1、神经病理性疼痛治疗药物神经病理性疼痛治疗药物疼痛的定义疼痛的定义1994年国际疼痛研究协会年国际疼痛研究协会(IASP)定义定义：疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一种不愉快种不愉快感觉感觉或或精神体验精神体验Merskey H,Bogduk N.(Eds)In:Classification of Chronic Pain:Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms.1994:209-212.是患者个人体验，是患者个人体验，看不见，摸不着，看不见，摸不着
2、，易误诊，可应用易误诊，可应用量表评估量表评估疼痛的分类疼痛的分类急性疼痛急性疼痛慢性疼痛慢性疼痛疼痛持续时间疼痛持续时间伤害感受性疼痛伤害感受性疼痛神经病理性疼痛神经病理性疼痛病理生理学角度病理生理学角度神经病理性疼痛神经病理性疼痛来自外周或中枢神经系统的损伤或病变所引起的疼痛来自外周或中枢神经系统的损伤或病变所引起的疼痛周围性神经病理性疼痛周围性神经病理性疼痛周围神经系统的损伤或病变导致的疼痛周围神经系统的损伤或病变导致的疼痛中枢性神经病理性疼痛中枢性神经病理性疼痛中枢神经系统的损伤或病变导致的疼痛中枢神经系统的损伤或病变导致的疼痛Merskey H,Bogduk N.(Eds)In:Cl
3、assification of Chronic Pain:Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms.1994:209-212.IASP定义定义:神经病理性疼痛神经病理性疼痛Pfizer Internal Use5如：如：周围性周围性带状疱疹后神经痛带状疱疹后神经痛三叉神经痛三叉神经痛糖尿病周围神经痛糖尿病周围神经痛术后神经病变术后神经病变创伤后神经病变创伤后神经病变中枢性中枢性卒中后神经痛卒中后神经痛疼痛的描述疼痛的描述2灼烧感灼烧感麻刺感麻刺感对针刺觉或温度觉的超敏反应对针刺觉或温度觉的超敏反应如
4、：如：腰背神经根病所致疼痛腰背神经根病所致疼痛颈神经根病颈神经根病癌痛癌痛腕管综合征腕管综合征神经系统的原发性损伤或神经系统的原发性损伤或功能障碍所致的疼痛功能障碍所致的疼痛1(中枢和外周神经系统中枢和外周神经系统)神经病理性疼痛和伤害感受性神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛并存疼痛并存组织损伤所致的疼痛组织损伤所致的疼痛(肌肉骨骼肌肉骨骼,皮肤或内脏皮肤或内脏)2神经病理性疼痛神经病理性疼痛伤害感受性疼痛伤害感受性疼痛混合性疼痛混合性疼痛如：如：炎性疼痛炎性疼痛骨折后肢体疼痛骨折后肢体疼痛骨关节炎的关节痛骨关节炎的关节痛术后内脏痛术后内脏痛疼痛的描述疼痛的描述2锐痛锐痛搏动样跳痛搏动样跳痛1.I
5、nternational Association for the Study of Pain.IASP Pain Terminology.2.Raja SN,et al.in Wall PD,Melzack R(Eds).Textbook of pain.4th Ed.1999.;11-57疼痛表现形式复杂多样疼痛表现形式复杂多样神经病理性疼痛表现多样，危害大神经病理性疼痛表现多样，危害大resulting in moderate to severe painful sensations.NePNeP患者连很难享受到正常生活患者连很难享受到正常生活Meyer-Rosberg K,et al.E
6、ur J Pain 2001(5)4:391-403患者生活质量远低于一般人群患者生活质量远低于一般人群躯体功能 生理职能 躯体疼痛健康状况活力社会功能 情绪职能心理SF36*-平均评分一般人群(n=8930)研究人群(n=136)*SF-36健康调查量表：评估8种健康状况，分数越高状态越好Berger A,et al.J Pain 2004(5)3:143-149高昂的医疗费用高昂的医疗费用$17,355$5,715*P70%的患者仍存在中重度痛的患者仍存在中重度痛26.5%26.5%46%1%中度中度重度重度不清楚不清楚轻度轻度选取选取385位位PHN老年患者进行老年患者进行问卷调查问卷调
