1、抗生素的经验治疗及其反抗生素的经验治疗及其反思思l抗菌药物（抗菌药物（antibacterial agents）l抗微生物药物（抗微生物药物（antimicrobial agents）l抗生素（抗生素（antibiotics）l半合成抗生素（半合成抗生素（semisynthetic antibiotics）l抗菌药（抗菌药（antibacterial drug）l l l 8 l l l l 文献报道的方案文献报道的方案 抗生素抗生素 l 克拉维酸和舒巴坦对克拉维酸和舒巴坦对内烯胺酶的抑制作用内烯胺酶的抑制作用l遗传学基础遗传学基础 新新 老老 分分 类类 病病 原原 菌菌 克拉维酸克拉维酸/
2、舒巴坦舒巴坦l Richmond and Sykes Ambler Buch -Jacoby l 1973 1990 1995 染染 色色 体体 AmpC I 肠杆菌属肠杆菌属 绿绿 l染染 色色 体体 B III 变形杆菌变形杆菌 l质质 粒粒 A（TEM II 大肠杆菌大肠杆菌 l质质 粒粒 A（SHV II 克雷伯杆菌克雷伯杆菌 l染染 色色 体体 A II 克雷伯杆菌克雷伯杆菌 l质质 粒粒 D（OXA II 大肠杆菌大肠杆菌 l质质 粒粒 D（PSE II 绿脓杆菌绿脓杆菌 l染染 色色 体体 IV 类杆菌类杆菌 l质质 粒粒 IV 链球菌链球菌 l l l 0l l 儿科常见病毒感
3、染的患病率与检出率儿科常见病毒感染的患病率与检出率l 病病 毒毒 患病率患病率 检出率检出率l鼻病毒（鼻病毒（RNA病毒）病毒）26.3%38.1%l副流感病毒（副流感病毒（RNA病毒）病毒）18.0%26.0%l流感病毒甲（流感病毒甲（RNA病毒）病毒）14.5%15.8%l流感病毒乙（流感病毒乙（RNA病毒）病毒）9.1%8.8%l呼吸道合胞病毒（呼吸道合胞病毒（RNA病毒病毒)7.3%4.1%l腺病毒（腺病毒（DNA病毒）病毒）10.7%6.9%lCMV（DNA病毒）病毒）5.6%5.6%lEBV（DNA病毒）病毒）3.5%3.5%l 临床表现及体征临床表现及体征：如幼儿急疹、风疹、带状
4、疱疹、：如幼儿急疹、风疹、带状疱疹、麻疹、疱疹性咽狭炎、单疱麻疹、疱疹性咽狭炎、单疱I、II型感染等型感染等l 病毒学检测病毒学检测：电镜检测、病毒分离电镜检测、病毒分离（金标准金标准）、）、病毒抗原检测、病毒核酸检测、病毒基因检测、病变病毒抗原检测、病毒核酸检测、病毒基因检测、病变组织内找到组织内找到病原标志物病原标志物（可靠依据可靠依据）l 血清学检测血清学检测：特异性：特异性IgG检测、特异性检测、特异性IgM检测检测l 具体方法具体方法：酶联免疫吸附试验：酶联免疫吸附试验(ELISA)，逆转录聚合酶链反应，逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)，酶联扩增杂交分析，酶联扩增杂交分析(ELAH
5、A)l表表 现现 CMV EBVl发发 热热 平均平均3周周 1.52周周l咽咽/扁炎扁炎/淋巴结肿大淋巴结肿大 罕见罕见 常见常见l肝功能异常肝功能异常 常见常见 少见少见l病毒血症病毒血症/病毒尿症病毒尿症 常见常见 罕见罕见l潜伏并损害潜伏并损害 T淋巴细胞淋巴细胞 B淋巴细胞淋巴细胞 EBVEBV感染疾病的血清学诊断感染疾病的血清学诊断 VCAVCA IgG IgM EA EBNA IgG IgM EA EBNA无感染无感染 -传单（急性期）传单（急性期）+-传单（恢复期传单（恢复期 )+or-+or-+or-+or-既往感染既往感染 +-low+or-low+or-+慢性活动性感染慢
