1、系统性红斑狼疮的诊断及治疗江苏省中医院风湿科1概述概述 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。好发于生育年龄女性，多见于1545岁年龄段 男女发病之比为1：79 SLE的患病率：美国为14612210万人；我国为7010万人(妇女中高达11310 万人)。2临床表现1常见表现2重要脏器受累表现3免疫学异常3常见临床表现SLE临床表现复杂多样，多隐匿起病。自然病程多加重与缓解交替。主要症状的发生率症状 发生率()疲劳 80100 发热 80消瘦 60关节痛 95皮肤损害 80肾脏病变 50胃肠
2、道病变 38呼吸道病变 0.9 98心血管损害 46淋巴系统损害 50中枢神经症状 25 75(引自 Textbook of Rheumatology,3rd.,New York,1989)4SLE的皮肤损害表现 光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑、雷诺现象等。5鼻梁和双颧颊部蝶形红斑是SLE的特征性改变6SLE重要脏器受累的表现1狼疮肾炎(LN)：2神经精神狼疮：3血液系统表现：4心脏、肺部表现：5消化系统表现：6其他表现：7狼疮危象v指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮性肾炎严重的中枢神经系统损害严重的溶血性贫血血小板减少性紫癜粒细胞缺乏症严重
3、心脏损害严重狼疮性肺炎严重狼疮性肝炎严重的血管炎等。8免疫学异常主要体现在抗核抗体谱(ANAs)方面免疫荧光抗核抗体(IFANA)抗双链DNA(dsDNA)抗体抗Sm抗体抗核小体抗体、抗核糖体P蛋白抗体等9SLE的诊断 有多系统受累表现和有自身免疫的证据，应警惕狼疮 诊断标准 SLE病情活动性和病情轻重程度的评估10诊断标准1971年ARA分类标准1982年ARA分类标准1988年ARA分类标准2019年ARA分类标准(目前普遍采用)2009 SLICC修改的ACR系统性红斑狼疮分类标准(尚需进一步接受广泛验证和评价)112019年 ARA修订的SLE分类标准-1标 准 定 义 1.颧部红斑
4、颧部，扁平或高出皮面的固定红斑，常不累及鼻唇沟 2.盘状红斑 隆起的红斑，附有角质鳞屑和毛囊栓，陈旧病灶上可有萎缩性瘢痕 3.光过敏 从病史中得知或医生观察到由于对日光异常反应，引起皮疹 4.口腔溃疡 经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性 5.关节炎 非侵蚀性关节炎，累及两个或更多外周关节，表现为关节疼痛、肿胀或渗液 122019年ARA修订的SLE分类标准-2标 准 定 义 6.浆膜炎 a)胸膜炎病史中有胸痛或经医生证实有胸膜摩擦音或存在胸腔积液；或 b)心包炎有ECG异常或心包摩擦音或心包积液 7.肾脏 病变 a)尿蛋白定量0.5g/24h，或定性3+；或b)细胞管型可以是红细胞、
5、血红蛋白、颗粒或混合管型 8.神经系统异常 a)癫痫非药物或代谢紊乱所致，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱或b)精神症状非药物或代谢紊乱所致，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱 132019年ARA修订的SLE分类标准-3标 准 定 义 9.血液系统异常 a)溶血性贫血伴网织红细胞增多；或 b)白细胞减少两次或两次以上检测 4000/mm3；或c)淋巴细胞减少两次或两次以上检测 1500/mm3；或d)血小板减少105/mm3，但非药物所致 10.免疫学异常 a)抗-DNA抗体：抗DsDNA抗体滴度异常;或 b)抗-SM抗体：存在抗SM核抗原的抗体；或142019年ARA修订的SLE分类标准-4
6、标 准 定 义 10.免疫学异常 c)APL阳性，基于血清中IgM或IgG型ACL的水平异常，用标准方法测定狼疮抗凝物结果阳性，或梅毒血清学实验假阳性至少6个月，并经过梅毒螺旋体固定术或荧光螺旋体抗体吸收试验证实11.抗核抗体 用免疫荧光法或其它相当的测定方法测出某个时间的抗核抗体滴度异常，并除外“药物性狼疮”综合症。某患者如果在观察期间先后或同时出现11条中的4条或4条以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后就可确认为SLE。摘自：Hochberg MC.Updating the American College of Rheumatology revised criteria for t
