1、编辑版编辑版ppt1转移性结直肠癌的治疗进展转移性结直肠癌的治疗进展编辑版编辑版ppt2 肿瘤内科医生面临的问题肿瘤内科医生面临的问题编辑版编辑版ppt3转移性结直肠癌的治疗转移性结直肠癌的治疗编辑版编辑版ppt4五年生存五年生存30-40%可切除可切除:10-20%:10-20%不可切除不可切除:80-90%:80-90%1-2%编辑版编辑版ppt5新辅助治疗新辅助治疗编辑版编辑版ppt6Nordlinger B.Annals of oncology,2009编辑版编辑版ppt7可切除肝转移新辅助化疗的作用可切除肝转移新辅助化疗的作用RandomizeSurgeryFOLFOX4FOLFOX
2、4Surgery6 cycles(3 months)N=364 patients6 cycles(3 months)Nordlinger et al.ASCO 2007 Lancet 2008编辑版编辑版ppt8Progression-free survival in eligible patientsHR=0.77;CI:0.60-1.00,p=0.041Periop CT28.1%36.2%+8.1%At 3 years(years)01234560102030405060708090100ONNumber of patients at risk:125 171835737228115 1
3、711157443215Surgery onlyNordlinger et al.ASCO 2007编辑版编辑版ppt9可切除可切除 不可切除不可切除?编辑版编辑版ppt10EORTC40983:EORTC40983:术前化疗后术前化疗后RECISTRECIST缓解率缓解率Nordlinger B,et al.ASCO 2007 Abstract LBA5编辑版编辑版ppt11新辅助化疗应注意新辅助化疗应注意编辑版编辑版ppt12可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗Nordlinger B annnals of oncology 2009编辑版编辑版ppt13不可切
4、除肝转移新辅助治疗的作用不可切除肝转移新辅助治疗的作用有效率有效率切除率切除率生存率生存率编辑版编辑版ppt14转移性结直肠癌的治疗转移性结直肠癌的治疗编辑版编辑版ppt15晚期大肠癌的治疗晚期大肠癌的治疗从单药到多种选择从单药到多种选择-整体规划治疗之路整体规划治疗之路 编辑版编辑版ppt16晚期大肠癌的化疗晚期大肠癌的化疗编辑版编辑版ppt17晚期大肠癌治疗的策略晚期大肠癌治疗的策略编辑版编辑版ppt18整体规划整体规划 合理安排合理安排编辑版编辑版ppt19 规划治疗的具体环节规划治疗的具体环节编辑版编辑版ppt20治疗方案的选择治疗方案的选择编辑版编辑版ppt21结直肠癌个体化治疗的问
5、题结直肠癌个体化治疗的问题编辑版编辑版ppt22潜在的结肠癌疗效预测标志物潜在的结肠癌疗效预测标志物Meropol NJ,et al.ASCO 2008*FDA recognized编辑版编辑版ppt23不同基因型之间不同基因型之间AUC SN-38G/AUC SN-38AUC SN-38G/AUC SN-38的比较的比较 a Kruskal-Wallis检验检验b Mann-Whitney U检验检验编辑版编辑版ppt24结直肠癌的靶向治疗结直肠癌的靶向治疗编辑版编辑版ppt25CRYSTAL：FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗联合西妥昔单抗一线治疗Van Custem E,et al.N
6、EJM 2009;360:1408-1417.CRYSTAL编辑版编辑版ppt26K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗野生型亚组，西妥昔单抗联合联合FOLFIRI较较FOLFIRI显著延长显著延长PFSVan Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.HR=0.6895%CI=0.50-0.94P=0.02时间(月)无进展生存概率西妥昔单抗+FOLFIRI(n=172)FOLFIRI(n=176)9.98.7+1.21.00.80.60.40.20.00246810121416CRYSTAL编辑版编辑版ppt27K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗野生型亚组，西妥昔
7、单抗联合联合FOLFIRI的总生存期突破的总生存期突破2年年Van Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.CRYSTAL1.00.80.60.40.20.0061218243036时间(月)生存概率24.921.0西妥昔单抗+FOLFIRI(n=172)FOLFIRI(n=176)HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=NS+3.9编辑版编辑版ppt28开普拓联合西妥昔单抗的重要研究开普拓联合西妥昔单抗的重要研究开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展1.Cunningham D,et al.NEJM