6、性活动性感染 high+high+or-+or-high+high+or-+or-l 儿科感染的治疗儿科感染的治疗l 、流流 感感 的的 预预 防防 和和 治治 疗疗l 甲甲型流感用型流感用金刚烷胺金刚烷胺或或金刚乙胺金刚乙胺 乙乙型流感用型流感用奥司他韦奥司他韦(达菲达菲)、责纳米韦、帕拉米韦责纳米韦、帕拉米韦 丙丙型流感无需用药型流感无需用药 金刚烷胺金刚烷胺，2.5mg/kg2.5mg/kg，3 34h4h达峰，血药浓度达峰，血药浓度0.30.30.4mg/L0.4mg/L，t1/2=12t1/2=1217h17h，BidBid 金刚乙胺金刚乙胺，抗病毒活性比金刚烷胺，抗病毒活性比金刚烷
7、胺强强2 24 4倍倍，血药浓度，血药浓度0.150.150.2mg/L0.2mg/L，t1/2=30ht1/2=30h，QdQdl 奥司他韦奥司他韦(达菲达菲)：口服吸收快，生物利用度达：口服吸收快，生物利用度达8080，成人剂量成人剂量7575mgmg，bidbid，疗程疗程5 5天，能缩短病程天，能缩短病程1.51.5天。副天。副反应有恶心、呕吐，但少见反应有恶心、呕吐，但少见l 责纳米韦：需吸入给药，吸入后责纳米韦：需吸入给药，吸入后6 6小时痰中平均浓小时痰中平均浓度度10001000ng/mlng/ml。血浆浓度低，血浆浓度低，t1/2=3t1/2=35 5小时。起病后小时。起病后
8、3636小时内使用，小时内使用，1010mgmg，bidbid，共共5 5天，与对照组比较，病天，与对照组比较，病情轻，病程缩短情轻，病程缩短1.251.25天。副作用少，未发现耐药株天。副作用少，未发现耐药株l 帕拉米韦：二期临床刚做完，正在做三期临床帕拉米韦：二期临床刚做完，正在做三期临床实验实验l 利巴韦林（三氮唑核苷）利巴韦林（三氮唑核苷）：是：是唯一唯一有效的抗有效的抗RSV药物。以药物。以20mg/ml雾化间断吸入雾化间断吸入，12h.d，疗程，疗程37天，天，可缓解症状可缓解症状l 病毒唑病毒唑（利巴韦林、三氮唑核苷）（利巴韦林、三氮唑核苷）3mgkg，iv，11.5h达峰，血药
9、浓度达峰，血药浓度12mgL，t1/2=20h，不能不能透过血脑屏障透过血脑屏障l RSVIGIV：2g/kg.d，有预防作用，有预防作用l 人源人源RSV单克隆抗体单克隆抗体（Palivizumab）：）：能中和病毒表面能中和病毒表面F 糖蛋白，阻止病毒融入细糖蛋白，阻止病毒融入细胞，胞，15mg/kg.d，有预防作用，有预防作用l l 阿昔洛韦阿昔洛韦：在体内经病毒胸苷激酶和细胞激酶转变成三磷：在体内经病毒胸苷激酶和细胞激酶转变成三磷酸型而活化，竟争性抑制病毒酸型而活化，竟争性抑制病毒DNADNA多聚酶。抗病毒活性多聚酶。抗病毒活性比阿糖腺比阿糖腺苷强苷强160160倍倍，在感染细胞内的浓
10、度，在感染细胞内的浓度比正常细胞内高比正常细胞内高4040100100倍倍。口服利用率口服利用率15153030，血药浓度，血药浓度0.30.30.9mg/L0.9mg/L，t1/2=2.9h(1.5t1/2=2.9h(1.56.3h6.3h）。静脉用药）。静脉用药5mg/kg5mg/kg，血药浓度，血药浓度28.28ug/L28.28ug/L。预防，预防，口服口服4040mg/kg.dmg/kg.d，分分4 4次次5d5d；治疗水痘，治疗水痘，口服口服8080mg/kg.dmg/kg.d，800mg2020h h，几乎不在体内代谢，几乎不在体内代谢，9090从从小便排出，肾损害者应减量小便排
11、出，肾损害者应减量 l 、治疗、治疗CMVCMV方案：诱导治疗为方案：诱导治疗为5 5mg/kgmg/kg，q12hq12h2 2周；维持治疗为周；维持治疗为1010mg/kgmg/kg，1 1周周3 3次次3 3个月个月l更昔洛韦的更昔洛韦的治疗指数治疗指数lGPCMVGPCMV所致细胞病变的所致细胞病变的抑制率抑制率达达99.63%99.63%l 抑制率抑制率用药前病毒滴度用药后病毒滴度用药前病毒滴度用药后病毒滴度 100100l 用药前病毒滴度用药前病毒滴度l最大无毒浓度最大无毒浓度为为100100mg/Lmg/Ll最小有效浓度最小有效浓度为为1010mg/L mg/L l治疗指数治疗指
