1、炎性肌病的分类炎性肌病的分类n多发性肌炎（polymyositis,PM）n皮肌炎（dermatomyositis,DM）n成人皮肌炎（adult DM）n青少年皮肌炎（juvenile DM）n无肌病的皮肌炎（amyopathic DM）10%n包涵体肌炎（inclusion body myositis,IBM）n癌症相关性肌炎（myositis associated with cancer）n叠加综合症（overlap syndrome）n又称其他结缔组织病相关性肌炎（myositis associated with another connective tissue disease），指
2、炎性肌病（具有PM的临床和组织学特征）伴发其他结缔组织病，如硬皮病、混合结缔组织病、Sjgren综合征、SLE、风湿性关节炎等。病理机制病理机制nPM是一个细胞免疫介导的疾病n抗原导向、MHC-I限制的CD8T细胞的细胞毒作用。n证据如下：肌内膜内的T细胞对自体肌管有细胞毒作用；自体入侵T细胞的克隆化扩增及T细胞受体基因家族的限制使用；共刺激因子的上调；自体入侵CD8细胞释放穿孔素颗粒（perforin granules）溶解肌纤维；细胞因子、趋化因子和粘附分子的上调强化了T细胞从循环到肌肉的移行。nDM是一个体液免疫介导的微血管病（microangiopathy）n补体激活导致膜溶解攻击复合
3、物形成和沉积在肌内膜的微血管上，使内皮细胞渗透溶解及毛细血管坏死、缺血、微梗死、炎性反应、肌束内血流低灌注，最后是肌束周边的肌纤维萎缩。nIBM的病理机制不明。n其细胞免疫病理和炎性反应与PM相同，n存在平行的肌纤维变性过程，表现为空泡变性和病理性蛋白沉积。n在DM中激活补体以及PM和IBM中激活T细胞的触发因子尚不得而知。流行病学特征流行病学特征nIIM的总体发病率大致是每年10/1000,000（2-10/1000,000），患病率是10-70/1000,000。n不同亚型的发病率资料很少，其中PM最少见，IBM最常见。n西澳大利亚IBM的患病率是9.3/1000,000，50岁以上的年龄
4、修正值是35.3/1000,000。荷兰的患病率是4.9/1000,000，不过该文作者认为此数字被低估了。n发病年龄nPM的发病年龄通常18岁，平均发病年龄是45岁。nDM的发病年龄呈两头分布，高峰在10岁（5-15）和40岁（45-65）。nIBM的发病年龄50岁。n性别比例nPM和DM中女性较男性常见3:1，nIBM更常见于男性2-3:1。临床症状（临床症状（PM和DM）n急性或亚急性起病，DMPMn逐步进展的对称性近端肌无力是PM和DM最主要的临床特征n上肢肌无力表现为不能完成需要抬起手臂才能完成的动作，如洗头发、刮胡子、够到高于头顶的碗橱。n下肢近端肌无力表现为爬楼梯困难、从坐位或蹲
5、位站起困难。病人需要找个有扶手的椅子或者抓着水槽或毛巾架才能让自己从抽水马桶上起来。n颈肌无力导致从枕头上抬头困难甚至在站立时抬头困难。n咽部肌肉受累出现声音嘶哑、构音障碍、吞咽困难、在吞咽后鼻腔反流（nasal regurgitation）。n无症状的面肌无力，但不累及眼外肌。n其他的临床特征：n近端肌痛n全身的症状，如发热、疲劳和体重减轻n在首诊时症状往往能追述到3-6个月之前。nDM的皮肤特征n上眼睑的淡紫色斑伴眶周水肿n出现在脸颊、鼻唇沟（nasolabial folds）、下巴和前额上的瘙痒的红斑样皮疹n“披肩征（shawl sign）”，呈V型分布在胸部和肩部的红斑nGottron
6、丘疹（Gottron papules）：顶部扁平的高于皮面非瘙痒性的丘疹，通常呈淡粉红色到紫罗兰色，有时伴有轻度的脱屑，其中心可发生萎缩并伴有色素减退和毛细管扩张，位于掌指关节、近端指间和远端指间关节的背侧。n真皮层的钙质沉着（calcinosis cutis）：真皮层的钙质沉着出现在超过40%的儿童DM，但在成年人较少见。表现形式是肘、前臂、指关节、腋下、臀部的结节或斑块。真皮层的钙质沉着以及软组织和肌肉的营养不良性钙化，可以导致疼痛、皮肤溃疡、继发性感染和关节挛缩。n皮肤改变可以先于肌炎出现（无肌病的DM）或者与肌炎同时出现。临床症状（临床症状（IBM）n起病更为隐匿，肌无力发展更为缓慢，