8、2004;351:337-345.2.Sobrero AF,et al.J Clin Oncol 2008;26:2311-2319.编辑版编辑版ppt29Bokemeyer C,et al.ECCO/ESMO Congress 2009;Abstract No:6079OPUS-根据根据KRAS突变状态突变状态的疗效数据（的疗效数据（2009年更新）年更新）编辑版编辑版ppt30KRAS野生型亚组：西妥昔单抗野生型亚组：西妥昔单抗+开普拓开普拓 vs.西妥昔单抗西妥昔单抗+奥沙利铂奥沙利铂联合同一个靶向药物，不同化疗的联合同一个靶向药物，不同化疗的OS获益不同获益不同1.奥沙利铂+西妥昔单抗
9、(KRAS野生型)2.开普拓+西妥昔单抗(KRAS野生型)1.Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.2.Koehne,et al.Annals of oncology.2010,134-1393.Bokemeyer C,et al.2010 ASCO Abstract 3506.奥沙利铂无奥沙利铂无OS获益获益开普拓有开普拓有OS获益获益编辑版编辑版ppt31西妥昔单抗西妥昔单抗+开普拓开普拓 vs.西妥昔单抗西妥昔单抗+奥沙利铂：全组奥沙利铂：全组(ITT)联合同一个靶向药物，不同化疗联合同一个靶向药物，不同化疗PFS/RR获益不同获益不同*连续；*
10、间歇1.Tveit K,et al.2011 ASCO GI Abstract 365.2.Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;27:663-671.3.Van Custem E,et al.NEJM 2009;360:1408-1417.1.奥沙利铂+西妥昔单抗(全组)2.开普拓+西妥昔单抗(全组)奥沙利铂无获益奥沙利铂无获益开普拓有获益开普拓有获益编辑版编辑版ppt32FOLFOX/FOLFIRI联合靶向药物一线治疗联合靶向药物一线治疗mCRC的临床研究结果的临床研究结果(OS)编辑版编辑版ppt331.Van Cutsem,et al.ASCO GI
11、2010;2.Maughan,et al.ASCO 20103.Tveit,et al.ESMO 2010;4.Douillard,et al.JCO 2010EGFR抑制剂联合不同化疗方案抑制剂联合不同化疗方案用于用于KRAS野生型野生型mCRC患者结果不一致患者结果不一致编辑版编辑版ppt34 C225C225耐药机制的探讨耐药机制的探讨Fan Z,et al.Cancer Res 2007,67:8240l 结直肠癌对结直肠癌对C225C225的耐药，是通的耐药，是通 过对过对EGFREGFR的抑制，启动的抑制，启动 Src Src 激激 酶介导的信号通路，绕过了细酶介导的信号通路，绕过
12、了细 胞生长、存活对胞生长、存活对EGFR EGFR 的依赖。的依赖。编辑版编辑版ppt35奥沙利铂对奥沙利铂对Src的激活作用的激活作用Kopetz S,et al.Cancer Res 2009编辑版编辑版ppt36KRAS G13D突变对接受一线化疗突变对接受一线化疗联合或不联合西妥昔单抗的转移性联合或不联合西妥昔单抗的转移性结直肠癌患者的影响：汇总分析结直肠癌患者的影响：汇总分析编辑版编辑版ppt37所有所有KRAS突变都一样吗？突变都一样吗？编辑版编辑版ppt38化疗难治性化疗难治性mCRC中中KRAS突变的不同效应突变的不同效应0.11.010.0西妥昔单抗更好无西妥昔单抗更好编辑
13、版编辑版ppt39汇总分析：患者基线人口学与疾病特征汇总分析：患者基线人口学与疾病特征编辑版编辑版ppt40汇总分析：汇总分析：KRAS突变状态与疗效突变状态与疗效(化疗组化疗组)PFS：KRAS G13D vs.其他突变 HR=1.54，P=0.0847 OS：KRAS G13D vs.其他突变 HR=1.39，P=0.0988编辑版编辑版ppt41KRAS突变状态与疗效突变状态与疗效(CRYSTAL/OPUS)编辑版编辑版ppt42KRAS突变状态和治疗效应：突变状态和治疗效应：PFS治疗与KRAS突变状态的交互效应显著，缓解率：P=0.0001KRAS G13D患者的相对治疗效应与KRA