12、数（TITI）1010l TI=最大无毒浓度（最大无毒浓度（TD0）/最小有效浓度最小有效浓度(MTC)l EBEB病毒感染性疾病（病毒感染性疾病（恶性肿瘤除外）恶性肿瘤除外）l 传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症l 连锁淋巴细胞增生综合征连锁淋巴细胞增生综合征l 病毒相关的嗜血细胞综合征病毒相关的嗜血细胞综合征l 慢性活动性慢性活动性EBEB病毒感染病毒感染l 口腔毛状粘膜白斑病口腔毛状粘膜白斑病l 更昔洛韦更昔洛韦治疗治疗传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症，有有很好的效果，很好的效果，3 3天即可退热。天即可退热。1010mg/kg.dmg/kg.d，7 71010天天1 1疗
13、程疗程l 拉米呋啶（加用免疫调节剂）拉米呋啶（加用免疫调节剂）：抑制病毒：抑制病毒DNA多聚酶多聚酶和和逆转录酶逆转录酶，直接掺入病毒，直接掺入病毒DNA，终止病毒终止病毒DNA链的延长。链的延长。口口服吸收快服吸收快，0.51.5小时达峰浓度，生物利用度为小时达峰浓度，生物利用度为8085，t1/2=57小时小时，约，约70以原型从尿中排出。以原型从尿中排出。儿童剂量儿童剂量为为3mg/kg，成人剂量为成人剂量为100mg，qd1年年。如果无效或肝功失代。如果无效或肝功失代偿或偿或6个月以上病情复发等均应停药。个月以上病情复发等均应停药。新加坡已禁用新加坡已禁用拉米夫定，拉米夫定，因为它可引
14、起因为它可引起HBV变异变异即即YMDD变异变异l 治疗性乙肝疫苗的应用治疗性乙肝疫苗的应用l第一方案第一方案：拉米夫定拉米夫定a干扰素干扰素l第二方案第二方案：拉米夫定拉米夫定阿地福韦阿地福韦（adefoviradefovir，1995)1995)l 拉米夫定拉米夫定恩替卡韦恩替卡韦(Abacavir,Abacavir,19981998)l第三方案第三方案：拉米夫定拉米夫定a1胸腺肽胸腺肽l a干扰素干扰素 a1胸腺肽胸腺肽l 拉米夫定拉米夫定 a干扰素干扰素 乙肝免疫球蛋白乙肝免疫球蛋白乙肝疫苗乙肝疫苗l第四方案第四方案：拉米夫定与：拉米夫定与a干扰素干扰素交替使用交替使用，先用拉米夫定，
15、先用拉米夫定58 个个l 月后停用，后用月后停用，后用a干扰素干扰素12个月后停用，继用个月后停用，继用a干扰素干扰素l 两药合用可抑制变异两药合用可抑制变异(2003.11.27.)l 重组重组a-2b干扰素干扰素注射剂和注射剂和利巴韦林利巴韦林胶囊组成的胶囊组成的Rebetron联合疗法获美国联合疗法获美国FDA许可用于治疗慢性丙型肝炎，现已许可用于治疗慢性丙型肝炎，现已在在90多个国家广泛使用。已被列入我国多个国家广泛使用。已被列入我国基本用药目录基本用药目录l 抗病毒治疗抗病毒治疗：神经氨酸酶神经氨酸酶抑制剂抑制剂奥司他韦奥司他韦（达（达菲）菲）7575mg/mg/天有预防作用，病毒唑
16、作用不明显，胸腺天有预防作用，病毒唑作用不明显，胸腺肽不确定？肽不确定？糖皮质激素糖皮质激素：甲基强龙甲基强龙9090240240mg/mg/天，限三天天，限三天 人工通气（人工通气（SaO293%）：CPAPCPAP，BiPAPBiPAP 防止并发症防止并发症 其他其他：免疫球蛋白免疫球蛋白M M(pentaglobin)(pentaglobin),IgM,IgM有较强有较强的抗细菌和抗毒素作用。的抗细菌和抗毒素作用。5 5mg/kg/d,mg/kg/d,用用3 3天天 中药中药l 在病毒病中，还有死亡率很高的流行性出血热在病毒病中，还有死亡率很高的流行性出血热席席卷我国卷我国24个个省市、