7、he classification of systemic lupus erythematosus letter.Arthritis Rheum 2019;40:1725152009 SLICC修改的ACR系统性红斑狼疮分类标准 临床标准 1.急性或亚急性皮肤狼疮 2.慢性皮肤狼疮 3.口腔/鼻溃疡 4.不留瘢痕的脱发 5.炎症性滑膜炎，内科医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵 的关节触痛 6.浆膜炎 7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型 8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅 神经病变，脑炎（急性精神
8、混乱状态9.溶血性贫血 10.白细胞减少（至少一次 4000/mm3）或淋巴细胞减少（至少一次 1000/mm3）11.至少一次血小板减少(100,000/mm3)16免疫学标准1.ANA高于实验室参考值范围2.抗ds-DNA高于实验室参考值范围（ELISA法另外，用此法检测，需两次高于实验室参考值范围）3.抗sm阳性4.抗磷脂抗体狼疮抗凝物阳性梅毒血清学试验假阳性抗心磷脂抗体-至少两倍正常值或中高滴度抗b2 糖蛋白1阳性5.低补体低C3低C4低CH506.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性 172009年标准确定SLE 需符合：肾活检证实为狼疮肾炎且ANA 阳性或抗dsDNA 阳性；
9、或满足4 条标准，包括至少1 条临床标准和至少1 条免疫学标准。18SLE病情活动性和病情轻重程度的评估活动性评估：各种SLE的临床症状，尤其是新 近出现的症状，均可能提示疾病的活动病情轻重程度评估：轻，中，重型SLE的诊断和评估19SLE疾病活动性指数积分（1）项 目 说 明 分值 抽搐癫痫 近期出现。除外代谢、感染和药物等原因 8精神病 因严重认知障碍，导致活动能力改变。包括幻觉；思维不连贯；marked loose association；思维内容贫乏，无条理，行为怪异、混乱或精神紧张等，除外尿毒症及药物引起。820SLE疾病活动性指数积分（2）项目 说明 分 值器质性脑综合 定向力或记
10、忆力或其他智力差，意识模糊，精神不集中，至少有下列两项感知异常：语言不连贯，失眠或白天困倦，精神运动减低或亢进。8视力障碍狼疮视网膜病变，cytoid body视网膜出血，脉络膜浆液渗出或出血，视神经炎（非高血压、药物或感染所致）8颅神经受损 新出现的知觉或运动神经病，涉及脑神经 821SLE疾病活动性指数积分（3）项目说明分值 狼疮性头痛 严重持续性头痛，可为偏头痛，麻醉性止痛剂无效 8脑血管意外 新出现，除外动脉粥样硬化 8血管炎 溃疡、坏疽，压痛性手指结节，甲周梗死，线状出血，活检和血管造影证实为血管炎 8关节炎 至少两个关节痛并有炎症征象，如压痛、肿或积液 422SLE疾病活动性指数积
11、分（4）项目说明分值 肌炎 肢端肌痛或无力并伴有肌酸磷酐激酶升高，肌电图改变或活检证实有肌炎 4管型尿 血红素或颗粒管型或红细胞管型 4血尿 5个红细胞高倍视野，除外其它原因（结石、感染）4蛋白尿 0.5g24h，新出现或近期增加0.5g24h以上 4脓尿 5个白细胞高倍视野，除外感染 423SLE疾病活动性指数积分（5）项目说明分值 颧部皮疹 新出现或反复出现的炎性皮疹 2脱发 新出现或反复出现的斑秃或弥散性脱发 2粘膜溃疡 新出现或反复出现的口或鼻黏膜溃疡 2胸膜炎 胸膜性胸痛，并有摩擦音或积液或胸膜肥厚 2心包炎 心包痛伴心包摩擦音和/或积液(心电图或超声证实)224SLE疾病活动性指数