7、症状往往可以追述到诊断前数年（平均6年）。n突出的特点是近端和远端的肌群均可受累以及不对称性。n最早受累的肌群是股四头肌、髂腰肌、胫前肌、指深屈肌和腕屈肌，随后是上下肢近端肌群累及。n指伸屈肌的累及造成的典型特征是当要求受试者抓紧检查者的手指时，受试者不能维持末端指指关节的屈曲。随后是指浅屈肌和指伸肌的累及，造成手指“天鹅颈”样的畸形和大拇指的过度伸展。药物引起的肌病（drug-induced myopathy）5mg/kg/d，最多100mg/d。根据临床症状，每4-8周重复给药一次至少3个月或者每月1 g/kg。需要严密检测副作用，最初2个月至少每周进行一次全血细胞分析和肝功能，然后每月一
8、次。出现在脸颊、鼻唇沟（nasolabial folds）、下巴和前额上的瘙痒的红斑样皮疹IVIg在二线用药中并不优先于氨甲喋呤和硫唑嘌呤，但起效较快。近年来作为一种非创伤性技术用于评估肌炎的存在及其活动性，CK会在疾病处于临床静止期时出现慢性的轻度升高。如果激素使用4-6月症状无改善或者在激素疗程中症状加重，可以加用其他的免疫抑制剂（二线用药）。58-100%的DM至少有部分反应，30-66%单用激素可以恢复正常肌力。在病程晚期，临床症状明显时可有肌无力皮损，要么是DM特异的，要么是DM与SLE重叠性的；在常规组化染色中，肌细胞出现各种各样的异常包涵物，包括有边缘的空泡含嗜碱性颗粒、嗜酸性胞
9、浆包涵物、刚果红阳性的灶性淀粉样沉积区域。任何年龄，但有2个高峰：5-15和45-65 岁Miyoshi肌病 AR dysferlinopathyn肌肉萎缩可以很明显。n吞咽困难常见，累及80%的患者，40-50%出现临床症状。n要注意的是，IBM的临床表型多变，可以从一开始就是上下肢近端肌群的累及，或者仅上肢或下肢累及。n20%的患者伴有糖尿病，18%伴有周围神经病。IIM的并发症的并发症n肺部并发症n约有10-32%的PM和DM患者发生间质性肺病（interstitial lung disease,ILD），通常在病程中逐步进展，偶尔可以无症状。n关节炎、anti-Jo-1抗体是并发ILD
10、的预测因素。n膈肌和肋间肌无力导致呼吸困难、通气不足和肺不张；咽肌无力增加误吸的风险。CT上毛玻璃样的不透明改变ILD的影像学改变的影像学改变n心脏并发症n在PM和DM中心肌累及被报道的很多，尸检显示存在活动性心肌炎、心包炎、收缩带坏死和心肌纤维化，但出现临床症状少见。n充血性心衰：发生率50岁的老年DM患者的危险度最高。nIBM中恶性疾病的危险度无增加。n恶性肿瘤的类型与年龄和性别相关，女性以卵巢癌和乳癌最常见，男性以肺癌和胃肠道癌最常见。在亚洲人群中，鼻咽癌与DM有关联。此外，PM和DM患者得非霍杰金淋巴瘤的几率高于预期。n病例报道和荟萃分析提示恶性肿瘤发生于IIM诊断前至诊断后的5年之间
11、，危险性在诊断后5年里随时间流逝而降低。n相关的结缔组织病n常见的有硬皮病和混合结缔组织病，Sjgren综合征、SLE、风湿性关节炎罕见。n见于20%（11-40%）的肌炎患者。n硬皮病-肌炎叠加综合征（scleroderma-myositis overlap）：PM或DM伴有肢端硬化病（acrosclerosis）、雷诺现象和关节病。患者有很高比例的PM-Scl抗核抗体阳性。n硬皮病出现近端肢体和颈肌无力等症状性肌病表现高达17%。实验室检查实验室检查血清肌酶血清肌酶n肌酸激酶（CK）nPM和DM 病程早期可以仅轻度升高，但在病程中可以戏剧性地升高至1,000-10,000 mg/dL（50
12、倍，罕见高于此水平）；偶尔可以正常。nIBM 多无显著的升高，通常仅为600-800 mg/dL（5倍左右）；20-30%的病人正常。n不特异，只是提示肌肉有损害n注意点nCK水平升高与肌无力程度之间不存在密切的相关性。nCK水平能够在任何病人中出现波动，这种波动不总是提示疾病恶化；有时甚至在没有干预措施和其他影响因素的情况下会波动得很明显。nCK显著的升高多数伴随着疾病的恶化，除非患者存在严重的肌肉萎缩；n CK值随着有效治疗的开始会迅速地降低，定期监测可用于病程随访中监测疾病的活动性；nCK会在疾病处于临床静止期时出现慢性的轻度升高。n其他血清肌酶nCK-MB升高：骨骼肌再生和心肌累及；n
13、醛缩酶（aldolase）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）和丙胺酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）对活动性肌炎的敏感性和特异性均差一些。实验室检查实验室检查炎性指标炎性指标n血沉在急性期可以有一定程度的升高。IBM中恶性疾病的危险度无增加。棕榈酰肉碱转移酶II缺失（Carnitine palmitoyl transferase II deficiency）肌内膜明显的炎性细胞浸润，萎缩肌纤维，有边缘的空泡，嗜酸性包涵体IBM 多无显著的升高