7、查32项内容包括患者的疼痛治疗，疼痛对日常项内容包括患者的疼痛治疗，疼痛对日常活动的影响，健康相关的生命质量，调查患活动的影响，健康相关的生命质量，调查患者对处方药、非处方药的使用情况以及治疗者对处方药、非处方药的使用情况以及治疗的满意程度等内容患者自己记录其在过去数的满意程度等内容患者自己记录其在过去数个星期内的平均日常疼痛程度个星期内的平均日常疼痛程度在使用处方药期间，在使用处方药期间，99%的患者仍有疼痛感的患者仍有疼痛感受；受；72%患者在过去一周内平均为中重度痛患者在过去一周内平均为中重度痛结果表明结果表明PHN患者并未得到有效治疗患者并未得到有效治疗临床实践、循证研究和众多指南一致
8、证明，传统镇临床实践、循证研究和众多指南一致证明，传统镇痛药由于机理不同，并非痛药由于机理不同，并非NePNeP治疗的理想选择治疗的理想选择阿片类药物非甾体抗炎药(NSAIDs)神经病理性疼痛患者对阿片类药物只有部分敏感1；阿片类药物可引发呼吸抑制、瘙痒症、恶心呕吐、尿潴留、过度嗜睡等不良反应2；阿片类药物永远无法替代抗惊厥药成为神经病理性疼痛一线用药3。神经病理性疼痛患者对NSAIDs只有部分敏感；众多国际权威神经病理性疼痛指南未提及NSAIDs类药物；目前没有充分证据证实其对神经病理性疼痛的明显疗效1.4。1.徐建国，医师报.2009(20)2.Wheeler M,et al.J Pain
9、.2002 Jun;3(3):159-803.Stephen C.Allen.Oncology 2008(74)76824.MBBS,DA(Lon),et al.Malaysian Guideline Management Of Neuropathic Pain First Edition.2004Woolf CJ,Mannion RJ.Lancet 1999;353(9168):1959-1964.病因学病因学病理生理学病理生理学症状症状综合征综合征外周或中枢神经系统病变或功能紊乱外周或中枢神经系统病变或功能紊乱相关机制相关机制神经病理性疼痛神经病理性疼痛自发性疼痛自发性疼痛刺激诱发性疼痛刺
10、激诱发性疼痛代谢代谢外伤外伤中毒中毒缺血缺血遗传遗传压迫性压迫性感染感染免疫相关免疫相关神经损伤神经损伤神经病理性疼痛机制神经病理性疼痛机制1.Dworkin RH.Clin J Pain 2002;18(6):343-3492.Raja SN,et al.in Wall PD,Melzack R(Eds).Textbook of pain.4th Ed.1999;11-57与神经病理性疼痛相关的神经纤维与神经病理性疼痛相关的神经纤维神经病理性疼痛的潜在机制神经病理性疼痛的潜在机制1.Attal N,Bouhassira D.Acta Neurol Scand Suppl 1999;173:1
11、2-242.Woolf CJ,Mannion RJ.Lancet 1999;353(9168):1959-19643.Roberts,et al.In Casey KL(Ed).Pain and central nervous system disease.1991中枢机制中枢机制l细胞膜兴奋性增高细胞膜兴奋性增高 异位放电异位放电l外周敏化外周敏化l细胞膜兴奋性增高细胞膜兴奋性增高 异位放电异位放电l上扬现象上扬现象(Wind up)l中枢敏化中枢敏化l去神经超敏现象去神经超敏现象l正常抑制作用缺失正常抑制作用缺失外周机制外周机制1.NICE clinical guideline 96.De
12、velop by the center clinical practice at NICE2.Attal N,et al.Eur J Neurol.2010(17)9:1113-e883.Dworkin RH,et al.Mayo Clin Proc.2010(85)3:S3-144.Moulin De l,el at.Pain Res Manag.2007(12)1:13-21指南推荐的神经病理性疼痛一线用药指南推荐的神经病理性疼痛一线用药普瑞巴林的理化性质普瑞巴林的理化性质具有氨基的酸类化合物具有氨基的酸类化合物与天然神经递质类似与天然神经递质类似容易透过血脑屏障，到达脊髓与大脑靶点容易透