12、积分（6）项目说明分值 低补体血症 CH50，C3，C4下降（低于正常值的最低限）2抗ds-DNA抗体2发热 38（除外感染）1血小板减少 100109/L 1白细胞减少 3109/L（非药物所致）1 1、上述项目在就诊时或就诊前10天内存在 2、一般而言,5分以下为稳定；610分为轻度活动；1112分为中度活动；20分以上为重度活动。25轻型SLE：诊断明确或高度怀疑者，但临床稳 定且无明显内脏损伤，所有系统BILAG评分为C或D类，SLEDAI积分2系统达到B类者，或SLEDAI15分26系统性红斑狼疮的治疗原则早发现，早治疗评估脏器受损程度，制定活动性、疗效及脏器功能改善的指标治疗方案和
13、药物剂量必须个体化。初次治疗要彻底，使之不再复发。定期全面检查，维持治疗。监测药物的毒副作用恢复社会活动，提高生活质量27危及生命或严重脏器受累？危及生命或严重脏器受累？有无保守治疗保守治疗NSAIDs、局部激素、防晒、抗疟药、AHEA生活质量生活质量满意无变化不满意小量激素需要免疫抑制剂？需要免疫抑制剂？是否其他治疗抗凝、脾切除、精神病药物大剂量激素疗效和副作疗效和副作用可以接受用可以接受疗效不满意或副作用大逐渐减量至逐渐减量至维持治疗维持治疗加用细胞毒或免疫抑制药加用细胞毒或免疫抑制药依木兰或环磷酰胺疗效和副作用可以接受疗效不满意或副作用大激素和细胞毒药物缓慢减量，直至停用加用实验性治疗加
14、用实验性治疗骁悉、环孢霉素、血浆置换，以上各种联合28患者宣教：正确认识疾病 消除恐惧心理 明白规律用药的意义 学会自我认识疾病活动的征象 配合治疗，遵从医嘱，定期随诊对症治疗去除各种影响疾病预后的因素一般治疗29药物治疗强调早期诊断和早期治疗掌握好治疗的风险与效益之比清楚药物的不良反应30轻型SLE的药物治疗非甾体抗炎药(NSAIDs)：控制关节炎 (注意消化道溃疡、出血，肾和肝功能等方面的不良反应)抗疟药：控制皮疹和减轻光敏感 (主要不良反应是眼底病变)沙利度胺：对抗疟药不敏感的顽固性皮损可选择激素：短期局部使用治疗皮疹(面部用低强度的，躯干和四肢用中等强度的,手掌和足部可用高强度的)小剂
15、量激素有助控制病情免疫抑制剂：必要时使用31中度活动型SLE的药物治疗个体化糖皮质激素治疗：泼尼松0.51 mgkgd免疫抑制剂：必要时使用，如甲氨蝶呤，硫唑嘌呤 甲氨蝶呤主要用于关节炎、肌炎、浆膜炎和皮肤损害为主的SLE 硫唑嘌呤可通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用32重型SLE的治疗诱导缓解治疗阶段：迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解。巩同治疗阶段33狼疮危象的治疗治疗目的：挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症方案：大剂量甲泼尼龙冲击治疗 针对受累脏器的对症治疗 支持治疗大剂量冲击治疗前、治疗中、治疗后都应密切大剂量冲击治疗前、治疗中、治疗后都应密切观察有无感染发生观
16、察有无感染发生34常用药物介绍糖皮质激素免疫抑制剂 -环磷酰胺 -甲氨蝶呤 -硫唑嘌呤 -雷公藤多甙 -其它35糖皮质激素剂量糖皮质激素剂量随剂量增加，随剂量增加，几秒钟起效。与膜相关几秒钟起效。与膜相关的理化作用占优势的理化作用占优势。36糖皮质激素糖皮质激素减量的指征应根据病情，考虑效益/风险进行调节，一般减量的指征是：病情已控制；对糖皮质激素治疗无反应；出现严重毒副反应；出现机会菌感染不能控制等。37糖皮质激素的减量糖皮质激素的减量-1在风湿病的急性期，大剂量GCS（60-80 mg/日）有时可挽救生命，但应用2-3个月后肯定会出现副作用。为避免激素副作用，病情基本控制后，可开始逐渐减量
17、，轻症病人这段时间可为1-2周，重症病人一般需4-6周。38糖皮质激素的减量糖皮质激素的减量-2v一般在6-10周内减为30mg/日以下。此时每周减2.5mg；在10-15mg/日以下时，每2-4周减1mg；在10mg/日以下时，每月减1mg。v如果病情允许，维持量的激素尽量小于泼尼松10mg/d。v如估计减量困难,应及早加用免疫抑制剂。39皮质激素治疗的副作用抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴-突然停用皮质激素会导致肾上腺皮质功能不足，表现为低钠、高钾、低血糖、嗜酸细胞增多、高血压、恶心、呕吐、腹泻、精神紊乱，重者循环衰竭甚至死亡。-PHA轴的抑制与用药时间、剂量、方法有关。强的松龙25mg，Bid
