他兰锌（Suftalan zinc)HELF（人胚肺成纤维细胞）9umol/L），治疗后7天恢复正常.病 变：大片瘤组织坏死理想光敏剂的几个标准：较高的化学纯度，较好的靶向性，能快速在肿瘤部位富集并且可以快速代谢，可以被穿透组织较强的光激发，无暗毒性，较小的或者没有皮肤光敏性。29%发生
31、率（包括肺部并发症、心血管并发症、腹部脓肿、吻合口瘘、吻合口狭窄、伤口感染）光 动 力 反 应 作 用 机 理高（需严格避光46周）光 动 力 治 疗(PDT)放疗Radiotherapy结果:CR4例（18.福大赛因对人结肠癌COLO 205裸鼠异种移植瘤生长抑制作用影响福大赛因、photofrin及喜泊分的比较福大赛因临床前医学研究Bel 7402（人肝癌细胞）病 变：大片瘤组织坏死福大赛因对四种测试菌株均无致基因突变作用。其它：药剂量与光剂量雄性和雌性荷瘤小鼠尾静注2mg/kg福大赛因，血清药-时曲线符合静注开放二室模型。治疗波长（nm）/对组织的穿透深度（mm）诊断：NPC放疗后复发治
32、疗波长为670nm，对组织穿透深度较为理想Biolitec Pharma ltd.755天（平均3周）SMMC-7721（人肝癌细胞）KM小鼠静脉注射福大赛因皮肤光毒性试验2mg/kg(72J/cm2,12min)5 mgkg-1。治疗后3天复查间接胆红素升高（6.在相同的给药剂量下，提高光照剂量可相应提高抑瘤率。治疗用激光波长：670 nmBGC-803（人胃癌细胞）毒理学研究毒理学研究药代动力学研究药代动力学研究一般药理学研究一般药理学研究药效学研究药效学研究其它其它福大赛因临床前医学研究静脉注射福大赛因静脉注射福大赛因0.5和和2.0mg/kg后，对小鼠一般后，对小鼠一般行为表现及活动无
33、明显影响行为表现及活动无明显影响 静脉注射福大赛因静脉注射福大赛因0.15和和0.6mg/kg对麻醉猫的对麻醉猫的血血压、心率、心电及呼吸频率均无明显影响压、心率、心电及呼吸频率均无明显影响试验结果提示福大赛因对实验动物的试验结果提示福大赛因对实验动物的精神神经系精神神经系统、心血管系统和呼吸系统无明显的影响统、心血管系统和呼吸系统无明显的影响一般药理学研究毒理学研究毒理学研究药代动力学研究药代动力学研究一般药理学研究一般药理学研究药效学研究药效学研究其它其它福大赛因临床前医学研究福大赛因在荷瘤小鼠体内药代动力学和组织分布u雄性和雌性荷瘤小鼠尾静注雄性和雌性荷瘤小鼠尾静注2mg/kg2mg/k
34、g福大赛因，福大赛因，血清药血清药-时曲线符时曲线符合静注开放二室模型合静注开放二室模型。分布相半衰期（。分布相半衰期（T1/2T1/2）分别为）分别为2.77h2.77h、2.66h2.66h，消除相半衰期（，消除相半衰期（t1/2t1/2）分别为）分别为34.0734.07、41.33h41.33h。u荷瘤小鼠注福大赛因后，荷瘤小鼠注福大赛因后，肝分布最多肝分布最多，其次为，其次为肠组织肠组织。生殖器生殖器官内也有较高官内也有较高的分布。的分布。u脑、肌肉、眼球分布很少脑、肌肉、眼球分布很少，其它组织处于中间。，其它组织处于中间。u小鼠小鼠性别性别对药代动力学和组织分布的对药代动力学和组织
35、分布的影响不明显影响不明显。建议光照时间：给药后648小时药代动力学研究毒理学研究毒理学研究药代动力学研究药代动力学研究一般药理学研究一般药理学研究药效学研究药效学研究其它其它福大赛因临床前医学研究急性毒性试验长期毒性试验皮肤光毒性试验眼毒性试验福大赛因腹腔注射对小鼠急性毒性的福大赛因腹腔注射对小鼠急性毒性的LDLD5050为为51.57mg/kg51.57mg/kg；福大赛因静脉注射对小鼠急性毒性的福大赛因静脉注射对小鼠急性毒性的LDLD5050为为49.98mg/kg49.98mg/kg。福大赛因腹腔注射和静脉注射给药福大赛因腹腔注射和静脉注射给药对对KMKM小鼠的急性毒性试验小鼠的急性毒