13、过血脑屏障，到达脊髓与大脑靶点不激活不激活GABA 受体受体右侧链与靶点结合发挥药理作用右侧链与靶点结合发挥药理作用 普瑞巴林普瑞巴林 S-(+)-3-异丁基异丁基GABA1.Data on file,Pfizer Inc2.Silverman RB,et al.J Med Chem 1991;34(7):2295-2298H3N+O(S)O1.Gee NS,et al.J Biol Chem 1996(271)10:5768-57762.Fink K,et al.Neuropharmacology 2002(42)2:229-2363.Fehrenbacher JC,et al.Pain 2
14、003(105)1-2:133-1414.Dooley DJ,et al.Synapse 2002(45)3:171-1905.Maneuf YP,et al.Pain 2001(93)2:191-1966.Bialer M,et al.Epilepsy Res1999(34)1:1-417.Welty D,et al.Epilepsia 1997(38)8:35普瑞巴林的药理活性普瑞巴林的药理活性 与电压门控钙通道的与电压门控钙通道的 2-亚单位结合亚单位结合 减少兴奋性异常的神经元突触前膜钙内流减少兴奋性异常的神经元突触前膜钙内流 与与 2-结合后，使兴奋性神经递质的释放减少结合后，使兴奋
15、性神经递质的释放减少 如谷氨酸、如谷氨酸、P物质、去甲肾上腺素等物质、去甲肾上腺素等 有止痛、抗焦虑、抗惊厥的作用有止痛、抗焦虑、抗惊厥的作用普瑞巴林的药理作用普瑞巴林的药理作用1.Taylor CP.In:Levy RH,et al(Eds).Antiepileptic Drugs.4th Ed.1995;829-8412.Vartanian et al.Soc Neurosci Abstr 2003;31:603.33.Bialer M,et al.Epilepsy Res 1999;34(1):1-414.Data on file,Pfizer Inc,New York,NY,USA激活
16、激活GABAA或或GABAB受体受体会代谢成会代谢成GABA是是GABA激动剂或拮抗剂激动剂或拮抗剂影响影响GABA的再摄取和降解的再摄取和降解影响影响GABA在脑内的浓度在脑内的浓度阻断钙通道或影响心血管功能阻断钙通道或影响心血管功能与其他与其他38个受体位点结合或在其它个受体位点结合或在其它止痛药、抗焦虑药或抗惊厥药的作用止痛药、抗焦虑药或抗惊厥药的作用位点上影响其功能位点上影响其功能普瑞巴林普瑞巴林不不不不普瑞巴林可影响谷氨酸释放普瑞巴林可影响谷氨酸释放Maneuf YP,et al.Pain 2001(93)2:191-196.*0501001502003H谷氨酸释放谷氨酸释放(%基态
17、基态)对照物对照物P物质物质普瑞巴林普瑞巴林+P物质物质*P0.05vs基态基态普瑞巴林普瑞巴林(30mM)可减少可减少P物质存在的情况下谷氨酸的释放量，物质存在的情况下谷氨酸的释放量，但但P物质不存在时，普瑞巴林对谷氨酸的释放没有影响物质不存在时，普瑞巴林对谷氨酸的释放没有影响普瑞巴林可影响普瑞巴林可影响P物质释放物质释放普瑞巴林减少辣椒碱诱导的普瑞巴林减少辣椒碱诱导的P物质释放物质释放 此过程需要激酶的激活作用或处于炎性状态此过程需要激酶的激活作用或处于炎性状态0246810121416P物质物质(%总体总体/分分)0.000.250.500.75同侧同侧CFA注射注射10 M普瑞巴林普瑞
18、巴林0.000.250.500.750246810121416Fehrenbacher JC,et al.Pain 2003(105)1-2:133-141辣椒碱辣椒碱辣椒碱辣椒碱+普瑞巴林普瑞巴林时间时间(分分)时间时间(分分)P物质物质(%总体总体/分分)普瑞巴林药物活性基础普瑞巴林药物活性基础在位置在位置217(R217A)上精氨酸突变为丙氨酸能改变上精氨酸突变为丙氨酸能改变 2 2-亚基亚基的构象的构象 R217A突变小鼠其他方面无异常突变小鼠其他方面无异常R217A突变小鼠突变小鼠:普瑞巴林与普瑞巴林与 2 2-亚基结合亲和力降低亚基结合亲和力降低 普瑞巴林在突变小鼠的药理活性显著减