18、，5天可出现抑制；低剂量，每日一次给药抑制出现较慢。停药后PHA轴功能恢复与用药时间成反比，长期用药者功能恢复可长达一年。类固醇撤药综合征-不是由于下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制所致。-表现为疲乏、关节痛、肌肉痛，偶有发热。40环磷酰胺 主要作用于细胞周期的S期，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用。其对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持久，是治疗重症SLE的有效的药物之一，尤其是在狼疮性肾炎和血管炎的病人中，CTX与激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解，阻止和逆转病变的发展，改善远期预后。41环磷酰胺的剂量和用法测定体表面积:BSA(m2)=H(cm)(W(kg)3600
19、 1/2。初始剂量0.75g/m2(如果Ccr 预期值的1/3，则用0.5g/m2)。调整CTX剂量，最大可达1.0g/m2，但应保持WBC不低于1500/l，如果低于1500/l，下次剂量减少25%。每月一次(重症病人可每3周一次)共6个月(7次),缓解后每三个月一次，维持一年。对CTX的敏感性存在个体差异，治疗时应根据病人的具体情况，掌握好剂量、冲击间隔期和疗程，既要达到疗效，又要避免不良反应。42应用环磷酰胺要注意的事项密切观察WBC：CTX冲击治疗对WBC影响有一定规律，一次大剂量CTX进入体内，第3天左右WBC开始下降，714天至低谷，之后白细胞逐渐上升，至21天左右恢复正常。对于间
20、隔期少于3周者，应更注意监测血象。大剂量冲击前需查血常规。43甲氨蝶呤 甲氨蝶呤：为二氢叶酸还原酶拮抗剂，通过抑制核酸的合成发挥细胞毒作用。疗效不及环磷酰胺冲击疗法，但长期用药耐受性较佳。剂量1015mg，每周1次，或依据病情适当加大剂量。主要用于关节炎、肌炎、浆膜炎和皮肤损害为主的SLE。其副作用有胃肠道反应、口腔粘膜糜烂、肝功能损害、骨髓抑制，偶见甲氨蝶呤导致的肺炎和肺纤维化。44硫唑嘌呤 硫唑嘌呤：为嘌呤类似物，可通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用。疗效不及环磷酰胺冲击疗法。对浆膜炎、血液系统、皮疹等较好。用法12.5mg/kg/d，常用剂量50100mg/d。副作用包括：骨髓抑
21、制、胃肠道反应、肝功能损害等。少数对硫唑嘌呤极敏感者用药短期就可出现严重脱发和造血危象，引起严重粒细胞和血小板缺乏症，轻者停药后血象多在23周内恢复正常，重者则需按粒细胞缺乏或急性再障处理，以后不宜再用。45雷公藤雷公藤其他名称有：黄藤、黄藤根、黄藤木、黄藤草、黄腊藤、黄药、水莽草、水莽兜、水莽藤、水脑子根、红药、红紫根、菜虫药、蝗虫药、横虫药、断肠草、烂肠草、八步倒、山砒霜、菜籽草、茅子草、南蛇根、三棱花、旱禾花已从雷公藤中分离出150余个单体成分：36个倍半萜化合物；33个二倍萜化合物；31个三萜化合物；28个生物碱，29个其他类化合物，还有10多种微量元素46雷公藤的副作用最常见的是胃肠
22、道症状，包括食欲不振、恶心、呕吐。还可有血清转氨酶升高。月经紊乱口腔粘膜损害。可有白细胞、血小板及红细胞减少，以粒细胞减少最常见。47其他 环孢素：特异性抑制T淋巴细胞IL-2的产生，是一种非细胞毒免疫抑制剂。对狼疮性肾炎（特别是V型）有效，剂量为35mg/kg/d，分两次口服。用药期间注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等，有条件者应测血药浓度，调整剂量，血肌酐较用药前升高30%，需要减药或停药。环孢素对LN的总体疗效不如CTX冲击疗法，且价格昂贵、毒副作用较大、停药后病情容易反跳等。霉酚酸酯：为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，可抑制嘌呤从头合成途径，从而抑制淋巴细胞活化。治疗狼疮性肾炎有效，能够有效的控制IV型LN活动。剂量为1030mg/kg/d，分2次口服。48其他治疗静脉注射免疫球蛋白血浆置换自体干细胞移植抗CD20单克隆抗体4950