14、，通常仅为600-800 mg/dL（5倍左右）；如果激素使用4-6月症状无改善或者在激素疗程中症状加重，可以加用其他的免疫抑制剂（二线用药）。如果没有恶性肿瘤，5年生存率在70-90%。肌炎症状严重或者存在威胁生命的系统性疾病（间质性肺病或心肌炎）的患者在开始治疗时可以将二线用药与激素合并使用。如果病人症状严重，每日用药转换为膈日用药需要2-3月的缓慢减量时间，速度为每周隔日剂量减少10mg。IIM的诊断标准包括：膈肌和肋间肌无力导致呼吸困难、通气不足和肺不张；准确诊断IIM很重要，因为其可治性。如果激素使用4-6月症状无改善或者在激素疗程中症状加重，可以加用其他的免疫抑制剂（二线用药）。在
15、常规组化染色中，肌细胞出现各种各样的异常包涵物，包括有边缘的空泡含嗜碱性颗粒、嗜酸性胞浆包涵物、刚果红阳性的灶性淀粉样沉积区域。无肌病的皮肌炎（amyopathic DM）10%每周一次胃肠道外给药，肌注或静脉输注，并且以每1-4周5 mg的速度增加剂量到60mg/周。实验室检查实验室检查血清自身抗体血清自身抗体n自身抗体可以出现在PM和DM，一般不见于IBM，有助于鉴别IIM亚型。n肌炎特异性自身抗体（myositis specific autoantibody,ASA）n抗-氨酰基转运RNA合成酶（anti-aminoacyl-tRNA synthatase,anti-ARS）抗体nant
16、i-Jo-1，识别组氨酸转移RNA合成酶（histidyl transfer RNA synthetase），见于11-20%的患者。nanti-PL-7（2%）、anti-PL-12（1%）、anti-OJ（1-3%）、anti-EJ（1%）、anti-KS（肌萎缩，经常肌痛，肌活检正常类似的炎性浸润也可以见于肌营养不良：DMD、BMD、面肩肱型MD、LGMD 2B、dysferlinopathies和先天性MD（原发性merosin缺失）。PM炎性细胞包围和侵入非坏死肌细胞，DM肌束周围萎缩肌纤维，IBM有边缘的空泡。不对称的远端和近端肌群肌束周边肌纤维的MHC-1表达有助于DM的诊断有心
17、/脑梗死或偏头痛病史的患者缺血事件的危险性增高已有报道。起效较硫唑嘌呤快一些。肌磷酸化酶缺失（Myophophorylase deficiency,McArdle disease）表现为亚急性严重近端肌无力，CK升高显著，肌肉组织学特征是众多的被巨噬细胞侵入的坏死肌纤维。主要副作用是秃发、口腔炎、肺纤维化、致畸性、致瘤性、感染、骨髓抑制、肾和肝毒性。PM、DM和IBM共同的病理特征是慢性炎症反应、肌纤维数量绝对减少和纤维化及脂肪化的修补。任何年龄，但有2个高峰：5-15和45-65 岁在DM中激活补体以及PM和IBM中激活T细胞的触发因子尚不得而知。多发性肌炎（polymyositis,PM）
18、根据耐受性和需要，3周后剂量可以增加，以每1-4周2.nIBM中的空泡缺乏特异性，类似有空泡的肌纤维可以在其他肌病，如calpainopathies,dysferlinopathies,desminopathies或emerinopathies。nT细胞侵入的肌纤维从不出现空泡，而有空泡的肌纤维没有T细胞包围，提示免疫炎性反应和肌细胞变性是两个平行的过程。nDM的肌肉组织学改变n炎性细胞浸润（主要是B淋巴细胞和CD4+T细胞）主要位于血管周围和肌束周边的区域，可以呈斑片状分布，n毛细血管的损害n在疾病早期，肌肉毛细血管壁内存在终末补体膜攻击复合物（terminal complement mem
19、brane attack complex），提示一个体液免疫介导的过程。n明显的毛细血管数量减少、血管的微栓塞和可能的肌细胞缺血性损害。n肌束周边的肌纤维萎缩对DM有诊断价值，无论是否存在炎性细胞。n肌细胞膜上有MHC-I表达n肌束周边肌纤维的MHC-1表达有助于DM的诊断n有典型肌肉组织学改变的DMMHC-1染色几乎见于所有肌纤维但在肌束周边区域的表达最强，或者仅限于肌束周边的萎缩肌纤维。n无典型DM组织学特征的DM只有一些肌束周边肌纤维表达MHC-1。PM炎性细胞包围和侵入非坏死肌细胞，DM肌束周围萎缩肌纤维，IBM有边缘的空泡。酸性磷酸酶染色，酸性磷酸酶染色，PMH.E.染色，染色，DM