36、性试验急性毒性试验福大赛因高剂量（福大赛因高剂量（4.0 mgkg4.0 mgkg-1-1，相当于人拟用剂量，相当于人拟用剂量4040倍）时中毒的靶器官为肝脏倍）时中毒的靶器官为肝脏,造成肝脏可逆性损伤。在造成肝脏可逆性损伤。在相当于人拟用剂量相当于人拟用剂量2525倍时未见对大鼠有明显毒性作用。倍时未见对大鼠有明显毒性作用。安安全剂量为全剂量为1.00 mgkg1.00 mgkg-1-1。Wistar大鼠长期毒性试验长期毒性试验福大赛因高剂量（福大赛因高剂量（4.5 mgkg4.5 mgkg-1-1，相当于人拟用剂量，相当于人拟用剂量4545倍）时对动物出现一定的毒性倍）时对动物出现一定的毒
37、性作用，中毒的靶器官为肝脏。在作用，中毒的靶器官为肝脏。在相当于人拟用剂量相当于人拟用剂量5 51515倍时未见对倍时未见对BeagleBeagle狗有明显狗有明显毒性作用。毒性作用。安全剂量为安全剂量为1.5 mgkg1.5 mgkg-1-1。Beagle狗长期毒性试验皮肤光毒性试验KMKM小鼠静脉注射福大赛因皮肤光毒性试验小鼠静脉注射福大赛因皮肤光毒性试验福大赛因（福大赛因（2 mg/kg2 mg/kg体重，体重，相当于拟用临床剂量相当于拟用临床剂量2020倍）给药后倍）给药后2 2天无明显光毒性天无明显光毒性；福大赛因（福大赛因（5 mg/kg5 mg/kg体重，体重，相当于拟用临床剂量
38、相当于拟用临床剂量5050倍）给药后倍）给药后7 7天无明显光毒性天无明显光毒性；福大赛因福大赛因光毒性在强度和持续时间上都明显低于喜泊分光毒性在强度和持续时间上都明显低于喜泊分。福大赛因产生光毒性的福大赛因产生光毒性的饱和光强度约为饱和光强度约为20 mW/cm20 mW/cm2 2。眼毒性试验SDSD大鼠静脉注射福大赛因眼毒性试验大鼠静脉注射福大赛因眼毒性试验福大赛因（福大赛因（2mg/kg2mg/kg体重，体重，相当于拟用临床剂量相当于拟用临床剂量2020倍）倍）给药后无明显眼毒性作用。给药后无明显眼毒性作用。毒理学研究毒理学研究药代动力学研究药代动力学研究一般药理学研究一般药理学研究药
39、效学研究药效学研究其它其它福大赛因临床前医学研究其它：过敏性、溶血性和局部刺激性试验其它：过敏性、溶血性和局部刺激性试验u福大赛因对豚鼠的全身用药的过敏性试验福大赛因对豚鼠的全身用药的过敏性试验福大赛因给豚鼠全身用药，无致敏反应。福大赛因给豚鼠全身用药，无致敏反应。u福大赛因对兔血的溶血性试验福大赛因对兔血的溶血性试验 福大赛因无溶血作用。福大赛因无溶血作用。u福大赛因对兔耳缘静脉的血管刺激性试验福大赛因对兔耳缘静脉的血管刺激性试验 福大赛因对穿刺损伤的血管壁局部有刺激性，在距福大赛因对穿刺损伤的血管壁局部有刺激性，在距穿刺点穿刺点2cm后消失。后消失。其它：致突变试验其它：致突变试验u沙门氏
40、菌诱变性试验 福大赛因对四种测试菌株均无致基因突变作用。u小鼠静脉注射福大赛因骨髓嗜多染红细胞微核试验 福大赛因对昆明种小鼠无致骨髓嗜多染红细胞微核形成作用。u对CHL细胞的染色体畸变试验 福大赛因在50400/ml浓度范围内未见诱发CHL细胞染色体畸变率增高。在相同的给药剂量下，提高光照剂量可相应提高抑瘤率。在相同的给药剂量下，提高光照剂量可相应提高抑瘤率。组 别：给药组2mg/kg(72J/cm2,12min)器 官：瘤组织病 变：大片瘤组织坏死染 色：H.E倍 数：10组 别：给药组2mg/kg(108J/cm2,18min)器 官：瘤组织病 变：大片瘤组织坏死染 色：H.E倍 数：20