14、S野生型患者相似0.10.5 1.0 2.0+西妥昔单抗更好编辑版编辑版ppt43KRAS突变状态和治疗效应：缓解率突变状态和治疗效应：缓解率治疗与KRAS突变状态的交互效应显著，缓解率：P0.0001KRAS G13D患者的相对治疗效应与KRAS野生型患者相似0.10.51.010.020.0+西妥昔单抗更好编辑版编辑版ppt44结结 论论编辑版编辑版ppt45抗抗EGFR抗体治疗抗体治疗mCRC的预测生物标记物的预测生物标记物EGFR突变型KRAS79%18%3%40%5-10%密码子 13密码子12密码子61、146、其他其他突变BRAFPTEN LOENRAS MTPIK3CA ex
15、20突变抗EGFR抗体野生型KRAS编辑版编辑版ppt46生物标志物预测西妥昔单抗疗效的影响生物标志物预测西妥昔单抗疗效的影响每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图每个基因突变状态检测后，有效率增加的效果图KRAS检测检测KRAS突变率：突变率：41.2%PIK ex.20检测检测KRAS/BRAF/NRAS野生型中野生型中PIK ex.20突变率：突变率：3.1%BRAF检测检测KRAS野生型中野生型中BRAF突变率：突变率：7.2%NRAS检测检测KRAS/BRAF野生型中野生型中NRAS突变率突变率：4.8%四基因野生型比例：四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3
16、%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%De Roock W,et,al.Lancet Oncology 2010;11(8):753-62绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率编辑版编辑版ppt47一线治疗的选择一线治疗的选择？贝伐单抗贝伐单抗联合化疗联合化疗西妥昔单抗西妥昔单抗联合化疗联合化疗 VS.编辑版编辑版ppt48比较比较FOLFIRI联合西妥昔单抗与联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗一线治疗联合贝伐单抗一线治疗mCRC：德国德国AIO KRK-0
17、306研究中研究中KRAS突变患者的分析突变患者的分析 FOLFIRI=伊立替康 180 mg/m2 iv，30-90 min D1；叶酸 400 mg/m2 iv，120 min D1；5-FU 400 mg/m2 iv 推注 D1 或 2400 mg/m2 iv，46 h D1-2；q2w 组A：西妥昔单抗初始计量：400 mg/m2 iv,120min；随后：250 mg/m2 iv,60min 每周 组B：贝伐单抗5 mg/kg iv，30-90min D1 q2w转移性结直肠癌FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐单抗R次要终点：-无进展生存-疾病控制率(CR+PR+SD)-
18、耐受性与3/4级毒性主要终点：客观缓解率(ORR)编辑版编辑版ppt49基线患者人口学与疾病特征基线患者人口学与疾病特征(1)编辑版编辑版ppt50基线患者人口学与疾病特征基线患者人口学与疾病特征(2)编辑版编辑版ppt51治疗经过治疗经过编辑版编辑版ppt52肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况(PP)编辑版编辑版ppt53肿瘤缓解情况与肿瘤缓解情况与KRAS突变类型突变类型(PP)编辑版编辑版ppt54PFS1.00.80.60.40.20.006121824303642时间(月)PFS概率FOLFIRIP=0.86HR=1.0中位：7.5个月中位：8.9个月西妥昔单抗(n=50)贝伐单抗(n=46)
19、编辑版编辑版ppt55OS研究结论：对于KRAS突变肿瘤，FOLFIRI联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐单抗的疗效与生存期无差异1.00.80.60.40.20.0012243648时间(月)OS概率FOLFIRI西妥昔单抗(n=50)贝伐单抗(n=46)P=0.55HR=0.86中位：22.7个月中位：18.7个月编辑版编辑版ppt56VEGF和和VEGF受体表达受体表达 MAX研究结果研究结果贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的疗效预测的疗效预测编辑版编辑版ppt57研究背景研究背景编辑版编辑版ppt58研究背景研究背景编辑版编辑版ppt59结结 果果编辑版编辑版ppt60分子靶向治疗的问题分子靶向治疗的问题编辑版编辑版ppt61最佳方案最佳时机最佳结果最佳方案最佳时机最佳结果编辑版编辑版ppt62基因组学纪元即将到来基因组学纪元即将到来 编辑版编辑版ppt63编辑版编辑版ppt64编辑版编辑版ppt65现在的新药临床研究的设计现在的新药临床研究的设计编辑版编辑版ppt66面对基因组学纪元到来的挑战面对基因组学纪元到来的挑战编辑版编辑版ppt67编辑版编辑版ppt68