20、Gomori三色染色，三色染色，IBMn虽然肌肉活检是IIM诊断的金标准，但有时不足以可靠地区分一些中毒、坏死或肌营养不良性肌病。n由于炎性反应和MHC-I表达也见于MD，所以在MD病人中进行已知缺失蛋白的免疫组化染色非常重要。此外，基因检测也非常有帮助（DMD，BMD和肩肱型MD）。n组化分析可用于识别代谢性肌病（如糖原贮积病和线粒体肌病）和神经源性损害。n失神经支配造成同种类型肌纤维萎缩群集，萎缩的肌纤维是同一类型的；n肌源性损害造成的肌萎缩2种肌纤维均受累；n激素性肌病是选择性II型/肌纤维萎缩。n注意点n符合临床诊断标准的IIM中，炎症在肌活检中可以轻微或缺失。n并非所有具有IBM临床
21、特征的患者在第一次肌肉活检时都存在显而易见的空泡或适当的染色异常，往往需要反复的肌活检来发现空泡。实验室检查实验室检查MRIn用途n导向活检部位的选择：识别炎症反应最活跃的肌肉，为活检部位选择提供线索；n近年来作为一种非创伤性技术用于评估肌炎的存在及其活动性，n评估有长期肌炎病史且存在继发性肌肉萎缩和脂肪增多的患者是否有疾病的活动性复发，n鉴别患者在使用激素治疗时出现肌力下降是肌炎的复发还是激素性肌病。nMRI的特征n肌肉组织的T2加权强化提示存在水肿，是活动性炎症的表现；n如果T1和T2都强化提示脂肪浸润（lipomatosis），见于病程的后期。nMRI的short tau inversi
22、on recovery(STIR)成像能够鉴别水肿和脂肪浸润。n要注意的是MRI不能取代肌肉活检对疾病进行初始的评估和诊断。诊断诊断n准确诊断IIM很重要，因为其可治性。反之，误诊会使病人暴露于不必要的毒性免疫抑制治疗中。n详细的病史体检和肌肉病理是正确诊断的关键。临床医师和肌肉病理学家的紧密合作对IIM的准确诊断是基本的。nIIM的诊断标准包括：n临床表现，n血清肌酶，n肌电图，n肌肉活检，n（典型的皮肤改变）。nDM是亚急性或近似急性起病，皮疹对诊断有很大的价值。如果患者（尤其是儿童）存在典型皮疹和肌无力，同时CK、EMG和MRI结果符合肌炎的表现，诊断一般不成问题，通常可以不作肌活检。n
23、IBM的临床表现与PM/DM不同，更为慢性、有一个选择性不对称的肌群累及、CK升高相对缓和、肌肉组织学上独特的征象以及对治疗抵抗。nPM通常是最难诊断的，因为与DM比较无皮疹，与IBM比较无独特的肌无力受累形式，也没有完全特异的肌肉病理表现。真皮层的钙质沉着以及软组织和肌肉的营养不良性钙化，可以导致疼痛、皮肤溃疡、继发性感染和关节挛缩。Gottron丘疹（Gottron papules）：顶部扁平的高于皮面非瘙痒性的丘疹，通常呈淡粉红色到紫罗兰色，有时伴有轻度的脱屑，其中心可发生萎缩并伴有色素减退和毛细管扩张，位于掌指关节、近端指间和远端指间关节的背侧。CK会在疾病处于临床静止期时出现慢性的轻
24、度升高。0mg/kg/d，bid 口服，肌力改善见于2-6周内。下肢近端肌无力表现为爬楼梯困难、从坐位或蹲位站起困难。IVIg在二线用药中并不优先于氨甲喋呤和硫唑嘌呤，但起效较快。罕见情况下是过敏反应（多数是在IgA缺乏的病人）、溶血性贫血、急性肾脏及肝脏功能损害和无菌性脑膜炎。肌无力肌萎缩，经常肌痛，肌活检正常T细胞侵入的肌纤维从不出现空泡，而有空泡的肌纤维没有T细胞包围，提示免疫炎性反应和肌细胞变性是两个平行的过程。至少需要2-3月才能起效，所以通常一开始就与激素同时使用。治疗开始时每隔1-2周随访一次全血细胞分析和尿常规，以后至少每月一次。DM是亚急性或近似急性起病，皮疹对诊断有很大的价
25、值。一线用药（皮质类固醇激素）自身抗体可以出现在PM和DM，一般不见于IBM，有助于鉴别IIM亚型。此外，基因检测也非常有帮助（DMD，BMD和肩肱型MD）。n主要的诊断困难在于PM和无皮疹的DM。n需要注意的是，在临床拟诊IIM的患者对治疗不敏感时，首先应该重新考虑诊断而不是加强免疫治疗。PMDMIBM发病年龄 18岁任何年龄，但有2个高峰：5-15和45-65 岁 50岁女:男2-3:13:11:2-3累及肌群对称的近端肌群对称的近端肌群不对称的远端和近端肌群肌萎缩+(+)+肌痛(+)+(+)血清CK可升高50倍正常至升高50倍正常至升高10倍EMG 肌病性肌病性肌病性+高波幅的复杂动作电