41、组 别：给药组2mg/kg(144J/cm2,24min)器 官：瘤组织病 变：大片瘤组织坏死染 色：H.E倍 数：20不同剂量福大赛因给药及不同剂量福大赛因给药及670nm激光照射对激光照射对S180肿瘤抑制作用比较肿瘤抑制作用比较 其它：药剂量与光剂量其它：药剂量与光剂量 组 别：给药组2mg/kg(108J/cm2,18min)器 官：瘤组织病 变：大片瘤组织坏死染 色：H.E倍 数：20组 别：给药组4mg/kg(108J/cm2,18min)器 官：瘤组织病 变：大片瘤组织坏死染 色：H.E倍 数：20在相同的光照条件下，提高给药剂量可相应提高抑瘤率。在相同的光照条件下，提高给药剂量
42、可相应提高抑瘤率。其它：药剂量与光剂量其它：药剂量与光剂量 不同剂量福大赛因给药及不同剂量福大赛因给药及670nm激光照射对激光照射对S180肿瘤抑制作用比较肿瘤抑制作用比较 其它：光功率密度与光照时间其它：光功率密度与光照时间对肿瘤抑制作用影响对肿瘤抑制作用影响当给药剂量和光剂量相同当给药剂量和光剂量相同时，照光方式影响对肿瘤时，照光方式影响对肿瘤的抑制作用。的抑制作用。福大赛因腹腔注射和静脉注射给药治疗波长（nm）/对组织的穿透深度（mm）SD大鼠静脉注射福大赛因眼毒性试验小鼠性别对药代动力学和组织分布的影响不明显。生殖器官内也有较高的分布。在相同的给药剂量下，提高光照剂量可相应提高抑瘤率
43、。光 敏 剂 的 发 展福大赛因对昆明种小鼠无致骨髓嗜多染红细胞微核形成作用。荷瘤小鼠注福大赛因后，肝分布最多，其次为肠组织。ECV 304（人血管内皮细胞）受试病种为消化道癌（食管癌、贲门及胃癌、直肠癌），鼻咽癌，皮肤癌，支气管癌及泌尿生殖道癌。大多为卟啉、卟吩类化合物的衍生物，金属酞菁、稠环醌类化合物、以及生物体内合成卟啉的原初化合物-氨基乙酰丙酸(ALA)等等。M14（人黑色素瘤细胞）其它：药剂量与光剂量CaEs-17（人食管癌细胞）66h，消除相半衰期（t1/2）分别为34.ECV 304（人血管内皮细胞）5 mgkg-1，相当于人拟用剂量45倍）时对动物出现一定的毒性作用，中毒的靶器
44、官为肝脏。全身或局部有放射损伤、脱发，胃肠反应、白细胞下降等PDT（使用血卟啉衍生物Photofrin）其它：光功率密度与光照时间CaEs-17（人食管癌细胞）在照光72小时后对肿瘤深部纵向解剖观察到，福大赛因光照治疗致局部组织坏死反应的深度在5.77.5mm之间。其它：福大赛因对肿瘤组织穿透作用其它：福大赛因对肿瘤组织穿透作用福大赛因、photofrin及喜泊分的比较光敏剂光敏剂福大赛因福大赛因photofrin喜泊分喜泊分组成与结构组成与结构为全化学合成，为全化学合成，组成确定，结构组成确定，结构明确明确为血液提取半合为血液提取半合成，组成为混合成，组成为混合物，结构不确定物，结构不确定为
45、血液提取半合成，为血液提取半合成，组成为多种混合物，组成为多种混合物，结构不确定结构不确定稳定性稳定性高，可常温贮存高，可常温贮存低，需低温贮存低，需低温贮存低，需低温贮存低，需低温贮存治疗波长（治疗波长（nm）/对组对组织的穿透深度（织的穿透深度（mm）670/5.7-7.5630/约约2630/约约2治疗波长下的治疗波长下的（mol-1Lcm-1）/药剂量（药剂量（mg/kg人体重）人体重）2.2105/约为约为0.1-0.21103/2小于小于1103/5暗毒性暗毒性低低高高皮肤光毒性皮肤光毒性低低（无需严格避光）（无需严格避光）高高（需严格避光（需严格避光46周）周）高高（需严格避光（
