1、.广州市第一人民医院呼吸内科广州市第一人民医院呼吸内科 张歆张歆2013-05-29晚期晚期NSCLCEGFR突变未知的治疗策略突变未知的治疗策略.非小细胞肺癌诊治过程概述非小细胞肺癌诊治过程概述.组织学样本是病理诊断的前提组织学样本是病理诊断的前提病理学诊断需要足够的组织学样本，多学科策略协助病理学家获得组织样本 胸外科胸外科 淋巴结活检淋巴结活检 胸腔镜胸腔镜 纵隔镜纵隔镜 EUBS NOTES 手术活检手术活检 呼吸内科呼吸内科 经皮肺穿刺活检经皮肺穿刺活检 EBUS 气管镜活检气管镜活检 TBLB EUS.晚期晚期NSCLCNSCLC治疗选择的第二步：治疗选择的第二步：根据组织学分型进
2、行分子检测根据组织学分型进行分子检测.从组织学分型到分子学分型的演变从组织学分型到分子学分型的演变Li T,et al.J Clin Oncol 2013 in press.腺癌腺癌基于组织学的亚型基于组织学的亚型其他其他11%鳞癌鳞癌34%腺癌腺癌55%鳞状细胞癌鳞状细胞癌NSCLCALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETEGFRKRAS未知未知EGFRvlllPI3KCAEGFRDDR2FGFR1Amp未知未知.BLACK BOX.临床病例临床病例男性，60岁本院检验科医生因“咳嗽4天”于2011.8.22入院。吸烟史40余年，每天1包。.2011.8.
3、22.2011.8.23.肺穿刺组织：中分化腺癌，免疫组化：肺穿刺组织：中分化腺癌，免疫组化：TTF-1(+)TTF-1(+)，CEACEA部分细胞部分细胞(+)(+)，EGFR(+)EGFR(+)，P63(-)P63(-)，P53(-)P53(-)，Ki-67Ki-67阳性率阳性率30%30%。.诊断诊断左下肺中分化腺癌左下肺中分化腺癌 T2N3M0 bT2N3M0 b期期治疗治疗?.Question TKIEGFRUNKNOWNCHEMO.EGFR突变阴性突变阴性.入组条件入组条件IIIB/IV NSCLC未经过化疗未经过化疗年龄年龄 18 岁岁腺癌腺癌非吸烟非吸烟/已戒烟的轻已戒烟的轻度
4、吸烟度吸烟 生存预期生存预期12 周周PS 0-2一线治疗一线治疗-IPASS吉非替尼吉非替尼(250 mg/天天)卡铂卡铂 AUC 5-6 紫杉醇紫杉醇 200 mg/m2 每每3 周周1:1随机入组随机入组研究终点研究终点主要研究终点主要研究终点 无进展生存期无进展生存期 (非劣效性非劣效性)次要研究终点次要研究终点 客观缓解率客观缓解率 总生存总生存 生活质量生活质量 疾病相关症状疾病相关症状 安全性与耐受性安全性与耐受性探索性研究探索性研究 生物标记生物标记 EGFR 基因突变基因突变 EGFR基因拷贝数目基因拷贝数目 EGFR蛋白表达蛋白表达*不吸烟：吸烟数目100支;轻度的曽吸烟者
5、：戒烟 15 年 且吸烟量10 年包;#最多 6 个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗 Mok,et al.NEJM 2009.EGFR 突变阳性与阴性患者的突变阳性与阴性患者的PFSEGFR 突变阳性突变阳性EGFR突变阴性突变阴性治疗治疗-治疗治疗交互检验交互检验 p0.0001HR=0.48(0（95%CI,36-0.64)p0.0001吉非替尼吉非替尼 (n=132)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇 (n=129)ITT人群Mok,et al.NEJM 2009 HR=2.85(95%CI,2.05-3.98)p0.000113271311130129377210108103048121
6、62024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0Probability of progression-free survival患者数:9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0Probability of progression-free survival吉非替尼吉非替尼 (n=91)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇 (n=85)月月月月.多西他赛组多西他赛组PFSPFS长于厄洛替尼组长于厄洛替尼组1.00.80.60.40.2 001234567PFSHR=0.6995%CI=0.52-0.93P=0.014多西他赛多西他赛(n=11
7、0)：中位：中位3.4个月个月厄洛替尼厄洛替尼(n=109)：中位：中位2.4个月个月6个月个月PFS：28.9%vs.16.9%时间时间(月月)Garassino MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.二线治疗二线治疗TAILOR研究研究.维持治疗维持治疗INFORM研究研究Estimated using the Kaplan-Meier method Zhou L,et al.2011 ASCO Abstract#LBA7511HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)Gefitinib(n=15)Median PFS 16.6m Placebo (n=