26、位 IIM的诊断性特征的诊断性特征PMDMIBM肌肉活检肌束膜和肌内膜的炎性细胞浸润，入侵MHC-I+的肌纤维肌束周边的肌纤维萎缩炎性细胞入侵(血管周围和肌束周边)肌内膜明显的炎性细胞浸润，萎缩肌纤维，有边缘的空泡，嗜酸性包涵体肌肉免疫组化自体入侵CD8+T细胞，巨噬细胞B细胞，CD4+T细胞、巨噬细胞 自体入侵CD8+T细胞，-淀粉样蛋白，朊蛋白,其他电镜血管内皮细胞内有管泡样包涵体螺旋状细丝/管丝，小纤维鉴别诊断鉴别诊断n炎性肌病的鉴别诊断范围很广，包括任何一种存在肌痛和/或肌无力和/或血清CK升高的疾病。容易与容易与PM混淆的疾病混淆的疾病n肌营养不良，特别是：nLGMD，特别是2B（d
27、ysferlinopathy）nDystrophinopathy（BMD、dystrophinopathy无家族史的女性携带者）n在19%DMD家族和14%的BMD家族中，女性携带者出现肌无力。n面肩肱型MDn代谢性肌病，特别是：n肌磷酸化酶缺失（Myophophorylase deficiency,McArdle disease）n磷酸果糖激酶缺失（Phosphofructokinase deficiency）n酸性麦芽糖酶缺失（Acid maltase deficiency）n线粒体肌病（Mitochondrial myopathy）n棕榈酰肉碱转移酶II缺失（Carnitine palm
28、itoyl transferase II deficiency）n内分泌性肌病（Endocrine myopathies）内分泌性肌病的特征内分泌性肌病的特征内分泌疾病内分泌疾病肌无力分布肌无力分布CK注意点注意点甲减甲减近端/肌肉水肿，II型肌纤维萎缩，偶然有炎症（12.5%）甲亢甲亢近端远端球部N/肌无力肌萎缩，经常肌痛，肌活检正常Cushing综合症综合症近端NEMG无纤颤电位甲旁减甲旁减近端N/轻微 肌病非常罕见，通常是手足搐搦，EMG和活检正常甲旁亢甲旁亢近端N腱反射增高骨软化症骨软化症 NII型肌纤维萎缩肢端肥大症肢端肥大症 近端N/在病程晚期，临床症状明显时可有肌无力n运动神经元
29、病nSMA（晚发型）n药物引起的肌病（drug-induced myopathy）n他汀类降脂药(statins)3-4%nD-青霉胺、奎尼丁、普鲁卡因胺、干扰素、白介素-2等。n中毒性肌病（toxic myopathy）n风湿性肌痛（polymyalgia rheumatica）近端肌群的疼痛和僵硬，没有真正的肌无力且CK正常。n纤维肌痛（fibromyalgia）n嗜酸细胞性肌炎（eosinophilic myositis）n罕见。在某些病例，肌炎是系统性嗜酸细胞增多综合症（systemic hypereosinophilic syndrome）的一部分，此外还有贫血、皮肤改变、心肺累及和
30、外周及中枢神经系统累及。嗜酸细胞性肌炎的罕见形式还包括嗜酸细胞性筋膜炎（Shulmans syndrome），嗜酸细胞性肌周围炎（肌肉周围结缔组织的炎症）和嗜酸细胞性肌痛综合症，后者表现为广泛的肌痛和僵硬，伴有皮肤增厚和硬化。n感染性肌病n病毒性肌炎腺病毒或流感病毒感染。n人类免疫缺陷病毒（HIV）和抗逆转录病毒药物（zidovudine）可以引起肌炎伴炎性细胞浸润。后者可以见到破碎红细胞，提示线粒体异常，前者见不到。n寄生虫感染旋毛虫（trichinosis）和弓形虫（toxoplasmosis）n获得性坏死性肌病（acquired necrotizing myopathy）n表现为亚急性严
31、重近端肌无力，CK升高显著，肌肉组织学特征是众多的被巨噬细胞侵入的坏死肌纤维。在一些病例中发现MAC沉积在毛细血管，血管壁增厚，产生一种烟筒管样（pipestem）表现。n这种肌病已经被与癌症、肌肉毒性或免疫毒性因素、病毒感染联系起来，但也可能是潜在的MD（dystrophinopathy,sarcoglycanopathy或dysferlinopathy）的首发表现。n这是一个需要进一步研究的多因素和难以治疗的疾病。其中一些病人对免疫抑制剂有适度的反应，提示可能存在一个免疫介导的过程。n巨噬细胞性炎性肌病（inflammatory myopathy with abundant macroph