46、需严格避光46周）周）治疗窗口治疗窗口大大相对较小相对较小相对较小相对较小福大赛因与福大赛因与Photofrin及喜泊分的比较及喜泊分的比较福大赛因I期临床试验耐受性试验小结 一般资料：从2009年3月30日收治第一位患者起到2011年1月12日，共入组 22名患者，其中男17例，女5例，年龄33-67岁，平均57.5岁，ECOG评分为0-1分。病种分类：复发性NPC 9例，食管癌7例，胃或贲门癌 3例，皮肤癌2例，喉癌1例。结果:CR4例（18.2%），PR7例（54.6%），SD3例（22.7%），PD1例（4.5%）局部疗效的初步判断:福大赛因临床初步观察具有一定的疗效，尤其对表浅的病灶
47、可达到治愈的目的；0.5 mg/kg剂量组出现剂量限制性毒性:3级疼痛，0.33mg/kg 为MTD,故推荐安全剂量为0.2 mg/kg；给药后未观察到皮肤光毒性；对有肝脏疾病的患者肝功能会有影响，对肾功能无明显影响;用药后对生命体征及血液系统无明显影响，但PDT后可有发热、WBC升高；未观察到神经毒性关于II期临床试验的建议推荐的剂量为 0.2mg/kg，静脉滴注1hr 光照的时间 为给药后243hr 功率密度150/c，照射时间20-30min，能量密度180-270J/c,空腔脏器肿瘤建议按300J/cm 受试病种为消化道癌（食管癌、贲门及胃癌、直肠癌），鼻咽癌，皮肤癌，支气管癌及泌尿生
48、殖道癌。给药后7天内避免太阳光直射部分受试者图片介绍 004，陈榕，女，40岁 诊断：NPC放疗后复发 简要病史：04年因涕血诊为“鼻咽低分化鳞癌”在当地医院行根治性放疗，2月前复查鼻咽镜并活检示复发诊疗经过：于6月25日入院，7月2日用药0.1 剂量组，光动力治疗后局部轻度疼痛，未用药，复查内镜明显好转于7月23日出院，2月前回我院复查MRI未见肿瘤，复查内镜局部亦未见肿瘤，诊治愈，患者体重增加10多斤 治疗前鼻咽左侧壁肿物治疗后7天治疗后21天治疗后3个月复查 006，黄海燕，男，58岁 诊断：食管癌术后复发 简要病史：5年前因吞咽困难诊“食管鳞癌”在当地医院行手术切除，3月前复查胃镜并活
49、检示吻合口复发诊疗经过：于8月10日入院，8月18日用药0.2，光动力治疗后出现明显疼痛，予曲马多及吗啡注射，光动力治疗3天后胸痛缓解.治疗后3天复查间接胆红素升高（6.4umol/L升至15.9umol/L），治疗后7天恢复正常.出院时复查内镜局部肿瘤缩小治疗前治疗后7天治疗后21天 011，杨两喜，男，56岁 诊断：食管癌肺转移两程化疗后 简要病史:半年前曾因吞咽困难诊“食管鳞癌并肺转移”行化疗2程.后服中药治疗诊疗经过：于12月19日入院，于12月24日用药0.33，光动力治疗过程中患者局部疼痛明显，治疗后立即注射曲马多，复查内镜肿物明显缩小，出院后患者吞咽有改善，局部轻度疼痛治疗前治疗
50、后7天Biolitec Pharma ltd.5 mgkg-1，相当于人拟用剂量45倍）时对动物出现一定的毒性作用，中毒的靶器官为肝脏。试验结果提示福大赛因对实验动物的精神神经系统、心血管系统和呼吸系统无明显的影响Pc-3M（人前列腺癌细胞）福大赛因对兔血的溶血性试验对CHL细胞的染色体畸变试验 福大赛因在50400/ml浓度范围内未见诱发CHL细胞染色体畸变率增高。治疗用激光波长：670 nm雄性和雌性荷瘤小鼠尾静注2mg/kg福大赛因，血清药-时曲线符合静注开放二室模型。（mol-1Lcm-1）/福大赛因临床初步观察具有一定的疗效，尤其对表浅的病灶可达到治愈的目的；荷瘤小鼠注福大赛因后，肝