19、弱或消失普瑞巴林在突变小鼠的药理活性显著减弱或消失结论结论:与与 2 2-亚基结合是普瑞巴林发挥药理活性的基础亚基结合是普瑞巴林发挥药理活性的基础Field MJ,et al.Proc Natl Acad Sci USA2006;103(46):17537-17542.2 2-蛋白的生理功能蛋白的生理功能电压门控钙通道的附属亚基电压门控钙通道的附属亚基增强通道功能增强通道功能调整通道调整通道(增强灭活增强灭活)其它未知功能其它未知功能Arikkath,J Campbell KP.Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307细胞外细胞外细胞内细胞内2普瑞巴林与电压门
20、控钙通道普瑞巴林与电压门控钙通道 2-亚基结合亚基结合Arikkath J,Campbell KP.Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307 普瑞巴林普瑞巴林结合位点结合位点细胞外细胞外细胞内细胞内脂质双分子层脂质双分子层2VGCC被传送到背角的神经末梢Increased numbers of VGCCIncreased Calcium influxIncreased Neuronal ExcitabilityXXBauer et al Poster PW304 presented at the World Congress on Pain 2008 神经病理
21、性疼痛中神经病理性疼痛中和钙离子的关联和钙离子的关联神经损伤神经损伤损伤导致损伤导致VGCC增多增多 普瑞巴林与普瑞巴林与 2 2-亚基结合后发挥作用亚基结合后发挥作用兴奋性增高使普瑞巴林的各效应增强兴奋性增高使普瑞巴林的各效应增强止痛、抗焦虑、抗惊厥作用止痛、抗焦虑、抗惊厥作用调控电压门控钙离子通道调控电压门控钙离子通道调节兴奋性神经递质的释放调节兴奋性神经递质的释放普瑞巴林作用机理普瑞巴林作用机理 普瑞巴林可能通过调节过度兴奋神经元上减少钙离子的过度内流，从而减少某些致痛神经递质的释放。普瑞巴林可能也通过调节去甲肾上腺素和5-羟色胺下行通路的相互作用而达到改善神经病理性疼痛的作用双管齐下，
22、抑制神经痛Neuropharmacology 53(2007)842-8531.Gee NS,et al.J Biol Chem 1996;271(10):5768-57762.Fink K,et al.Neuropharmacology 2002;42(2):229-2363.Dooley DJ,et al.Neurosci Lett 2000:280(2):107-1104.Maneuf YP,et al.Pain 2001;93(2):191-1965.Bialer M,et al.Epilepsy Res 1999;34(1):1-416.Welty D,et al.Epilepsia
23、 1997;38(suppl 8):35普瑞巴林作用机制小结普瑞巴林作用机制小结 普瑞巴林是普瑞巴林是 2 配体配体 与电压门控与电压门控钙离子通道相关的辅助蛋白钙离子通道相关的辅助蛋白 减少神经末梢的钙离子内流减少神经末梢的钙离子内流 减少去甲肾上腺素、谷氨酸、减少去甲肾上腺素、谷氨酸、P物质释放物质释放 止痛、抗焦虑、抗惊厥作用止痛、抗焦虑、抗惊厥作用 普瑞巴林普瑞巴林 不不激活激活GABAA或或GABAB受体受体 不不会代谢成会代谢成GABA 非非GABA激动剂或拮抗剂激动剂或拮抗剂 不不影响影响GABA的再摄取和降解的再摄取和降解Busch JA,et al.Pharm Sci 199
24、9(1)4:20331210864200150mg/d300mg/d450mg/d600mg/d普瑞巴林剂量普瑞巴林剂量Cmax(g/mL)给予健康志愿者多重剂量治疗给予健康志愿者多重剂量治疗普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性随着普瑞巴林剂量增加，药物血浆浓度也呈线性增加，表明普瑞巴林在剂量范围内其吸收随着普瑞巴林剂量增加，药物血浆浓度也呈线性增加，表明普瑞巴林在剂量范围内其吸收和分布速率恒定；个体间差异较小，其药动学在人群中可预测和分布速率恒定；个体间差异较小，其药动学在人群中可预测普瑞巴林药物动力学特征普瑞巴林药物动力学特征1.Blommel ML,Blommel AL.