32、ages,IMAM）n肌肉病理特征是T细胞触发的巨噬细胞极度活跃。n存在于具有以下特征的DM样疾病的患者，1.皮损，要么是DM特异的，要么是DM与SLE重叠性的；2.中度的肌肉无力；3.肌痛；4.相对缺乏特异性抗体；5.骨髓、脾脏或淋巴结的噬红细胞作用，表现为发热、脾脏肿大、凝血病和全血细胞减少症；6.入侵肌外膜、肌束膜和肌内膜（罕见）的CD68巨噬细胞，这种巨噬细胞具有大的PAS的胞浆。容易与容易与IBM混淆的疾病混淆的疾病n最常见的情况是IBM被误诊为PM，n远端性肌病（distal myopathy）没有炎症的空泡性肌病n遗传性IBM AR AD GNE基因突变nNonaka肌病，也称成
33、年早期发病的远端型肌病伴有边缘的空泡 AR，GNE基因突变nWelander远端肌病 ADnMiyoshi肌病 AR dysferlinopathyn胫骨肌营养不良（tibial muscular dystrophy）ADnX-连锁Emery-Dreifuss肌营养不良治疗治疗nDM和PM对免疫抑制和免疫调节治疗有反应，而IBM对所有治疗抵抗。一线用药（皮质类固醇激素）一线用药（皮质类固醇激素）n方案1n成年人强的松1 mg/kg/d，早晨单次口服直至CK正常，这一过程通常需要2-3月。nCK正常后开始缓慢减量，速度是每周5mg。在4-6月后，剂量减至5-10mg/d或10-20mg/qod。
34、n如果激素使用4-6月症状无改善或者在激素疗程中症状加重，可以加用其他的免疫抑制剂（二线用药）。n方案2n开始治疗时使用较大剂量1-1.5mg/kg/d，最多100mg/d。n2-4周后直接转换成隔日用药，100mg/qod直至肌力恢复正常或者达到平台期。这一过程通常需要4-6个月。n如果病人症状严重，每日用药转换为膈日用药需要2-3月的缓慢减量时间，速度为每周隔日剂量减少10mg。n此后，每2-3周隔日剂量减少5mg直至20mg/qod，随后每2-3周隔日剂量减少2.5mg。n约5-10%的病人必须每日用药，不能使用隔日用药的方法。比如糖尿病患者通常需要每日用药，因为隔日用药会造成血糖波动很
35、大。糖尿病患者通常在开始2周的强的松1-1.5 mg/kg/d后，剂量减为0.5-0.75mg/kg/d。n如果4-6个月的强的松不能使患者产生客观肌力改善或者在减量过程中出现症状恶化，加用一个二线药物，同时强的松剂量加倍（不超过100mg/day），并且每日给药至少2周，然后重新转为隔日给药。一旦患者重新获得肌力，重新开始更为缓慢的减量过程。大多数成年患者必须维持使用强的松或其他的免疫抑制剂。n方案3n对于症状非常严重或者有严重的其他器官累及的急性患者，可以考虑大剂量甲基强的松龙（0.5-1.0g/d）i.v.3-5天。然后开始口服强的松疗程。多数病人在用药后3-6个月内临床症状改善。n激素
36、疗效n58-100%的DM至少有部分反应，30-66%单用激素可以恢复正常肌力。n超过80%的PM病人改善，10-33%恢复正常肌力。n通常情况下，肌力在开始强的松治疗的3-6个月内改善。n如果在激素用药期间症状恶化，需要鉴别是肌炎复发还是激素性肌病n提示激素性肌病的特征包括正常CK和EMG缺乏异常的自发电活动。n肌炎复发时有MRI的钆增强，有时需要再次活检来确认。二线用药二线用药n使用指征n对激素反应差的患者。n激素减量期复发的患者n肌炎症状严重或者存在威胁生命的系统性疾病（间质性肺病或心肌炎）的患者在开始治疗时可以将二线用药与激素合并使用。n骨密度测定发现有骨质丢失的绝经期妇女和超过50岁
37、的男性，在开始治疗时可以将二线用药与激素合并使用，因为二线用药有潜在的减少激素剂量的作用。n硫唑嘌呤n成年病人的起始剂量是50mg/d，每隔1-2周逐步增加剂量达到总量2-3mg/kg/d（3-5mg/kg/d）。n至少需要2-3月才能起效，所以通常一开始就与激素同时使用。n严重副作用的发生率相对低，按发生率的顺序依次是：可逆性骨髓抑制伴白细胞减少、胃肠道反应、感染和暂时性肝酶升高。n避免使用别嘌呤醇，因为会增加血药浓度而增加骨髓抑制和肝毒性。n需要严密检测副作用，最初2个月至少每周进行一次全血细胞分析和肝功能，然后每月一次。n氨甲喋呤n起始剂量是7.5mg/周，2.5mg q12h 口服。根
38、据耐受性和需要，3周后剂量可以增加，以每1-4周2.5mg的速度加到总量10-25mg/周。起效较硫唑嘌呤快一些。n如果总量20-25mg/周口服一月后症状无改善，改变给药方法。每周一次胃肠道外给药，肌注或静脉输注，并且以每1-4周5 mg的速度增加剂量到60mg/周。n对于有严重肌无力或者有心肌炎的患者，开始时可以就以较高剂量胃肠道外给药（如20-25mg/周 i.m.）。n可以引起间质性肺炎，所以应该避免用于已经有相关间质性肺病和anti-Jo-1阳性的肌炎患者，因为后者容易出现间质性肺病。n监测指标：开始氨甲喋呤治疗前的基线和治疗其间每年定期的肺功能测定（弥散性能力）、每隔1-2周监测全