17、自治区；肺型流行性出血热在美国省市、自治区；肺型流行性出血热在美国的流行，引起美国政府的极大重视的流行，引起美国政府的极大重视l 1976年年在非洲扎伊尔埃博拉（在非洲扎伊尔埃博拉（Ebola）病毒流行，病毒流行，600多人多人感染发病，感染发病，400多人多人死亡；死亡；在这种病毒销声灭在这种病毒销声灭迹之后近迹之后近20年，又发生了一次流行，共有年，又发生了一次流行，共有315人发病，人发病，244人死亡，病死率高达人死亡，病死率高达77%。现在可能已波及亚洲。现在可能已波及亚洲lHantaan病毒、委内瑞拉出血热、巴西出血热、埃博拉病毒、委内瑞拉出血热、巴西出血热、埃博拉l 病毒性出血热
18、，在病毒性出血热，在反生物恐怖反生物恐怖中还具有重要性中还具有重要性l 治疗用病毒唑静滴治疗用病毒唑静滴 病毒性心肌炎：病毒性心肌炎：C C病毒病毒ABAB两组，两组，A A组组2424型，型，B B组组6 6型型l ECHO11,13,25,31 ECHO11,13,25,31型型l 腺病毒腺病毒3 3，5 5，7 7型型l 灰髓炎病毒灰髓炎病毒2 2型型l 流感病毒可致人速死流感病毒可致人速死l 单疱单疱1 1，2 2型，水痘，带，型，水痘，带，CMV,EBCMV,EBl 治疗：治疗：病毒唑病毒唑l 阿昔洛韦、更昔洛韦阿昔洛韦、更昔洛韦l3838个个病毒可致脑炎、脑膜炎和脑膜脑炎病毒可致脑
19、炎、脑膜炎和脑膜脑炎l治疗：治疗：阿昔洛韦、更昔洛韦阿昔洛韦、更昔洛韦l 病毒唑不能透过脑膜病毒唑不能透过脑膜l 1、外用：外用：碘苷、三氟尿苷、环胞苷因全身碘苷、三氟尿苷、环胞苷因全身应用毒性大，只限于局部应用毒性大，只限于局部外用外用l 2、不用：不用：阿糖胞苷、阿糖腺苷有阿糖胞苷、阿糖腺苷有致畸致畸、致致癌癌毒性而被废弃毒性而被废弃l 3、常用：常用：利巴韦林（三氮唑核苷）可利巴韦林（三氮唑核苷）可致畸致畸，无致癌无致癌作用作用l 4、常用：常用：阿昔洛韦的阿昔洛韦的致畸作用不明显致畸作用不明显l 5、常用：常用：更昔洛韦的毒性主要为更昔洛韦的毒性主要为骨髓抑制骨髓抑制l 6、未用：未用
20、：纈更昔洛韦纈更昔洛韦 毒性低毒性低 目前尚无一个药品被目前尚无一个药品被FDA批准批准l过敏过敏问题时有发生问题时有发生l药物中的药物中的皂甙皂甙无法去除无法去除l微粒微粒超标超标l细胞毒细胞毒作用被查出（莪术油）作用被查出（莪术油）l故慎用为宜故慎用为宜l 海绵状脑病都与锯蛋白海绵状脑病都与锯蛋白(普里昂蛋白普里昂蛋白)有关。海绵状有关。海绵状脑病的脑中大量充斥脑病的脑中大量充斥异常锯蛋白异常锯蛋白。正常锯蛋白正常锯蛋白接触异接触异常锯蛋白后会发生变异。学者认为导致海绵状脑病是常锯蛋白后会发生变异。学者认为导致海绵状脑病是正常锯蛋白向异常锯蛋白转换时产生的有毒中间产物正常锯蛋白向异常锯蛋白
21、转换时产生的有毒中间产物有关。有关。“关闭关闭”一个基因，清除正常锯蛋白，实验动一个基因，清除正常锯蛋白，实验动物就不再形成海绵状脑病。物就不再形成海绵状脑病。2003.12.09.lHIV的的靶目标靶目标是是CD4细胞细胞并快速复制并快速复制lHIV感染了细胞后会感染了细胞后会整合整合到细胞的到细胞的遗传物质中遗传物质中l 高度复制高度复制，立即杀死被感染细胞，立即杀死被感染细胞l 低度复制低度复制，造成细胞进行性损伤，造成细胞进行性损伤l 不复制时不复制时，长期潜伏，逃避人的防御系统的攻击，长期潜伏，逃避人的防御系统的攻击l HIV不断发生不断发生变异，变异，HIV-1(11个亚型）个亚型
22、）其其逆转录酶高逆转录酶高突变率突变率和和基因高基因高重组率重组率造成了造成了HIV-1的快速变异的快速变异。逆转录酶、蛋白酶、整合逆转录酶、蛋白酶、整合酶酶是是HIV-1复制过程中的复制过程中的3个关键酶个关键酶l 近期明尼苏达大学近期明尼苏达大学Reuben Harris发现人类的发现人类的ApobeC3F和和ApobeC3G蛋白是一种蛋白是一种逆转录病毒抑制蛋白逆转录病毒抑制蛋白，能是，能是HIV产生突变，产生突变，丧失感染性（丧失感染性（yiyaodaobao04.07.09.iii)l病毒名称病毒名称 首发时间首发时间 首发地点首发地点l西班牙流感或猪型西班牙流感或猪型(H1N1)流