8、15)Median PFS 2.8m EGFR 突变阳性突变阳性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)Gefitinib(n=25)Median PFS 2.7mPlacebo (n=24)Median PFS 1.5m EGFR 突变阴性突变阴性0204060801000816243240 485664728088 96 104 112PFS(%)Time(weeks)159533211111100015151414131110187753100PlaceboGefitinibNo.of patients at risk0204060801000816243240 4856647
9、28088 96 104 112PFS(%)Time(weeks)249532000000000025146331000000000PlaceboGefitinibNo.of patients at risk.EGFR突变阳性突变阳性.Randomization 1:1 厄洛替尼厄洛替尼 150 mg/day 健择健择+卡铂卡铂 每每3周周方案方案 共共4个周期个周期OPTIMAL：研究设计研究设计Zhou CC,et al.2012 ASCO Abstract 7520.IIIB/IV 期期NSCLC既往未经治疗既往未经治疗 ECOG PS 02 EGFR突变阳性突变阳性N=165.OPTI
10、MALOS00.20.40.60.8010201.04030时间时间(月月)OSEGFR-TKI联合化疗联合化疗(n=94)：中位：中位30.39个月个月仅仅EGFR-TKI(n=33)：中位：中位20.67个月个月仅化疗仅化疗(n=21)：中位：中位11.70个月个月EGFR-TKI+化疗化疗 vs.仅化疗：仅化疗：P=0.0001仅仅EGFR-TKI vs.仅化疗：仅化疗：P=0.057Log-rank P值值0.0001Zhou CC,et al.2012 ASCO Abstract 7520.OPTIMALOS 00.20.40.60.8010201.04030时间时间(月月)OSEG
11、FR-TKI联合化疗联合化疗(n=94)：中位：中位30.39个月个月仅仅EGFR-TKI(n=33)：中位：中位20.67个月个月Zhou CC,et al.2012 ASCO Abstract 7520.EGFR突变阳性患者化疗不可或缺突变阳性患者化疗不可或缺.Question TKIEGFRUNKNOWNCHEMO.ConclusionEGFRUNKNOWNCHEMO.BLACK BOX.明确突变状态明确突变状态.EGFR状态不明的原因状态不明的原因2010年中国EGFR基因送检率 9.6%IPASS：437/1038INFORM：79/296Xue C.et al.Lung Cance
12、r.2012 Mok,et al.NEJM 2009 Zhou L,et al.2011 ASCO Abstract#LBA7511.EGFREGFR突变检测存在的问题突变检测存在的问题基因突变检测方法的一致性和准确度突变检测需要足够量的肿瘤标本肿瘤组织内的异质性肿瘤组织原发灶与转移灶间的异质性.Conclusion CHEMOEGFRUNKNOWN UNKNOWN TO KNOWN.JMDBJMDB研究研究研究设计：随机、III期、非劣效性研究IIIB/IV期NSCLC一线治疗每3周方案，最多6个周期预设的组织学亚组分析 随机因素随机因素ECOG PS ECOG PS 分期分期脑转移史脑转移
13、史性别性别病理学类型病理学类型组织学组织学 Vs.Vs.细胞学细胞学Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51随随机机分分组组力比泰力比泰 (n=862)500 mg/m2 IV 每每3周周+顺铂顺铂 75 mg/m2 D1健择健择(n=863)1250 mg/m2 D1,D8+顺铂顺铂 75 mg/m2 第第1天天.整体人群力比泰整体人群力比泰/顺铂的顺铂的OSOS与健择与健择/顺铂相近顺铂相近力比泰力比泰+顺铂顺铂(N=862)健择健择+顺铂顺铂(N=863)Median OS(95%CI)10.3 mos(9.8,11.2)1
14、0.3 mos(9.6,10.9)Adjusted HR(95%CI)0.94(0.84,1.05)Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51.预设的非鳞癌亚组分析显示：预设的非鳞癌亚组分析显示：力比泰力比泰/顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51力比泰力比泰+顺铂顺铂(N=512)健择健择+顺铂顺铂(N=488)Median(95%CI)11.8 mos(10.4,13.2)10.4 mos(9.6,11.2)Adjusted HR(95%CI)0.81(0.70,0.94)优效性检验优效性检验 P=0.005.治疗治疗培美曲塞0.8g d1+顺铂120mg d1 21d*6周期.2011.11.4.2011.12.21.2012.3.2.2012.4.6 2012.5.8死亡.小结EGFR突变未知的NSCLC-化疗EGFR突变未知 突变已知非鳞癌NSCLC-力比泰疗效佳，安全性好.THANK YOU个人观点供参考，欢迎讨论个人观点供参考，欢迎讨论