39、血细胞计数和肝功能检测直至氨甲喋呤的剂量稳定下来后每月一次。n主要副作用是秃发、口腔炎、肺纤维化、致畸性、致瘤性、感染、骨髓抑制、肾和肝毒性。使用叶酸可以减少副作用。n静脉内大剂量免疫球蛋白（IVIg）nIVIg在二线用药中并不优先于氨甲喋呤和硫唑嘌呤，但起效较快。n疗效：IVIg在DM中疗效肯定（双盲随机对照研究），对PM有效（无对照研究）。n使用方案n剂量是2 g/kg，考虑到大剂量蛋白负荷所造成的血液粘滞，推荐首次给药时上述剂量分开在5天给药。n根据临床症状，每4-8周重复给药一次至少3个月或者每月1 g/kg。n副作用n约15%的发生率，包括发热、头痛、恶心和肌痛。n罕见情况下是过敏反
40、应（多数是在IgA缺乏的病人）、溶血性贫血、急性肾脏及肝脏功能损害和无菌性脑膜炎。n有心/脑梗死或偏头痛病史的患者缺血事件的危险性增高已有报道。n治疗其间应该监测 血清电介质、肾和肝功能和直接Coombs试验。n多数IVIG制剂中添加不同类型的糖，所以对于有糖尿病或果糖不耐受的病人需要选择适当的制剂。对于症状非常严重或者有严重的其他器官累及的急性患者，可以考虑大剂量甲基强的松龙（0.线粒体肌病（Mitochondrial myopathy）通常拟诊IIM的患者均需要做活检，除非患者同时表现出典型的近端肌无力、CK升高、肌源性肌电图表现和经典的DM皮肤改变时。肌病性+高波幅的复杂动作电位肌内膜明
41、显的炎性细胞浸润，萎缩肌纤维，有边缘的空泡，嗜酸性包涵体需要严密检测副作用，最初2个月至少每周进行一次全血细胞分析和肝功能，然后每月一次。IIM的诊断标准包括：5mg/kg/d，最多100mg/d。T细胞侵入的肌纤维从不出现空泡，而有空泡的肌纤维没有T细胞包围，提示免疫炎性反应和肌细胞变性是两个平行的过程。证据如下：肌内膜内的T细胞对自体肌管有细胞毒作用；在DM中激活补体以及PM和IBM中激活T细胞的触发因子尚不得而知。CK水平能够在任何病人中出现波动，这种波动不总是提示疾病恶化；58-100%的DM至少有部分反应，30-66%单用激素可以恢复正常肌力。肌肉组织的T2加权强化提示存在水肿，是活
42、动性炎症的表现；炎性肌病的鉴别诊断范围很广，包括任何一种存在肌痛和/或肌无力和/或血清CK升高的疾病。三线用药三线用药n用于对激素、氨甲喋呤、硫唑嘌呤和IVIg抵抗的患者，或者存在严重的其他器官累及如间质性肺病的患者。n环磷酰胺n剂量是口服1-2mg/kg/d或者静脉输注0.51.0 mg/m2/月。n主要副作用是胃肠道症状、骨髓毒性、脱发、出血性膀胱炎、致畸性、不育、感染和继发性恶性疾病。必须维持大量液体的输入以减少出血性膀胱炎的危险。n治疗开始时每隔1-2周随访一次全血细胞分析和尿常规，以后至少每月一次。n环胞霉素n开始剂量3.0-4.0mg/kg/d，根据需要逐渐加量到6.0mg/kg/
43、d，bid 口服，肌力改善见于2-6周内。n主要的副作用是肾毒性、高血压、电介质紊乱、胃肠道紊乱、多毛、牙龈增生、致瘤性、震颤、感染。n存在剂量依赖的肾毒性（通常剂量超过5-6mg/kg/d才会发生），有肾脏疾病和高血压的患者肾脏损害的危险增加。n需要周期性监测血压、电介质和肾功能和环胞霉素血清浓度(血清浓度应该维持在50-200 ng/mL)。肌炎复发肌炎复发n复发主要发生在免疫抑制剂减量、使用维持剂量或者因为症状缓解而停药时。n重新强的松50mg/d（0.7mg/kg）数周。更严重的情况下，加用氨甲喋呤或硫唑嘌呤，或在此基础上使用IVIg。治疗期间治疗期间CK的监测的监测nCK的下降先于肌
44、力的改善。n治疗其间血清CK水平升高：需要对病人的肌力进行严密监测，虽然CK升高可以先于临床复发，但激素和其他免疫抑制剂的调整应该基于客观的临床检查而不是CK水平或者患者的主观评价，除非肌力下降否则不调整药物，同时药物减量过程停止直至确定患者病情稳定。nIBM总体对激素和其他免疫抑制剂无反应。n但要注意n使用激素后经常会出现病人的主观症状改善、CK水平下降甚至肌肉内炎性浸润减少的情况，但是不会有客观肌力的改善。nIBM的自然病程中，50%未经治疗的病人保持病情稳定，25%在随访的6个月内有所改善。预后预后n如果没有恶性肿瘤，5年生存率在70-90%。n如果治疗开始于起病的6个月之内，功能恢复良