25、Am J Health Syst Pharm 2007(64)14:1475-14822.Bockbrader HN,et al.ECE 2002可预测的线性药代动力学可预测的线性药代动力学Kugler AR,et al.Southern Neurological Clinical Meeting 2001.血浆浓度血浆浓度(ug/mL)服药后时间服药后时间(h)600mg/d(n=70)300mg/d(n=80)150mg/d(n=82)50mg/d(n=79)普瑞巴林吸收快速，呈线性相关性；其清除亦呈线性相关性；服药后普瑞巴林吸收快速，呈线性相关性；其清除亦呈线性相关性；服药后12小时药物
26、血浆浓度小时药物血浆浓度是刚服药时的一半，证明一天两次给药即可是刚服药时的一半，证明一天两次给药即可与普瑞巴林无相互作用的药物与普瑞巴林无相互作用的药物1.Bockbader HN,et al.Epilepsia 2001(42)7:862.Bockbader H,et al.Epilepsia 2005(46)8:1703.Data on file,Pfizer Inc普瑞巴林治疗普瑞巴林治疗外周神经病理性疼痛外周神经病理性疼痛的研究的研究所有研究为固定剂量为保证同等暴露，乐瑞卡治疗组患者（根据肌酐清除率）治疗剂量为300或600mg/日。PBO=安慰剂（placebo)普瑞巴林治疗普瑞巴林
27、治疗中枢神经病理性疼痛中枢神经病理性疼痛的研究的研究1.Kim,J S,et al.Pain 2011:16.2.Siddall PJ,et al.Neurology.2006 Nov 28;67(10):1792-8003.J.H.Vranken,et al.Pain.2008:136:150157.普瑞巴林治疗普瑞巴林治疗混合痛混合痛的研究的研究1.Carlo Luca Romano,et al.J Orthopaed Traumatol.2009;10:1851912.Pontari MA,et al.N Engl J Med.2008;359(25):2663-73.3.O.Mathi
28、esen et al.British Journal of Anaesthesia 2008;101(4):535-414.Asokumar Buvanendran,MD et al.Pain Medicine 2010;110(1):199-207普瑞巴林治疗普瑞巴林治疗其他疾病其他疾病的研究的研究怜惜生命，勿忘安全。怜惜生命，勿忘安全。23.1.1323.1.13Friday,January 13,2023无论是看得见，还是看不见的地方，都要彻底打扫干净。无论是看得见，还是看不见的地方，都要彻底打扫干净。23:58:0423:58:0423:581/13/2023 11:58:04 PM多
29、看一眼，安全保险。多防一步，少出事故。多看一眼，安全保险。多防一步，少出事故。23.1.1323:58:0423:58Jan-2313-Jan-23礁石终究要暴露，麻痹掩盖隐患早晚要伤人。礁石终究要暴露，麻痹掩盖隐患早晚要伤人。23:58:0423:58:0423:58Friday,January 13,2023事故只是表面的现象，隐患才是危险的敌人。事故只是表面的现象，隐患才是危险的敌人。23.1.1323.1.1323:58:0423:58:04January 13,2023一丝之差，优劣分家。一丝之差，优劣分家。2023年年1月月13日日下午下午11时时58分分23.1.1323.1.1
30、3革除马虎之心，提升品质之源。革除马虎之心，提升品质之源。2023年年1月月13日星期五日星期五下午下午11时时58分分4秒秒23:58:0423.1.13整顿整顿提高工作效率。提高工作效率。2023年年1月月下午下午11时时58分分23.1.1323:58January 13,2023自我检验不放松，质量标准记心中。自我检验不放松，质量标准记心中。2023年年1月月13日星期五日星期五23时时58分分4秒秒23:58:0413 January 2023百尽竿头，更进一步。百尽竿头，更进一步。下午下午11时时58分分4秒秒下午下午11时时58分分23:58:0423.1.13只做企业需要做的事，而不是只做自己喜欢做的事。只做企业需要做的事，而不是只做自己喜欢做的事。23.1.1323.1.1323:5823:58:0423:58:04Jan-23容忍危险等于作法自毙，谨慎行事才能安然无恙。容忍危险等于作法自毙，谨慎行事才能安然无恙。2023年年1月月13日星期五日星期五23时时58分分4秒秒Friday,January 13,2023万人防火不算多，一人失火了不得。万人防火不算多，一人失火了不得。23.1.132023年年1月月13日星期五日星期五23时时58分分4秒秒23.1.13谢谢大家！谢谢大家！