23、感流感 1918.3 美国堪萨斯洲美国堪萨斯洲l甲甲2(H2N2)亚型或亚洲流感亚型或亚洲流感 1957.2 中国贵州中国贵州l甲甲3(H3N2)亚型或香港流感亚型或香港流感 1968.7 中国香港中国香港l猪型猪型(H1N1)流感流感 1976.5 美国新泽西洲美国新泽西洲l新甲新甲1(H1N1)流感或俄罗斯流感流感或俄罗斯流感 1977.5 中国辽宁中国辽宁lH1N2亚型亚型 1988.12 中国黑龙江中国黑龙江lH5N1禽流感禽流感 1997.5 中国香港中国香港lH9N2禽流感禽流感 1998.7 中国广东中国广东lH3N2亚型流感亚型流感 19882002 中国中国 7/10lH7N
24、7H7N7、H5N1H5N1禽流感禽流感 2004.2 2004.2 美国、越南美国、越南l 1、急性病毒感染急性病毒感染：病毒侵入人体后病程较短，病：病毒侵入人体后病程较短，病愈后病毒从体内消失愈后病毒从体内消失l 2、慢性病毒感染慢性病毒感染：急性病毒感染后，机体未能清：急性病毒感染后，机体未能清除病毒，症状可以完全消失，而长期排毒除病毒，症状可以完全消失，而长期排毒（先天性风（先天性风疹、疹、CMV）l 3、潜伏性病毒感染潜伏性病毒感染：急性病毒感染后呈潜伏状态，：急性病毒感染后呈潜伏状态，每次急性发作之间有很长（数月至数年）的间歇期每次急性发作之间有很长（数月至数年）的间歇期（单纯疱疹
25、病毒（单纯疱疹病毒I型和型和II型、水痘型、水痘-带状疱疹病毒、带状疱疹病毒、HHV-6）l 4、慢病毒感染慢病毒感染：由病毒感染到发病有数年的潜伏：由病毒感染到发病有数年的潜伏期，体内病毒由少到多，缓慢增殖，发病缓慢，逐渐期，体内病毒由少到多，缓慢增殖，发病缓慢，逐渐进展，终至死亡进展，终至死亡（亚急性硬化性脑炎）（亚急性硬化性脑炎）l HSV-I潜伏于潜伏于三叉神经节三叉神经节和和颈上神经节颈上神经节l HSV-II潜伏在潜伏在骶尾神经节骶尾神经节l 男性平均复发男性平均复发12次次/年，女性年，女性7次次/年年l 阿阿昔洛韦治疗的昔洛韦治疗的保护率保护率（不复发）（不复发）l 每日服药每
26、日服药200mg，一年内的一年内的保护率保护率仅为仅为28.6%l每日服药每日服药400mg，一年内的一年内的保护率保护率可上升至可上升至92.9%l 每日服药每日服药600mg，一年内的一年内的保护率保护率可上升至可上升至100%EBV感染的感染的B细胞在体内受到细胞毒细胞在体内受到细胞毒T细胞（反应）的细胞（反应）的控制控制：复制性感染时复制性感染时，受感染的，受感染的B细胞表面带有大量的病细胞表面带有大量的病毒抗原，被细胞毒毒抗原，被细胞毒T细胞识别、杀伤，细胞识别、杀伤，潜伏性感染时潜伏性感染时，受染上皮细胞、，受染上皮细胞、B细胞表面病毒抗细胞表面病毒抗原表达很少，不足以激活原表达很
27、少，不足以激活T细胞，细胞，中和抗体中和抗体的产生的产生,细胞因子诸如细胞因子诸如干扰素干扰素，自然杀伤细胞自然杀伤细胞和抗体依赖的、细胞介导的和抗体依赖的、细胞介导的细胞毒性细胞毒性l一、儿科目前治疗常见病所使用的抗病毒药物一、儿科目前治疗常见病所使用的抗病毒药物很有限很有限：如：如金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦(达菲达菲)、三氮唑核苷、三氮唑核苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、拉米呋啶、重组拉米呋啶、重组a-2b干扰素等干扰素等l二、中药静脉滴注以二、中药静脉滴注以慎重为好慎重为好l三、病毒病难治的三、病毒病难治的原因各不相同，具体情况具原因各不相同，具体情况具体分析体分析谢谢