45、好。n提示预后不佳的因素包括年龄大、肌肉以外的器官累及（心和肺）、咽喉肌受累、急性起病、恶性肿瘤和治疗不及时及不充分。谢谢谢谢！n在DM中激活补体以及PM和IBM中激活T细胞的触发因子尚不得而知。nIBM的肌肉组织学改变n在组织学特征类似于PM：炎性细胞浸润和CD8+T细胞侵入表达MHC-I的非坏死肌纤维，n包涵体n在常规组化染色中，肌细胞出现各种各样的异常包涵物，包括有边缘的空泡含嗜碱性颗粒、嗜酸性胞浆包涵物、刚果红阳性的灶性淀粉样沉积区域。n在电镜中，存在胞浆内的螺旋状细丝/管丝（helical filaments,tubofilaments），其中含有淀粉样蛋白。n内分泌性肌病（Endo
46、crine myopathies）n巨噬细胞性炎性肌病（inflammatory myopathy with abundant macrophages,IMAM）n肌肉病理特征是T细胞触发的巨噬细胞极度活跃。n存在于具有以下特征的DM样疾病的患者，1.皮损，要么是DM特异的，要么是DM与SLE重叠性的；2.中度的肌肉无力；3.肌痛；4.相对缺乏特异性抗体；5.骨髓、脾脏或淋巴结的噬红细胞作用，表现为发热、脾脏肿大、凝血病和全血细胞减少症；6.入侵肌外膜、肌束膜和肌内膜（罕见）的CD68巨噬细胞，这种巨噬细胞具有大的PAS的胞浆。n激素疗效n58-100%的DM至少有部分反应，30-66%单用激
47、素可以恢复正常肌力。n超过80%的PM病人改善，10-33%恢复正常肌力。n通常情况下，肌力在开始强的松治疗的3-6个月内改善。n如果在激素用药期间症状恶化，需要鉴别是肌炎复发还是激素性肌病n提示激素性肌病的特征包括正常CK和EMG缺乏异常的自发电活动。n肌炎复发时有MRI的钆增强，有时需要再次活检来确认。每周一次胃肠道外给药，肌注或静脉输注，并且以每1-4周5 mg的速度增加剂量到60mg/周。抗信号识别颗粒（Anti-signal recognition particle,anti-SRP）抗体：4-6，代表PM的一个亚群，这类病人疾病发展特别迅速且难以控制（5年生存率为30%），倾向于累
48、及心肌。皮肌炎（dermatomyositis,DM）自体入侵CD8细胞释放穿孔素颗粒（perforin granules）溶解肌纤维；IBM的肌肉组织学改变药物引起的肌病（drug-induced myopathy）肌电图所提供的信息是非特异的，通常只能证实存在活动性肌病，有助于排除许多神经源性疾病以及帮助识别炎性反应最明显的肌群。IIM的诊断标准包括：需要严密检测副作用，最初2个月至少每周进行一次全血细胞分析和肝功能，然后每月一次。以CD8+T细胞为主，DM的发病年龄呈两头分布，高峰在10岁（5-15）和40岁（45-65）。通常拟诊IIM的患者均需要做活检，除非患者同时表现出典型的近端肌
49、无力、CK升高、肌源性肌电图表现和经典的DM皮肤改变时。表现为亚急性严重近端肌无力，CK升高显著，肌肉组织学特征是众多的被巨噬细胞侵入的坏死肌纤维。肌电图所提供的信息是非特异的，通常只能证实存在活动性肌病，有助于排除许多神经源性疾病以及帮助识别炎性反应最明显的肌群。超过80%的PM病人改善，10-33%恢复正常肌力。二线用药二线用药n使用指征n对激素反应差的患者。n激素减量期复发的患者n肌炎症状严重或者存在威胁生命的系统性疾病（间质性肺病或心肌炎）的患者在开始治疗时可以将二线用药与激素合并使用。n骨密度测定发现有骨质丢失的绝经期妇女和超过50岁的男性，在开始治疗时可以将二线用药与激素合并使用，
50、因为二线用药有潜在的减少激素剂量的作用。n硫唑嘌呤n成年病人的起始剂量是50mg/d，每隔1-2周逐步增加剂量达到总量2-3mg/kg/d（3-5mg/kg/d）。n至少需要2-3月才能起效，所以通常一开始就与激素同时使用。n严重副作用的发生率相对低，按发生率的顺序依次是：可逆性骨髓抑制伴白细胞减少、胃肠道反应、感染和暂时性肝酶升高。n避免使用别嘌呤醇，因为会增加血药浓度而增加骨髓抑制和肝毒性。n需要严密检测副作用，最初2个月至少每周进行一次全血细胞分析和肝功能，然后每月一次。n环胞霉素n开始剂量3.0-4.0mg/kg/d，根据需要逐渐加量到6.0mg/kg/d，bid 口服，肌力改善见于2
